中獸藥研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、中獸藥研究現(xiàn)狀與進(jìn)展寧康?。ò不湛萍紝W(xué)院，動(dòng)物科學(xué)學(xué)院）受化藥的毒副作用及藥物殘留的影響及入世后對(duì)仿制新藥的限制， 中藥成為創(chuàng)新藥物的新亮點(diǎn)備受青瞇。我國是一個(gè)中藥材資源大國，具 有11 000多種藥用植物、動(dòng)物和礦物資源，常用藥物在1000種以上， 已出口到130多個(gè)國家和地區(qū)，國際市場上每年中藥的銷售額高 達(dá)160 億美元，但我國僅占市場份額的4%，而日本、韓國分別占到60%和20%， 這與我國的中藥大國地位極不相稱。日本國內(nèi)流通的生藥共有390種， 其中植物來源的有361種，占92.6%。日本自己栽培的生藥有70種， 其余大部分靠進(jìn)口（約占75%）。日本用我國的“六神丸”加工制成的 救心

2、丹年銷售額達(dá)1億美元，幾乎 與我國中成藥總出口創(chuàng)匯額相當(dāng)。為 什么人家這么少的資源可創(chuàng)造那么大的效益？我們的問題在那里？現(xiàn) 就中獸藥的研究現(xiàn)狀、存在問題及技術(shù)現(xiàn)代化、質(zhì)量標(biāo)化、管理規(guī)范化 等提出拙見，意在拋磚引玉。1中獸藥研究現(xiàn)狀1.1獸藥典與中獸藥企業(yè)1.1.1 藥典2000年版中國獸藥典共收 載有183個(gè)中藥成方制劑，其中散 劑、配劑、浸膏、流浸膏劑、片劑等10個(gè)劑型占總數(shù)的94%，全部藥 典共收錄劑型11個(gè)，以散劑為主（占80.3 % ）。而 人藥有43個(gè)劑型, 5000余個(gè)品種。日本 藥局方已收 錄生藥179種，漢方 藥方劑469 個(gè)，劑型共27個(gè)。由此可見，中獸藥與人用中藥、與日本的

3、藥局方差 距甚大。1.1.2 中獸藥企業(yè)我國約有3000家獸藥企業(yè)，90%以上屬中小型，年產(chǎn)值在2000 萬元以上的只有20O多家，大部分企業(yè)缺乏與國外企業(yè)的競爭力。2001 年人用中藥工業(yè)企業(yè)共有1100多家，能生產(chǎn)包括滴丸、氣霧劑、注射 劑在內(nèi)的現(xiàn)代中藥劑型40余種，品種8000余個(gè)。日本95年在冊(cè)的漢 方藥生產(chǎn)及銷售廠家共82家，制劑生產(chǎn)廠家42家。其中以律村、鐘紡 藥品、大杉制藥、帝國漢方、本草等10家生產(chǎn)廠為主，其銷售額占日 本全部漢方制劑的97.8%。中獸藥生產(chǎn)企業(yè)與人用藥、日本 相比，企業(yè) 規(guī)模小管理不規(guī)范，缺乏競爭力。1.2中藥藥理作用及機(jī)制的研究中藥不但含有蛋白質(zhì)、礦物元素、

4、維生素等多種營養(yǎng)成分使其具有 營養(yǎng)性，而且含有生物堿、多糖、甙類、揮發(fā) 油、鞣質(zhì)、有機(jī)酸等生物 活性物質(zhì)，使其 具有藥性，其防 治動(dòng)物疾病的藥理作用主要表現(xiàn)在如下 方面。1.2.1直接抑制體內(nèi)外病原體中草藥的活性成分均能直接抑制或殺滅細(xì)菌、真菌和病毒，抑制細(xì) 菌、真菌 的繁殖和病毒的復(fù)制如金銀花能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，黃 柏對(duì)細(xì)菌的RNA合成有強(qiáng)烈的抑制作用，黃連能抑制細(xì)菌的呼吸和核 酸合成，甘草 能阻止細(xì)菌DNA代謝。中藥蒼術(shù)、黃連 和黃苓、大黃素、 大蒜素具有消除耐藥R質(zhì)粒作用，阻斷和減少耐藥菌株的傳播和產(chǎn)生。 1.2.2提高機(jī)體抗病能力中草藥能提高動(dòng)物機(jī)體特異性和非特異性免疫力。如荼堿、

5、川穹嗪 等抑制磷酸二酯酶活性，抑制 細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷的水解；蒲公英、黃芪多糖 等、大蒜素提高血液中a-奈酚醋酸酯酶陽性淋巴細(xì)胞的數(shù)量和轉(zhuǎn)化率； 淫羊藿、青蒿、人參皂甙等誘生干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，甘草 酸、黃連、野菊花、當(dāng)歸散等加強(qiáng)白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬力。 1.2.3中草藥的雙向調(diào)節(jié)作用中藥的一個(gè)重要特點(diǎn)是調(diào)節(jié)陰陽平衡，而這種調(diào)節(jié)作用是雙向的趨 于正常作用。如黨參、黃芪、人參、金銀花、蒲公英等在機(jī)體“實(shí)證” 階段，有免 疫促進(jìn)作用，而在“虛證”階段，卻有免疫抑制作用。桂枝 湯對(duì)發(fā)熱者有退熱作用，對(duì)低溫虛寒者有溫經(jīng)作用；通乳 中草藥大劑量 抑制，小劑量促進(jìn)泌乳。1.2.4改善微循環(huán)與調(diào)節(jié)

6、內(nèi)分泌微循環(huán)是保證組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和執(zhí)行正常功能的重要做器官，中草藥 及其組方通過促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化增殖、調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的 功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞微環(huán)境的激素水平等途徑改善微循環(huán)的功能（化學(xué)、物 理、生物、免疫環(huán)境），使病變組織同細(xì)胞恢復(fù)正常功能，達(dá)到治療疾 病的目的。1.3劑型研究中獸藥的傳統(tǒng)劑型如溶液劑、散劑、湯劑、丸劑、膏劑、酊劑、片 劑等沿用至今，其中 湯劑、飲水 劑以及粗加工過篩后分裝的散劑等在獸 醫(yī)藥中應(yīng)用廣泛。中獸藥新劑型的研發(fā)呈現(xiàn)良好的發(fā)展勢頭，一批 新制 劑和新劑型如針劑、顆粒 劑、透 皮劑、控 釋劑、微囊 制劑、超 微粉一納 米制劑等研究方興未艾，劑型的品種逐漸增加，治病 的

7、范圍也在不斷擴(kuò) 大。1.4有效部分與有效成分的研究目前中藥有效成分的研究已有了較大的進(jìn)步，先進(jìn)的方法和技術(shù)正 在應(yīng)用于中藥的研究。如微波萃取技術(shù)、冷凍濃縮分離技術(shù)、大孔樹脂、 半仿生法、超臨 界萃取等方法和技術(shù)已用于中草藥及復(fù)方的提取；超濾 法、分 子蒸餾法（MD ）、大孔 樹脂等方法已用于中藥有效成分的純化； 除了常用的光譜和色譜外，高效毛細(xì)管電泳（HPCE ）分離技術(shù)、指紋 圖譜分析技術(shù)、現(xiàn)代 電化學(xué)分析法、化學(xué)模式識(shí)別法、RAPD技術(shù)等技 術(shù)和方法也逐漸應(yīng)用于中藥成分的鑒定和識(shí)別。1.5中西藥結(jié)合中西藥合理組方具有降低毒副作用、擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍、標(biāo)本兼治、 減少藥量、縮短療程的作用。如治痢

8、寶散（片）、薄流膏、強(qiáng)力生、柴 胡氨基比林注射液等。2存在的問題2.1理論創(chuàng)新及普及不夠長久以來，中 獸藥的使用是在中獸醫(yī)（如 證候、藥性、組方）理論 指導(dǎo)下進(jìn)行的，中獸藥創(chuàng)新，中獸 醫(yī)理論也要先行。中獸醫(yī)的“整體觀 念”、“陰陽平衡”、“辨證 論治”是它的精髓與核心，但宣 傳普及不 夠，使人覺得高深莫測，難以理解和認(rèn)可；中獸醫(yī)學(xué)的診斷技術(shù)是以“四 診”為基礎(chǔ)的個(gè)體化診斷體系，至今仍停留在依靠感官采集信息的水平， 只能做出定性判斷，缺乏 定量的指標(biāo)，在準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性方面存在著不 足，這種主要依靠經(jīng)驗(yàn)積累形成的診斷系統(tǒng)對(duì)學(xué)習(xí)、傳揚(yáng)和繼承都造成 了很大的困難；同時(shí)，臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，也給 中獸藥

9、的臨床藥效學(xué) 研究帶來許多困惑。2.2中藥質(zhì)量與療效不保2.2.1藥源與質(zhì)量缺乏保障隨著中藥熱潮的興起，一些貴重藥材面臨資源匾乏，優(yōu)質(zhì) 中藥藥源 品種退化，野生中藥資源處于瀕危狀態(tài)；中藥市場混亂，劣質(zhì)中藥時(shí)有 暴光；不 同地區(qū)不同產(chǎn)地同種藥物化學(xué)成8分存在顯著性差異，引起不 同批次的中藥制劑療效差異性顯著；個(gè)別中草藥的農(nóng)藥殘留和重金屬超 標(biāo)、中藥制劑本身沒有規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如日 本產(chǎn)的中藥注射劑澄清透 明，而我國的丹參注射液卻因?yàn)轭w粒太大易堵塞毛細(xì)血管，使實(shí)驗(yàn)鼠出 現(xiàn)呼吸急促而死亡。這些 都直接影響了中成藥的形象和生存發(fā)展，不利 于中獸藥占據(jù)國內(nèi)外市場。222中藥療效與不良反應(yīng)由于中獸藥劑型以

10、口服居多,藥效相對(duì)較慢,故用于慢性疾病 疑難 雜癥治療為主,對(duì)急性病癥不如西藥來得快,有些中藥療效不確切,缺乏 理論依據(jù)、客觀標(biāo)準(zhǔn)、沒有說服力。由于中藥安全、無毒副作用的誤區(qū) 和一些企業(yè)廣告的推波助瀾，中藥不良反應(yīng)問題往往被忽視，而出 了問 題后又不問青紅皂白大力封殺，如龍膽瀉肝丸所致的關(guān)木通事件。2.2.3有效成分與有效部分研究不到位由于多數(shù)中藥的有效成分不明確，每味中藥成分都很復(fù)雜，單 方及 復(fù)方作用機(jī)制難以用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論解釋，因而限制了中藥的發(fā)展和 國際社會(huì)的認(rèn)可。2.3投入不足影響“三化”進(jìn)程2.3.1科技投入不足，現(xiàn)代化受阻受人力、財(cái)力、物力所限，中獸藥無論與西獸藥或人藥相比，科

11、技 投入明顯不足，科研立項(xiàng)很難，高水平項(xiàng)目、科技 創(chuàng)新、應(yīng)用 現(xiàn)代化技 術(shù)少。2.3.2 財(cái)力、時(shí)間投入不足國外研制一個(gè)新藥要投入45億的美金，大約花費(fèi)10年左右的時(shí) 間，而國內(nèi)無論政府或企業(yè)都沒有這樣大手筆的投入，反而急功近禾I， 淺嘗即止，低水平重復(fù)，小市 場惡性循環(huán)，這與國外企業(yè)的高投入、高 水平、高質(zhì)量、大市場的良性循環(huán)大相徑庭。其結(jié)果產(chǎn)品科技含量低， 國內(nèi)外都缺乏競爭力。2.3.3管理 投入不足，產(chǎn)業(yè)化 步履艱難管理上不規(guī)范，注重新藥申報(bào)、審批環(huán)節(jié)，對(duì)產(chǎn)前基地建設(shè)、中藥 材質(zhì)量、與國際接軌的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)后質(zhì)量追蹤調(diào)查、市場扶持、 業(yè)務(wù)指導(dǎo)、產(chǎn)業(yè)兼并重組等管理不到位，致使中獸藥市場

12、混亂、產(chǎn)品良 莠不齊、惡性競爭，產(chǎn)業(yè)化尚有待時(shí)日。2.3.4人員投入不足，缺乏聯(lián)合攻關(guān)中西藥研究人員各自都覺得自己的最重要。而從事中獸藥研發(fā)的部 分人員并未受到系統(tǒng)的西藥學(xué)教育，較保守，不愿意接受西藥的理念, 怕“接軌”后被改造而丟了特色；搞西藥的人則認(rèn)為中醫(yī)理論深不可測， 療效慢，缺乏定量意識(shí)，質(zhì)疑可信度；也有人想做，但不知從何下手。可見中西藥相互學(xué)習(xí)、溝通、融合 不夠。而國外傳統(tǒng)藥物的研究則是搞 化學(xué)的、化 藥的、藥 理的、毒理 的、制 劑的、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的、儀 器分析等 人員聯(lián)合攻關(guān)，學(xué)科互補(bǔ)的優(yōu)勢突出。3 “三化”發(fā)展大趨勢3.1從中草藥研究趨勢看中獸藥技術(shù)現(xiàn)代化2003年10月1日起實(shí)施

13、的中醫(yī)藥條例的一個(gè)核心思想就是推 進(jìn)中藥現(xiàn)代化，而新技術(shù)的應(yīng)用是取得快速進(jìn)展和突破性成果的重要手 段。在保持中獸藥民族特色和優(yōu)勢的前提下，開拓 國際視野，吸收和借 鑒當(dāng)今世界一切科技進(jìn)步成果，為我所用，為古老的中醫(yī)藥注入新的活 力。3.1.1高通量藥物篩選技術(shù)將極大促進(jìn)新藥發(fā)現(xiàn)過程分析藥物發(fā)現(xiàn)的歷史可知，藥物發(fā)現(xiàn)有兩種主要的基本形式：一是 隨機(jī)發(fā)現(xiàn)藥物，二是 走向篩選藥物。以隨 機(jī)篩選為特點(diǎn)的高通量藥物篩 選技術(shù)主要依靠含有大量化合物的樣品庫、計(jì)算機(jī)控制的自動(dòng)操作系 統(tǒng)、微量靈敏的生物反應(yīng)以及檢測系統(tǒng)，從分子和細(xì)胞水平評(píng)價(jià)化合物 的生物活性，此技術(shù)可以提供全新的篩選手段和方法，能夠極大的提高

14、天然藥物篩選的速度和效率。而基因芯片作為高通量篩選技術(shù)，則有可 能將中藥和基因有效地結(jié)合起來，從基因水平解釋藥物的作用機(jī)制和研 究藥物的毒副作用。在定向篩選中組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用使活性化合物的 結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造產(chǎn)生了巨大變化。特別是在已知中藥有效成分結(jié)構(gòu)的基 礎(chǔ)上，參考藥物作用靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，改造、設(shè)計(jì) 新的化合物，可開發(fā) 更純的“人工中藥”。3.1.2細(xì)胞破壁技術(shù)將為散劑生產(chǎn)帶來新的革命超微粉化技術(shù)、納米中藥等通過特殊的機(jī)械設(shè)備產(chǎn)生的高強(qiáng)度剪切 力，將原生藥粉碎至250 300目，中心粒徑只有510um，在該條件 下，一般藥材細(xì)胞的碰壁率95%該技術(shù)不僅提高了中草藥粉碎度,而且 提高了中藥的利用

15、率、有效成分的溶出率、豐富中藥劑型、降 低用藥劑 量（節(jié)省藥材達(dá)30%70% ）。3.1.3血清藥理學(xué)引進(jìn)動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容血清藥理學(xué)研究中藥的切入點(diǎn)是血清，其研究路線為：吸收入血成 分-吸收入血成分生物活性-有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)-有效成分組成中 藥復(fù)方制劑-驗(yàn)證-中獸藥復(fù)方制劑-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它能通過有效成 分在血中的動(dòng)態(tài)變化、相互作用及藥效的相互關(guān)系，更好 的反應(yīng)中藥復(fù) 方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系。借助同位素示蹤放射自顯影、高效液 相色譜分析等手段對(duì)有效成分的體內(nèi)分布、血藥濃度變化、代 謝途徑進(jìn) 行藥代動(dòng)力學(xué)研究。3.1.4利用指紋圖譜監(jiān)控中藥質(zhì)量中藥指紋圖譜是運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)中藥化學(xué)信息以圖形（

16、圖像） 的方式進(jìn)行表征并加以描述的一種綜合性的可量化的鑒定手段。它將在 中藥基地建設(shè)、中藥 生產(chǎn)工藝改進(jìn)和規(guī)范、保護(hù)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)等方面發(fā) 揮重要作用。目前國際上（包括日本、德國、世界衛(wèi)生組織、美國的FDA 等）已接收色譜指紋圖譜的資料。3.1.5利用現(xiàn)代分析技術(shù)確定有效成分現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用，不僅可對(duì)單味藥的多個(gè)化學(xué)成分進(jìn)行分離、 提純、鑒定，尚根據(jù)中醫(yī)組方配伍理論進(jìn)行有效成分的組方，配合經(jīng)典 藥方拆方分析研究，設(shè)立 單味藥與原復(fù)方的藥效學(xué)比較，以確 立復(fù)方中 的主藥，甚至可以剔除無作用的藥物，減少藥物用量和毒副作用。利用 中藥作用多樣性的優(yōu)點(diǎn)，以毒攻毒（有的有毒成分也許就是有效成分）， 開發(fā)

17、另類一、二類新藥。如關(guān)木通常用于利尿、通乳，筆者實(shí)驗(yàn)證明： 原藥確有利尿、通乳、抑制乳腺增生作用；而分離并確認(rèn)結(jié)構(gòu)的單體一 Aristolosite 有很強(qiáng)的抑制乳腺癌前期癥狀的作用，全無利尿作用。提 示可一藥多用，若單獨(dú)提取利尿成分可開發(fā)利尿藥。3.2從特色與接軌并重論質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化中藥是國寶，具有鮮明特色和理論體系，西藥有明確的成分和質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)；西藥能夠快速緩解病癥，縮短療程，中藥能夠調(diào)理機(jī)體，彌補(bǔ)了 西藥治標(biāo)的不足，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果，故二者相輔相成。但目前國內(nèi) 外還缺乏公認(rèn)的中獸醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)，如中 獸藥的質(zhì)量、療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo) 準(zhǔn)，使中藥不能以藥品身份出口。在未來的競爭中，誰掌握了標(biāo)準(zhǔn)，誰 就占據(jù)了主動(dòng)。制定出既反應(yīng)出中醫(yī)藥特點(diǎn)，又能被國際社會(huì)接受的行 業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是中 獸藥國際化的關(guān)鍵因素。要有博納百川的胸襟，吸納 多種現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)，包括西藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)意識(shí)，在保持特色的同時(shí)， 應(yīng)主動(dòng)去“接軌”，而不是坐等水到渠成。3.3從規(guī)范生產(chǎn)管理看集團(tuán)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)缺乏規(guī)范化管理是中獸藥與國際接軌的攔路虎，要加快獸