規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)

1、規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)ich三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則在1999年10月6日ich指導(dǎo)委員會(huì)上進(jìn)入ich進(jìn)程的第四階段，被推薦給三方管理當(dāng)局采納。目 錄1 介紹1.1 指導(dǎo)原則的目的1.2 背景1.3 指導(dǎo)原則的范圍2 一般概念2.1 定期試驗(yàn)2.2 出廠與貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的比較2.3 過程檢驗(yàn)2.4 設(shè)計(jì)和開發(fā)中考慮的問題2.5 有限的申報(bào)數(shù)據(jù)2.6 參數(shù)釋放2.7 可替代的方法2.8 藥典方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)2.9 技術(shù)進(jìn)展2.10 原料藥對(duì)其制劑規(guī)范的影響2.11 參比標(biāo)準(zhǔn)品3 指導(dǎo)原則3.1 規(guī)范：定義和論證3.1.1 規(guī)范的定義3.1.2 規(guī)范的論證3.2 常規(guī)試驗(yàn)/

2、標(biāo)準(zhǔn)3.2.1 新原料藥3.2.2 新藥制劑3.3 專屬性試驗(yàn)/標(biāo)準(zhǔn)3.3.1 新原料藥3.3.2 新藥制劑4 術(shù)語(yǔ)5 參考資料6 附件規(guī)范：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)1 介紹1.1 指導(dǎo)原則的目的本指導(dǎo)原則旨在盡可能建立起一套全球性的新原料藥和新藥制劑的規(guī)范。它提供了化學(xué)合成的新原料藥及其制劑認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定、論證和試驗(yàn)方法的選擇的指導(dǎo)，這些新藥尚未在美國(guó)、歐盟、日本注冊(cè)。1.2 背景規(guī)范由一系列的試驗(yàn)、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。規(guī)范建立了一套新原料藥和/或制劑都必須遵循的、與其用途相適用的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)定”是指原料藥和制劑按

3、照給定的方法試驗(yàn)，結(jié)果符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生產(chǎn)商提出和驗(yàn)證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。規(guī)范是確保原料藥與制劑的質(zhì)量和一致性的總方案的一部分。方案的其他部分包括制定規(guī)范所依據(jù)的研發(fā)期間的產(chǎn)品全論證的試驗(yàn)方法、原材料的檢驗(yàn)、生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等。規(guī)范是用來(lái)進(jìn)一步論證原料藥和制劑的質(zhì)量，而不是確立所有性質(zhì)。故在規(guī)范中應(yīng)著重檢驗(yàn)?zāi)芊从乘幬锇踩?、有效的性質(zhì)。1.3 指導(dǎo)原則的范圍新原料藥和制劑的質(zhì)量是由其設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)過程的控制、gmp控制和生產(chǎn)工藝的論證，以及研發(fā)和生產(chǎn)中使用的規(guī)范所決定的。本指導(dǎo)原則所闡述的規(guī)范，即其中所含的檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法以及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)新

4、原料藥與制劑釋放時(shí)和貨架壽命期間的質(zhì)量上起重要作用。規(guī)范是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的內(nèi)容。上述所列舉地各部分對(duì)確保生產(chǎn)高質(zhì)量的原料藥及制劑都是必不可少的。本指導(dǎo)原則只涉及批準(zhǔn)上市的新藥制劑（包括復(fù)方制劑）或原料藥，不涵蓋臨床研究階段的藥物。本指導(dǎo)原則可適用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不適合應(yīng)用于高分子肽、多肽、生物/生物技術(shù)制品。ich指導(dǎo)原則規(guī)范：“生物/生物技術(shù)制品的試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)”闡述了對(duì)生物/生物技術(shù)制品的規(guī)范、試驗(yàn)項(xiàng)目和方法。本指導(dǎo)不涵蓋放射藥物、發(fā)酵制品、寡聚核苷酸、草藥和來(lái)源于動(dòng)植物的粗制品。本指導(dǎo)原則提供了所有的新原料藥和制劑都應(yīng)建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

5、，即常規(guī)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；也提供了對(duì)某些原料藥和/或制劑的專門的標(biāo)準(zhǔn)。但它不包羅萬(wàn)象。新的分析技術(shù)在不斷發(fā)展，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，這些新技術(shù)經(jīng)論證后應(yīng)于采用。本指導(dǎo)原則中所述的劑型包括固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道用制劑（大、小容積）。這并不意味著只有這些劑型，也并不限制指導(dǎo)原則對(duì)其他劑型的適用性。規(guī)范中所提及的劑型可作為例子，這些例子可用于其他未討論到的劑型。對(duì)于其他劑型如吸入劑（粉末劑、溶液等）、局部用藥制劑（霜?jiǎng)?、膏劑、凝膠劑）和透皮吸收劑，也鼓勵(lì)應(yīng)用本指導(dǎo)原則中的概念。2 一般概念下列概念在起草和制定協(xié)調(diào)性規(guī)程中非常重要，雖然他們不普通適用，但在特定的情況下應(yīng)逐項(xiàng)進(jìn)行考慮。本指導(dǎo)原則對(duì)每

6、一個(gè)概念進(jìn)行了簡(jiǎn)潔的定義，并指出其應(yīng)用環(huán)境。通常情況下，建議申報(bào)者在實(shí)施這些概念前應(yīng)經(jīng)論證并經(jīng)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。2.1 定期試驗(yàn)定期試驗(yàn)是指投放市場(chǎng)前對(duì)預(yù)選批數(shù)和/或在預(yù)定時(shí)間間隔進(jìn)行的特定試驗(yàn)，而不是逐批檢驗(yàn)。前提是認(rèn)為未測(cè)定的批次仍符合這一產(chǎn)品的所有的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這表示試驗(yàn)次數(shù)少于整個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃，因而在執(zhí)行前必經(jīng)論證并報(bào)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。這一概念可應(yīng)用于固體口服制劑殘留溶劑和微生物試驗(yàn)等。申報(bào)時(shí)可能只有有限的數(shù)據(jù)（見2.5）。因此，本概念通常批準(zhǔn)后才能實(shí)施。定期試驗(yàn)結(jié)果如有不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)通報(bào)有關(guān)管理機(jī)構(gòu)，如果這些試驗(yàn)結(jié)果證明需恢復(fù)常規(guī)試驗(yàn)，則需進(jìn)行逐批釋放試驗(yàn)。2.2 出廠與貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

7、的比較對(duì)于藥物制劑，出廠和貨架壽命規(guī)范的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可以不同。制劑出廠標(biāo)準(zhǔn)比貨架壽命標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，如對(duì)含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。在日本和美國(guó)，這一概念只用于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，而不是法定標(biāo)準(zhǔn)。因此在這些地區(qū)，法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)從出廠到貨架壽命期均相同。但申報(bào)者可選用較高的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)作為釋放標(biāo)準(zhǔn)，以確保產(chǎn)品在貨架壽命期間仍符合法定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)出廠和貨架壽命的標(biāo)準(zhǔn)不同時(shí)，管理機(jī)構(gòu)要求提供各自的標(biāo)準(zhǔn)。2.3 過程檢驗(yàn)本指導(dǎo)原則中所述的“過程中檢驗(yàn)”是指在原料藥和制劑生產(chǎn)過程中進(jìn)行的檢驗(yàn)，而不屬于出廠前正式批檢驗(yàn)。某些生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)，僅僅是為了在某一操作階段內(nèi)調(diào)解工藝中的參數(shù)，如包衣前片芯的硬度和脆碎度

8、及片重，在規(guī)范中可以不包括這些檢驗(yàn)。某些生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)項(xiàng)目，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)與出廠要求一致或更嚴(yán)格（如溶液的ph），當(dāng)這些項(xiàng)目收載于規(guī)范中時(shí)，可能更充分地滿足規(guī)范的要求。在這種情況下，應(yīng)論證試驗(yàn)結(jié)果或產(chǎn)品的各項(xiàng)特性從生產(chǎn)階段到成品均不改變。2.4 設(shè)計(jì)和開發(fā)中考慮的問題在新原料藥和制劑研發(fā)中積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)是制定規(guī)范的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上可建議刪除或替代一些試驗(yàn)。舉例如下： 原料藥和固體制劑的微生物試驗(yàn)，在開發(fā)研究中表明其不支持微生物的存活和生長(zhǎng)。（見判斷圖#6#8）。 藥品容器的滲出物，已被反復(fù)證明在藥物制劑中未發(fā)現(xiàn)滲出物或其量在可接受的安全性標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。 粒度試驗(yàn)也屬于這個(gè)范疇，根據(jù)產(chǎn)品性能可在生產(chǎn)

9、過程中檢驗(yàn)或在出廠時(shí)檢驗(yàn)。 溶出度試驗(yàn) 由易溶于水的原料藥制成的立即釋放的固體口服制劑，如果在開發(fā)研究中已證明有穩(wěn)定的快速釋放特性，其溶出度試驗(yàn)可用崩解試驗(yàn)來(lái)替代。見判斷圖7（1）7#（2）。2.5 有限的申報(bào)數(shù)據(jù)在申報(bào)時(shí)，由于僅有限的數(shù)據(jù)可被采用，所以會(huì)影響認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定。因此，如果在原料藥或制劑的生產(chǎn)中獲得新的經(jīng)驗(yàn)（入某一特定雜質(zhì)的認(rèn)可限度），有必要建議修訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)必須在注重安全性和有效性的基礎(chǔ)上制定。當(dāng)申報(bào)時(shí)只獲得有限的數(shù)據(jù)時(shí)，有必要隨著更多資料的獲得，對(duì)最初批準(zhǔn)的試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)重新審核，必要時(shí)可以降低或提高認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。2.6 參數(shù)釋放在某些情況下，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，對(duì)制劑

10、來(lái)說，參數(shù)釋放可替代常規(guī)的釋放檢驗(yàn)。最終滅菌制劑的無(wú)菌檢驗(yàn)就是一例。在此情況下，每個(gè)批次的釋放取決于對(duì)特定參數(shù)的監(jiān)測(cè)結(jié)果的滿意度，即對(duì)制劑生產(chǎn)最終滅菌階段的溫度、壓力和時(shí)間。這些參數(shù)通?？梢员桓_的控制和測(cè)定，因此在判斷無(wú)菌結(jié)果時(shí)，它們比最終產(chǎn)品的無(wú)菌試驗(yàn)更可靠。在參數(shù)釋放的方案中，可包括適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)室試驗(yàn)（如化學(xué)或物理指示方法）。值得注意的是，在提出參數(shù)釋放前，無(wú)菌工藝應(yīng)該經(jīng)過充分論證，并定期重新論證，以表明其始終保持在有效的狀態(tài)。在進(jìn)行參數(shù)釋放時(shí)，仍應(yīng)在規(guī)范中列入間接控制的項(xiàng)目（如：無(wú)菌）及與其相關(guān)的試驗(yàn)方法。2.7 可替代的方法可替代的方法是指在測(cè)定某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定的方法相比，在控制

11、原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或更優(yōu)越。如：片劑在生產(chǎn)中不降解，出廠時(shí)可用光譜法來(lái)代替法定的色譜法。但貨架壽命期間的產(chǎn)品仍應(yīng)以色譜法來(lái)檢定其是否符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。2.8 藥典方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)某些方法在每個(gè)地區(qū)的藥典中都有收載，只要合適，都應(yīng)使用藥典方法。不同地區(qū)的藥典方法和/或認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)會(huì)存在差異，只要所有地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)都能接受協(xié)調(diào)后的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，就可能得到協(xié)調(diào)一致的規(guī)范。本指導(dǎo)原則的充分利用，取決于在新原料藥或制劑規(guī)范中，是否能對(duì)一些常規(guī)項(xiàng)目的藥典分析方法進(jìn)行協(xié)調(diào)。歐洲藥典、日本藥局和美國(guó)藥典的藥典討論組（pdg）已承諾盡快統(tǒng)一這些分析方法。一旦取得協(xié)調(diào)，統(tǒng)一的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)就可以在三個(gè)地區(qū)的規(guī)范

12、中采用。例如，達(dá)成協(xié)調(diào)后，使用日本藥典方法得到的無(wú)菌數(shù)據(jù)以及它的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)在這三個(gè)地區(qū)注冊(cè)時(shí)，均認(rèn)為是可以接受的。為體現(xiàn)這些方法的協(xié)調(diào)，三國(guó)藥典已同意在有關(guān)章節(jié)中附加說明：來(lái)自三國(guó)藥典這些項(xiàng)目的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是等效的，因此可相互替換。鑒于本指導(dǎo)原則的總體價(jià)值與藥典的分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)程度有關(guān)，q6a專家工作組一致同意：三國(guó)藥典任何一方均不得擅自修改已達(dá)成協(xié)調(diào)的各論。按照藥典討論組對(duì)已經(jīng)協(xié)調(diào)的各論和章節(jié)的修改的程序，“任何藥典在批準(zhǔn)和出版后均不得擅自修改任何各論和章節(jié)”。2.9 技術(shù)進(jìn)展新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)證明其合

13、理性，就應(yīng)予采用。2.10 原料藥對(duì)其制劑規(guī)范的影響通常，原料藥中已控制的質(zhì)檢項(xiàng)目在藥物制劑中不必重復(fù)。如：制劑中就不必檢查意在原料藥中控制過的并且不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)。在ich“新藥制劑雜質(zhì)”指導(dǎo)原則中有詳細(xì)說明。2.11 參比標(biāo)準(zhǔn)品參比標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì)系指在含量測(cè)定、鑒別、純度試驗(yàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)。它應(yīng)具有與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量要求，常通過增加常規(guī)試驗(yàn)以外的方法來(lái)檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。用于新原料藥含量測(cè)定的參比標(biāo)準(zhǔn)品，其雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格地鑒定和控制，其純度應(yīng)用定量的方法測(cè)定。3 指導(dǎo)原則3.1 規(guī)范：定義和論證3.1.1 規(guī)范的定義規(guī)范由一系列的試驗(yàn)、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或

14、其他描述來(lái)表示，它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的、與其用途相適用的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)范”是指原料藥和制劑按照給定的方法試驗(yàn)，結(jié)果符合所建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生產(chǎn)商提出和驗(yàn)證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的條件。除了出廠試驗(yàn)外，規(guī)范中可能還列出了生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)（見2.3）、定期試驗(yàn)和其他不必每批必檢的試驗(yàn)。在這種情況下，申報(bào)者應(yīng)申明哪些試驗(yàn)是每批必檢的，哪些試驗(yàn)不必每批必檢，并對(duì)實(shí)際的實(shí)驗(yàn)頻次進(jìn)行論證和說明。在沒有進(jìn)行每批必檢的情況下，應(yīng)能保證原料藥或制劑一旦被檢驗(yàn)，其結(jié)果應(yīng)符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。應(yīng)注意，如要修改經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)范，事先需經(jīng)管理部門批準(zhǔn)。3.1.2 規(guī)范的論

15、證規(guī)范最初提出時(shí)，應(yīng)對(duì)每一個(gè)方法和每一個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行論證。論證包括有關(guān)的研究開發(fā)資料、藥典標(biāo)準(zhǔn)、用于毒理和臨床研究的原料藥及制劑的試驗(yàn)資料、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的結(jié)果；另外，還應(yīng)考慮分析方法和生產(chǎn)可能波動(dòng)的合理范圍，全盤考慮是非常重要的。指導(dǎo)原則中未提及的一些其他方法也可以使用和接受。如用其他替代的方法，申報(bào)者應(yīng)論證其合理性。論證應(yīng)以新原料藥的合成和制劑生產(chǎn)工藝中獲得的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。對(duì)某一給定方法或認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的論證，可以考慮理論偏差，但無(wú)論使用哪種方法，應(yīng)由所得的實(shí)際結(jié)果來(lái)決定。制定和論證規(guī)范時(shí)，應(yīng)考慮穩(wěn)定性和生產(chǎn)規(guī)模放大論證批次的試驗(yàn)結(jié)果，特別是初步穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的結(jié)果。如果計(jì)劃有多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)

16、所，在建立最初的檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮這些場(chǎng)所的數(shù)據(jù)，因?yàn)樵谌魏螆?chǎng)所，所得到的越來(lái)越和制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)是有限的。如果根據(jù)一個(gè)有代表性的場(chǎng)所的數(shù)據(jù)來(lái)制定檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，那么各個(gè)其他生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。以圖表形式呈報(bào)試驗(yàn)結(jié)果有助于合理評(píng)價(jià)各自的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，尤其是含量和雜質(zhì)量。呈報(bào)的試驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)包括研究開發(fā)工作的數(shù)據(jù)，還應(yīng)包括擬上市生產(chǎn)的新原料藥或新藥制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。刪去規(guī)范中的試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)已開發(fā)研究中的數(shù)據(jù)和工藝論證的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。3.2 常規(guī)試驗(yàn)/標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施以下各節(jié)推薦的內(nèi)容時(shí)，應(yīng)考慮ich指導(dǎo)原則“分析方法論證文本”和“分析方法論證：方法學(xué)”3.2.1 新原料藥以下試驗(yàn)項(xiàng)

17、目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般適用于所有新原料藥（a） 性狀：對(duì)新原料藥狀態(tài)（如固體、液體）和顏色的定性描述。若任何一種性質(zhì)在貯藏時(shí)發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并采取相應(yīng)措施。（b） 鑒別：理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好地區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。鑒別試驗(yàn)對(duì)原料藥應(yīng)具專屬性，入紅外光譜（ir）。僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別是不具專屬性的，但用兩種具不同分理原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)結(jié)合，如：hplc/uv二級(jí)管陣列、hplc/ms或gc/ms通常是可接受的。如果新原料藥是鹽，對(duì)每個(gè)離子應(yīng)有專屬的鑒別，還應(yīng)有一個(gè)對(duì)鹽本身專屬的試驗(yàn)。具光學(xué)活性的新原料藥，也需進(jìn)行專屬性鑒別或進(jìn)行手性含量測(cè)定。進(jìn)一步的討論

18、參見本指導(dǎo)原則3.3.1（d）。（c） 含量測(cè)定：應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法測(cè)定新原料藥含量。在許多情況下可能使用同樣方法（如hplc）測(cè)定新原料藥含量和雜質(zhì)量。如果認(rèn)為含量測(cè)定采用非專屬的方法是可行的，則應(yīng)該用另一種分析方法來(lái)補(bǔ)充完善其專屬性。如：若新原料藥用滴定法測(cè)定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)定雜質(zhì)。（d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，參見ich指導(dǎo)原則“新原料藥雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”的具體內(nèi)容。判斷流程圖1#闡述了如何從開發(fā)研究中所得到的數(shù)據(jù)群中推測(cè)雜質(zhì)的合理限度。在申報(bào)時(shí)，不可能有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估工藝的連貫一致性，因此，在申報(bào)時(shí)就建立一個(gè)能完全合適所有批

19、次數(shù)據(jù)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是不合適的（見2.5）。3.2.2 新藥制劑以下試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般適用于所有新藥制劑（a） 性狀：應(yīng)對(duì)劑型進(jìn)行定性描述（如：大小、形狀、顏色）。若在生產(chǎn)和貯藏中任何一項(xiàng)發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并做出相應(yīng)措施。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括對(duì)最終可接受外觀的描述。如果在貯存中顏色發(fā)生變化，可考慮進(jìn)行定量分析。（b） 鑒別：制劑的鑒別試驗(yàn)應(yīng)制定其所含的新原料藥的鑒別，該試驗(yàn)?zāi)軈^(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相近的化合物。鑒別試驗(yàn)對(duì)該原料藥應(yīng)具專屬性，如入紅外光譜。僅以一個(gè)色譜保留時(shí)間作為鑒別是不具專屬性的，但用兩種具不同分理原理的色譜方法或用一種色譜方法與其他試驗(yàn)結(jié)合，如：hplc/uv、二級(jí)管陣列、hplc

20、/ms或gc/ms通常是可接受的。（c） 含量測(cè)定：所有新制劑的含量測(cè)定要用專屬性強(qiáng)，能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法。在許多情況下，含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定可以用同一種方法（如hplc）。如果含量均勻度的方法也適用于含量測(cè)定，新藥制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑含量的測(cè)定。如果認(rèn)為含量測(cè)定采用非專屬的方法是可行的，則應(yīng)該用另一種分析方法來(lái)補(bǔ)充完善其專屬性。如：若新藥制劑在出廠時(shí)用滴定法測(cè)定含量，應(yīng)同時(shí)選用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)定雜質(zhì)。當(dāng)證明用非專屬性方法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)輔料有干擾，應(yīng)要采用專屬性的方法。（d） 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）和殘留溶劑，詳見ich指導(dǎo)原則“新藥制劑雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”

21、。新原料藥降解產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)和該制劑在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)均應(yīng)在新藥制劑中檢測(cè)。應(yīng)對(duì)單個(gè)的特定的降解產(chǎn)物（包括已鑒定的和未鑒定的）及總的降解產(chǎn)物的限度進(jìn)行規(guī)定。新原料藥合成中生成的雜質(zhì)通常在原料的檢測(cè)中已控制，因此不包括在制劑總雜質(zhì)限度中。但當(dāng)合成的雜質(zhì)同時(shí)也是降解物時(shí)，應(yīng)檢測(cè)其量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。當(dāng)通過適當(dāng)?shù)姆治龇椒▽W(xué)，以大量有意義的數(shù)據(jù)證明，藥物原料在指定處方、指定貯藏條件下不降解，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)可減免對(duì)降解產(chǎn)物的測(cè)定。判斷流程圖2#闡述了如何從開發(fā)研究的數(shù)據(jù)群中推測(cè)降解產(chǎn)物的限度。在整理上報(bào)時(shí)，不可能有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)工藝的連貫一致性，因此，在申報(bào)時(shí)，是不適宜建立一個(gè)能完全合適

22、所有批數(shù)據(jù)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（見2.5）。3.3 專屬性試驗(yàn)/標(biāo)準(zhǔn)除上述常規(guī)試驗(yàn)外，以下試驗(yàn)項(xiàng)目可在各種原料藥或制劑試驗(yàn)時(shí)根據(jù)具體情況逐項(xiàng)考慮。當(dāng)其中某一個(gè)試驗(yàn)對(duì)原料藥和制劑批間質(zhì)量控制有影響時(shí)，規(guī)范中應(yīng)包括這項(xiàng)試驗(yàn)及其標(biāo)準(zhǔn)。在特殊情況或出現(xiàn)新的情況時(shí)，可能還需要進(jìn)行下列試驗(yàn)以外的其他試驗(yàn)。3.3.1 新原料藥（a） 物理化學(xué)性質(zhì)：如水溶液的ph、熔點(diǎn)/熔距、折光率。測(cè)定這些性質(zhì)的方法通常獨(dú)特，又無(wú)需作太多的添置，如毛細(xì)管測(cè)熔點(diǎn)，阿貝折射儀折光。這類試驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)立取決于新原料藥的物理性質(zhì)及其預(yù)期用途。（b） 粒度：對(duì)一些要制成固體或混懸制劑的新原料藥，粒子大小將顯著影響溶出速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性

23、，在這種情況下應(yīng)用適當(dāng)方法測(cè)定粒子大小，并建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。判斷圖3#提供了在何情況下需考慮粒子大小試驗(yàn)的附加指導(dǎo)原則。（c） 多晶型：有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。多晶型也可能包括溶劑化物或水化物（亦稱假多晶型）和無(wú)定型物。在某些情況下，形態(tài)不同可影響新藥制劑的質(zhì)量或功效。如果不同晶型會(huì)影響制劑的功效、生物利用度或穩(wěn)定性，就應(yīng)規(guī)定合適的固體晶型。物理化學(xué)測(cè)試和技術(shù)常用于測(cè)定是否存在多種形態(tài)，這些方法舉例如下：熔點(diǎn)（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外光譜、粉末x-衍射、熱分析法差熱掃描（dsc）、熱重分析（tga）和差熱分析（dta）、雷曼光譜、電子掃描顯微鏡、固態(tài)核磁共振光譜（

24、nmr）.判斷圖4#（1）（3）對(duì)何時(shí)和何檢測(cè)和控制多晶型上提供了附加指導(dǎo)原則。注意：應(yīng)按這些判斷圖的順序來(lái)判斷。圖#1和圖#2考慮原料藥是否有多晶型及不同晶型對(duì)藥物制劑是否有影響。圖#3只用于已確證原料藥具多晶型且表明會(huì)影響這些性質(zhì)。圖#3考慮在制劑中多晶型的潛在變化以及這種變化是否影響其性能。測(cè)定制劑中多晶型的變化，在技術(shù)上通常很困難，一般可用替代方法（如溶出度）見判斷圖4（3）來(lái)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品性能。多晶型的含量在無(wú)其他替代辦法的情況下才作為一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目并列出認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。（d） 手性新原料藥試驗(yàn)：如果一個(gè)新原料藥中主要含一個(gè)對(duì)映體，則由于另一個(gè)對(duì)映體很難定量，故在“新原料藥中的雜質(zhì)”和“新藥制劑中

25、的雜質(zhì)”這兩個(gè)ich指導(dǎo)原則中都沒有給出手性雜質(zhì)的測(cè)定和鑒定限度。然而，根據(jù)這些指導(dǎo)原則中所確定的原則，應(yīng)對(duì)手性新原料藥及其制劑中的這些手性雜質(zhì)進(jìn)行另外的處理。根據(jù)下述的概念，判斷流程圖5#概況何時(shí)或是否需要對(duì)新原料藥和新藥制劑進(jìn)行手性鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定。原料藥：雜質(zhì) 被開發(fā)為單一對(duì)映體的手性原料藥，其另一對(duì)映體必須用與其他雜質(zhì)相同的方式進(jìn)行控制。然而，由于技術(shù)上的局限性，不能采用相同的定性或定量的限度。經(jīng)論證，可以通過對(duì)原料藥及中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)來(lái)進(jìn)行控制。含量測(cè)定 規(guī)范中應(yīng)包括對(duì)原料藥對(duì)映體的測(cè)定，為此，可以采用手性含量測(cè)定方法或把非手性含量測(cè)定與控制對(duì)映體雜質(zhì)結(jié)合起來(lái)的方法。

26、鑒別 當(dāng)原料藥為一個(gè)對(duì)映體時(shí)，其鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)分開兩種對(duì)映體和其外消旋體混合物。對(duì)于外消旋體的原料藥，通常在下列兩種情況下，它的出廠/認(rèn)可的試驗(yàn)中需要進(jìn)行立體特異鑒別試驗(yàn)：（1）當(dāng)外消旋體被對(duì)映體取代的可能性極大；或（2）當(dāng)有證據(jù)顯示所選擇的結(jié)晶工藝可能產(chǎn)生不需要的非消旋體混合物。制劑：降解產(chǎn)物 有必要控制制劑中的另一對(duì)映體，除非在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已表明外消旋化微乎其微。含量測(cè)定 在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已表明外消旋化微乎其微，非手性含量測(cè)定就足夠了。否則應(yīng)采用手性含量測(cè)定方法，或者可以采用非手性含量測(cè)定方法并結(jié)合采用經(jīng)論證的可控制另一對(duì)映體存在量的方法。鑒別 在制劑的出廠規(guī)范中通常不必列入立體

27、特異鑒別試驗(yàn)。如果制劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中外消旋化微乎其微，則立體特異鑒別試驗(yàn)更適合列入原料藥的規(guī)范中。如果制劑中會(huì)發(fā)生外消旋化，制劑的手性含量測(cè)定和對(duì)映體的雜質(zhì)檢查的方法可以用作鑒別。（e） 水分：若已知新原料藥易吸潮或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，則此項(xiàng)試驗(yàn)是重要的?？梢愿鶕?jù)結(jié)合水的多少或吸濕的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在一些情況下，可以用干燥失重。然而，應(yīng)首選對(duì)水專屬性好的測(cè)定方法（如費(fèi)休氏法）。（f） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：在開發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如：催化劑）的試驗(yàn)內(nèi)容和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。硫酸鹽灰分/熾灼殘?jiān)臋z驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可以參照藥典方法。其他無(wú)機(jī)雜質(zhì)可用其他合適的方法來(lái)測(cè)定，如原

28、子吸收光譜。（g） 微生物限度：有必要規(guī)定需氧菌的總數(shù)、酵母和霉菌總數(shù)和不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌），這些都可用藥典方法測(cè)定。微生物試驗(yàn)的種類和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。例如，在生產(chǎn)無(wú)菌原料藥時(shí)，要做無(wú)菌試驗(yàn)。用于生產(chǎn)供注射用制劑的原料藥，要做內(nèi)毒素試驗(yàn)。當(dāng)必須有微生物限度這一項(xiàng)目時(shí)，判斷圖6#提供了附加的指導(dǎo)原則。3.3.2 新藥制劑在特定的新藥制劑中應(yīng)包括附加試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，下面選擇的提供了新藥制劑及其合適的試驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的典型實(shí)例。這些特定的劑型有：固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道給藥制劑（大小容積）。其他劑型

29、的申報(bào)可參照這些指導(dǎo)原則。注意，有關(guān)含有光學(xué)活性的原料藥和要做出固體形態(tài)制劑的內(nèi)容，在本指導(dǎo)原則的3.3.1部分中討論。3.3.2.1 下面的試驗(yàn)適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些試驗(yàn)也適用于軟膠囊和顆粒劑。（a） 溶出度：固體口服制劑的規(guī)范中通常包括測(cè)定原料藥從制劑中釋放的試驗(yàn)。對(duì)立即釋放的劑型，通常進(jìn)行單點(diǎn)測(cè)定。對(duì)修飾釋放的劑型，應(yīng)建立合適的試驗(yàn)條件和取樣方法，例如，對(duì)持續(xù)釋放制劑，應(yīng)采用多時(shí)間點(diǎn)取樣，對(duì)延遲釋放制劑，應(yīng)采用二步試驗(yàn)（連續(xù)或平行使用不同的溶劑）。這些情況下，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和制定標(biāo)準(zhǔn)限度時(shí)，應(yīng)考慮服藥者的個(gè)體差異（例如：老年的胃酸缺乏者）。有時(shí) （見3.3.2.1.b）

30、崩解 ，溶出度試驗(yàn)可用崩解來(lái)代替 判斷圖#7（1） 。對(duì)于立即釋放的制劑，如果已證明溶出速率的改變會(huì)顯著影響生物利用度，就應(yīng)研制出能辨別那些生物利用度不好批次的溶出試驗(yàn)條件。如果處方和工藝的改變顯著影響溶出度，而這些改變又不能用規(guī)范中的其他項(xiàng)目來(lái)控制，也應(yīng)采用能區(qū)分這些變化的溶出試驗(yàn)條件見判斷圖#7（2）。如果溶出度顯著影響生物利用度，設(shè)置的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次，否則就要制定僅能讓符合臨床認(rèn)可批次通過的試驗(yàn)條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)見判斷圖#7（2）。對(duì)于延遲釋放的制劑，如果人體利用度數(shù)據(jù)可反映制劑的不同的釋放速率時(shí)，就用體內(nèi)/體外相關(guān)性來(lái)設(shè)置認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：如果沒有這些數(shù)據(jù)，而且藥物釋放與體外

31、試驗(yàn)條件顯示依賴關(guān)系時(shí)，則應(yīng)根據(jù)臨床有效的批次數(shù)據(jù)來(lái)建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。一般在任何指定的時(shí)間點(diǎn)，平均釋放速率的允許變化值不得超過標(biāo)示量的10（即：總變異為20：如規(guī)定5010，則可接受的范圍是40到60%）,除非生物等效性研究支持一個(gè)更寬的范圍見判斷圖#7（3）。（b） 崩解：對(duì)于在生理范圍內(nèi)溶解性很好的原料藥（在ph1.26.8，“劑量”除以“溶解度”所得的體積小于250ml），其藥物制劑能很快速溶出（在ph1.2、4.0和6.8，15分鐘內(nèi)溶出度大于80），一般做崩解試驗(yàn)可以替代溶出度。當(dāng)崩解與溶出度有很好的相關(guān)或崩解比溶出度更能顯示其溶出特性時(shí)，則崩解試驗(yàn)更合適。在這種情況下，一般不必進(jìn)行溶出

32、度試驗(yàn)。在研發(fā)中，通過對(duì)做溶出度還是做崩解檢查的選擇的研究，可對(duì)處方和工藝的耐用性進(jìn)行評(píng)價(jià)見判斷圖#7（1）。（c） 硬度/脆碎度：通常硬度/脆碎度試驗(yàn)在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制（見2.3節(jié)），在這些情況下規(guī)范中通常不必包括這些項(xiàng)目。如果硬度和脆碎度對(duì)制劑質(zhì)量有重要影響（如咀嚼片），則在規(guī)范中應(yīng)包括這個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。（d） 劑量單位均勻度：這包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量?jī)煞N概念，均可以使用藥典方法測(cè)定。通常規(guī)范中只列入其中之一，而不同時(shí)包括兩個(gè)。如合適，這些試驗(yàn)可在生產(chǎn)過程中控制，然而在規(guī)范中仍應(yīng)列入其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。但新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)

33、，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。（e） 水分：必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行水分測(cè)定。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由制劑所含結(jié)晶水或吸附水的數(shù)據(jù)而定。在某些情況下，做干燥失重即可。但應(yīng)首選專屬的水分測(cè)定方法（如費(fèi)休氏法）。（h） 微生物限度：微生物限度試驗(yàn)是gmp和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來(lái)說，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè)，除非其所有原輔料在生產(chǎn)前已檢測(cè)過，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)在被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。值得一提的是，本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗(yàn)（skip test）是一種合適的方法（見流程圖#6輔料的微生物試驗(yàn)）。應(yīng)制定需氧菌總

34、數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來(lái)檢測(cè)。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)由有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)定。微生物試驗(yàn)類型和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。對(duì)口服固體制劑，經(jīng)科學(xué)的論證，可建議免做微生物限度試驗(yàn)。判斷流程圖8#為微生物限度試驗(yàn)的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。3.3.2.2 口服液體：下述特定試驗(yàn)適用于口服液體制劑和用于配制成口服液體的粉末劑（如顆粒劑，干混懸劑）。（a） 劑量單位均勻度：這一概念包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量，可以使用藥典方法檢測(cè)。通常規(guī)范中

35、只列入其中之一而不是二者。當(dāng)新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。試驗(yàn)可在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制，然而在規(guī)范中仍應(yīng)定入認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。這概念適合于單劑量和多劑量的包裝。劑量單位是指病人服用的常規(guī)劑量，如果病人服用的實(shí)際劑量另有規(guī)定，那么該劑量可根據(jù)直接測(cè)得或計(jì)算而得，即將藥物的總重量或總體計(jì)除以預(yù)定的總服藥次數(shù)。如果包裝中包括量具（如藥物滴管或瓶滴），則使用時(shí)應(yīng)使用量具量取劑量。否則，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的量具。使用的量具在開發(fā)階段就應(yīng)確定。對(duì)于需要重新配制的粉末，一般應(yīng)考慮做質(zhì)量均勻性試驗(yàn)。（b） ph：需要時(shí)，應(yīng)提供ph值

36、的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)建議的標(biāo)準(zhǔn)范圍進(jìn)行論證。（c） 微生物限度：微生物限度試驗(yàn)是gmp和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來(lái)說，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè)，除非其所有組分在生產(chǎn)前已檢測(cè)過，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過程中，不會(huì)在被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。值得一提的是，本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗(yàn)（skip test）是一種合適的方法。如經(jīng)科學(xué)論證，對(duì)制成口服液體的粉末，可建議免做微生物限度試驗(yàn)。應(yīng)制定需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來(lái)檢

37、測(cè)。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)由有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)定。判斷流程圖8#為微生物限度試驗(yàn)的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。（d） 抗微生物防腐劑含量：對(duì)需加入抗微生物防腐劑的口服液體制劑，應(yīng)制定防腐劑含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架壽命期能保證制劑微生物質(zhì)量合格的抗微生物防腐劑的水平而定。應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗(yàn)（效價(jià)）的方法，來(lái)確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度。在出廠檢驗(yàn)中通常要進(jìn)行抗微生物防腐劑含量測(cè)定。在某些情況下，在生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)足以代替出廠試驗(yàn)。若抗微生物防腐劑含量試驗(yàn)在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測(cè)，還應(yīng)將其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列入規(guī)范中。盡管抗微生物防腐劑含量的化學(xué)測(cè)試通常

38、是規(guī)范中的內(nèi)容，但在開發(fā)期、規(guī)模放大和整個(gè)貨架壽命期都應(yīng)進(jìn)行其抗微生物防腐劑有效性（效價(jià)）試驗(yàn)（如：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，參照ich的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)原則）。（e） 抗氧劑含量：通常要進(jìn)行抗氧劑含量的出廠檢驗(yàn)。在某些情況下，如開發(fā)和穩(wěn)定性資料證明了抗氧劑含量的有效性，在貨架壽命期間可不必進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。如允許，生產(chǎn)過程中所作的檢測(cè)足以替代出廠試驗(yàn)。若抗氧劑含量在生產(chǎn)過程中檢測(cè)，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)列入規(guī)范中。若僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)，則無(wú)論是生產(chǎn)工藝還是容器/密閉系統(tǒng)發(fā)生改變。都應(yīng)對(duì)“僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)”重新研究。（f） 滲出物：一般來(lái)說，如果開發(fā)和穩(wěn)定性資料表明容器/密閉系統(tǒng)的滲出物始終低于可接受的水平并且安

39、全，可取消該試驗(yàn)。如容器/密閉系統(tǒng)或處方改變，則應(yīng)重新研究。如果上述的資料證明有必要，則對(duì)于用非玻璃容器或有非玻璃內(nèi)襯的包裝容器系統(tǒng)包裝的口服溶液劑，應(yīng)指定密閉系統(tǒng)組分（如橡皮塞、瓶帽內(nèi)襯、塑料瓶等）滲出物的試驗(yàn)和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)列出容器/密閉系統(tǒng)各個(gè)部件，并盡早地在開發(fā)階段就收集這些部件的資料。（g） 乙醇含量：當(dāng)有規(guī)定乙醇量要標(biāo)示于標(biāo)簽上時(shí)，應(yīng)規(guī)定乙醇含量，其含量可測(cè)定或計(jì)算。（h） 溶出度：除上述的項(xiàng)目外，對(duì)口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉末制劑來(lái)說，必要時(shí)（原料藥不溶解）應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)并制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。出廠時(shí)應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。根據(jù)制劑開發(fā)時(shí)的資料，經(jīng)論證后，該試驗(yàn)可作為生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)。如有

40、可能應(yīng)采用藥典上的試驗(yàn)裝置、介質(zhì)和條件，或采用其他經(jīng)論證過的方法。使用藥典或非藥典的裝置和條件的溶出度方法都應(yīng)被論證。對(duì)于立即釋放的制劑，一般考慮單點(diǎn)測(cè)定。對(duì)修飾釋放劑型，則應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔，多點(diǎn)取樣測(cè)定，根據(jù)獲得的變化范圍，并根據(jù)在體內(nèi)生物利用度理想的幾批樣品的溶出曲線，建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在決定采用溶出度方法還是粒度方法時(shí)，應(yīng)考慮研制開發(fā)時(shí)的資料。（i） 粒度分布：對(duì)口服混懸劑的粒度分布，應(yīng)有一個(gè)合適的定量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)量方法。對(duì)這種制劑是采用溶出度方法還是粒度方法時(shí)，應(yīng)考慮研制開發(fā)時(shí)的資料。粒度試驗(yàn)應(yīng)在出廠檢驗(yàn)時(shí)進(jìn)行。根據(jù)制劑開發(fā)時(shí)的資料，經(jīng)論證后，該試驗(yàn)可作為生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)。如果在開發(fā)階段已經(jīng)證明

41、這些產(chǎn)品始終有快速釋藥特征，規(guī)范中可不列入粒度試驗(yàn)。如能提供正當(dāng)理由，粒度試驗(yàn)可代替溶出度試驗(yàn)。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括粒度分布，即在一定粒度大小范圍內(nèi)的粒子占粒子總數(shù)的百分比，并應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定粒度的平均值、上限和/或下限。根據(jù)獲得的變化范圍，并根據(jù)在體內(nèi)生物利用度理想的幾批樣品的溶出曲線，以及預(yù)期的使用目的，建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在產(chǎn)品開發(fā)階段，就應(yīng)研究粒子體積增大的潛在可能性，在制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)將這些研究的結(jié)果考慮在內(nèi)。（j） 再分散性：對(duì)在貯藏時(shí)要沉降（產(chǎn)生沉淀）的口服混懸劑，應(yīng)制定再分散性的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。振搖也許是一個(gè)可行的檢測(cè)方法。應(yīng)注明分散方法（機(jī)器或手動(dòng)），并明確規(guī)定用指定的方法獲得重新懸浮所需時(shí)間。在產(chǎn)

42、品開發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)可以說明是進(jìn)行定期抽驗(yàn)還是從規(guī)范中略去此項(xiàng)。（k） 流體系特性：對(duì)相對(duì)黏稠的溶液或懸浮液，必要時(shí)在規(guī)范中應(yīng)定入流體性特性（粘性/比重）并說明試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，在產(chǎn)品開發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)足以說明是進(jìn)行定期抽驗(yàn)還是從規(guī)范中略去此項(xiàng)。（l） 重新配置時(shí)間：對(duì)要求進(jìn)行重新配置的干粉末制劑，應(yīng)提供重新配置時(shí)間的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。選擇的稀釋劑應(yīng)經(jīng)論證。在產(chǎn)品開發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)足以說明是進(jìn)行定期抽驗(yàn)還是從規(guī)范中略去此項(xiàng)。（m） 水分：對(duì)需要重新配置的口服制劑，必要時(shí)建議進(jìn)行水分測(cè)定。并有一認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在制劑研發(fā)階段，如果吸附水和結(jié)晶水之間的影響關(guān)系已得到充分認(rèn)識(shí)，則一般進(jìn)行干燥失重試驗(yàn)就足夠

43、了。在某些情況下，更適合采用專屬的方法（如費(fèi)休氏法）。3.3.2.3 非腸道給藥制劑：下面的試驗(yàn)適合于非腸道給藥制劑。（a） 劑量單位均勻度：這一概念包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量，應(yīng)使用藥典方法檢測(cè)。通常規(guī)范中只列入其中之一而不是二者。對(duì)重新配制的粉末也是如此。當(dāng)新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗(yàn)均勻度的界限時(shí)，申報(bào)者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。如有必要（見2.3節(jié)），這些試驗(yàn)可在生產(chǎn)過程中進(jìn)行，但認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)仍要列入規(guī)范中。這規(guī)范可用于單劑量和多劑量的包裝的制劑。對(duì)于需要重新配制的粉末，一般進(jìn)行質(zhì)量均勻性試驗(yàn)。（b） ph：必要時(shí)，應(yīng)提供

44、ph值的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，及論證的標(biāo)準(zhǔn)范圍。（c） 無(wú)菌：所有的非腸道給藥制劑應(yīng)有無(wú)菌檢測(cè)的試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。如果在開發(fā)和論證階段所積累的資料證明參數(shù)性釋放是合理的，在參數(shù)性釋放的方法可作為最終滅菌制劑的檢查方法（見2.6節(jié)）（d） 內(nèi)毒素/熱源：應(yīng)在規(guī)范中列入內(nèi)毒素試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，如鱟試劑試驗(yàn)。經(jīng)論證，熱源試驗(yàn)可替代內(nèi)毒素試驗(yàn)。（e） 微粒：非腸道給藥制劑必須制定微粒的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這通常包括可見微粒和/或溶液澄清度以及在顯微鏡下可見的微粒。（f） 水分：對(duì)非水的非腸道給藥制劑和需要重新配制的非腸道制劑，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行水分測(cè)定并制定試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，在制劑研發(fā)階段，如果吸附水和結(jié)晶水之間的影響關(guān)系

45、已得到充分認(rèn)識(shí)，則一般進(jìn)行干燥失重試驗(yàn)就足夠了。在某些情況下，更適合采用專屬的方法（如費(fèi)休氏法）。（g） 抗微生物防腐劑：對(duì)需加入抗微生物防腐劑的非腸道給藥制劑，應(yīng)制定防腐劑含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)在整個(gè)使用期間和貨架壽命期能保證制劑微生物質(zhì)量合格的抗微生物防腐劑的水平而定。應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗(yàn)（效價(jià)）的方法，來(lái)確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度。在出廠檢驗(yàn)中通常要進(jìn)行抗微生物防腐劑含量測(cè)定。在某些情況下，如經(jīng)允許，在生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)足以代替出廠試驗(yàn)。若抗微生物防腐劑含量在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測(cè)，還應(yīng)將其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列入規(guī)范中。盡管抗微生物防腐劑含量的化學(xué)測(cè)試通常是規(guī)范中的內(nèi)容，

46、在開發(fā)期、規(guī)模生產(chǎn)期和整個(gè)貨架壽命期，都應(yīng)檢測(cè)其抗微生物防腐劑有效性（如：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，參照ich的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)原則）（h） 抗氧劑含量：通常要進(jìn)行抗氧劑含量的出廠檢驗(yàn)。在某些情況下，如開發(fā)和穩(wěn)定性資料證明了抗氧劑含量的有效性，在貨架壽命期間可不必進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。在生產(chǎn)過程中所作的檢測(cè)可以替代出廠試驗(yàn)。若抗氧劑含量在生產(chǎn)過程中檢測(cè)，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)列入規(guī)范中。若僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)，則無(wú)論是生產(chǎn)工藝還是容器/密閉系統(tǒng)發(fā)生改變。都應(yīng)對(duì)“僅進(jìn)行出廠檢驗(yàn)”重新研究。（i） 滲出物：對(duì)非腸道給藥制劑來(lái)說，控制容器/密閉系統(tǒng)的滲出物明顯比口服液體制劑更重要。然而，如果研發(fā)和穩(wěn)定性資料表明滲出物始終低

47、于可接受的水平且安全，可取消該試驗(yàn)。如容器/密閉系統(tǒng)或處方改變，則應(yīng)重新研究。如果上述的資料證明有必要，則應(yīng)對(duì)貯藏在非玻璃容器或帶有彈性內(nèi)塞的玻璃容器中的非腸道給藥制劑，制定從容器中滲出物的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。若經(jīng)過了研發(fā)期資料的論證，則該試驗(yàn)可僅在出廠時(shí)進(jìn)行。應(yīng)列出容器/密閉系統(tǒng)的各組成部件（如橡皮塞），并應(yīng)盡早地在開發(fā)階段就收集這些部件的資料。（j） 給藥系統(tǒng)的功能試驗(yàn)：包裝在注射器、自動(dòng)注射盒或相當(dāng)?shù)娜萜髦械姆悄c道給藥制劑應(yīng)有測(cè)試給藥系統(tǒng)功能的試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)包括注射能力控制、壓力、密封性（泄漏）和/或一些參數(shù)，如滴帽移動(dòng)力、活塞釋放力、活塞移動(dòng)力、動(dòng)力注射器作用力。在某種情況下，這些項(xiàng)目可

48、以在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測(cè)。在產(chǎn)品開發(fā)期間所積累的資料足以證明是進(jìn)行定期抽驗(yàn)，還是從規(guī)范中省略部分或全部測(cè)試項(xiàng)目。（k） 滲透壓摩爾濃度：當(dāng)在標(biāo)簽上注明制劑的張力時(shí)，應(yīng)對(duì)其滲透壓摩爾濃度進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?。在開發(fā)和論證階段積累的數(shù)據(jù)可以證明是在生產(chǎn)中控制，還是進(jìn)行定期抽驗(yàn)或直接計(jì)算。（l） 粒度：對(duì)注射用混懸劑的粒度，必要時(shí)應(yīng)有一個(gè)可接受的粒度分布定量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)量方法。是采用溶出度方法還是粒度方法，應(yīng)考慮研制開發(fā)時(shí)的資料。粒度分布試驗(yàn)應(yīng)在出廠檢驗(yàn)時(shí)進(jìn)行。根據(jù)制劑開發(fā)時(shí)的資料，經(jīng)論證后，該試驗(yàn)可作為生產(chǎn)過程中的試驗(yàn)。如果在開發(fā)階段已經(jīng)證明這些產(chǎn)品始終有快速釋藥特征，規(guī)范中可不列入粒度試驗(yàn)。當(dāng)開發(fā)研究證明粒

49、度是影響溶出的主要因素時(shí)，經(jīng)過論證后，粒度試驗(yàn)可代替溶出度試驗(yàn)。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括粒度分布，即在給定的粒度范圍內(nèi)的粒子數(shù)占粒子總數(shù)的百分比，并應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定粒度的平均值、上限和/或下限。根據(jù)獲得的變化范圍，并根據(jù)在體內(nèi)生物利用度理想的幾批樣品的溶出曲線，以及預(yù)期的使用目的，建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在產(chǎn)品開發(fā)階段，就應(yīng)研究粒子體積增大的潛在可能性，在制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)將這些研究的結(jié)果考慮在內(nèi)。（m） 再分散性：對(duì)在貯藏時(shí)要沉降（產(chǎn)生沉淀）的注射用混懸劑，應(yīng)制定再分散性的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。振搖也許是一個(gè)可行的檢測(cè)方法。應(yīng)注明分散方法（機(jī)器或手動(dòng)），并明確規(guī)定用指定的方法獲得重新懸浮所需時(shí)間。在產(chǎn)品開發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)足以說明

50、是進(jìn)行定期抽驗(yàn)還是從規(guī)范中略去此項(xiàng)（n） 重新配置時(shí)間：對(duì)要求進(jìn)行重新配置的所有非腸道給藥制劑，應(yīng)提供重新配置時(shí)間的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。選擇的稀釋劑應(yīng)經(jīng)論證。對(duì)于快速溶出制劑，產(chǎn)品開發(fā)階段和工藝論證所積累的數(shù)據(jù)足以說明是進(jìn)行定期抽驗(yàn)還是從規(guī)范中略去此項(xiàng)。4 術(shù)語(yǔ)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（acceptance criteria）：分析結(jié)果的認(rèn)可的限定值、范圍或其他合適的測(cè)定值。手性（ciral）：不與它的鏡像重疊的一些物體，如分子、構(gòu)型和宏觀物體（如結(jié)晶）。本術(shù)語(yǔ)已延伸到那些分子是手性的樣品，即使它們宏觀上是外旋的。復(fù)方制劑（combination product）：含有一種以上原料藥的制劑。降解產(chǎn)物（degradati

51、on product）：藥物分子長(zhǎng)時(shí)間放置和/或受光、溫度、ph、水的作用或與輔料和/或直接接觸容器/密閉系統(tǒng)反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的分子稱降解產(chǎn)物。也稱分解產(chǎn)物。延遲釋放：口服后，藥物在一定時(shí)間后才能釋放，而不是立即釋放。對(duì)映體（enantiomers）：與原料藥有相同的分子式，在分子內(nèi)部原子的空間排列不同，不與其鏡像重疊的化合物。持續(xù)釋放：某種制劑處方，在服用后，能使藥物在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。高水容性的藥品：在ph1.26.8的范圍內(nèi)，“劑量”除以“溶解度”所得的體積少于或等于250ml的藥物。如化合物a，在370.5，ph6.8時(shí)溶解度為1.0mg/ml，它有100mg、200mg和4

52、00mg的規(guī)格。因?yàn)樗摹皠┝俊背浴叭芙舛取彼玫捏w積大于250ml（400mg/1.0mg/ml=400ml），該藥物被認(rèn)為是低溶解性的。立即釋放：讓該藥品在胃腸道中溶出，而不是延遲或延長(zhǎng)其溶出或吸收。雜質(zhì)（impurity）：（1）新原料藥中不是新化學(xué)實(shí)體的任何成分。（2）制劑中不是原料化學(xué)實(shí)體或輔料的任何成份。已鑒定雜質(zhì)（identified impurity）：已獲知結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)。過程試驗(yàn)：在原料藥或制劑的生產(chǎn)過程中進(jìn)行的試驗(yàn)，而不是釋放（出廠）前常規(guī)系列試驗(yàn)的一部分。修飾釋放：某種劑型，通過選擇釋藥時(shí)間和/或位置以達(dá)到治療和方便的目的，這是常規(guī)劑型如溶液劑或立即釋放劑型所不能做到

53、的。修飾釋放的固體口服制劑包括延遲和持續(xù)釋放制劑。新藥制劑（new drug product）：一種藥物的制劑形式，如片劑、膠囊劑、溶液劑、霜?jiǎng)?，它們以前未在地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)過。通常是一種藥物成份與輔料的結(jié)合，但不一定都是。新原料藥（new drug substance）：以前沒有在任何地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)過的治療成分（也指新分子體或新化學(xué)體），它可以是曾獲批準(zhǔn)藥物的復(fù)合物、簡(jiǎn)單的酯或鹽。多晶體（polymorphism）：同一種藥物以不同晶體形式存在。它包括溶劑化、水合物（也被稱為偽多晶型物）和無(wú)定型物。質(zhì)量（quality）：原料藥或制劑對(duì)其預(yù)期使用目的的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性。外

54、消旋體（racemate）：兩種對(duì)映體等摩爾混合物（固體、液體、氣體或溶液），它沒有光學(xué)活性?？焖偃艹鲋苿╮apidly dissolving product）：在ph1.2、4.8、6.8的介質(zhì)中，15分鐘內(nèi)溶出量均不低于標(biāo)示量的80的立即釋放的固體口服制劑。試劑（reagent）：用于新原料藥生產(chǎn)的，除起始原料或溶劑以外的物質(zhì)。溶劑（solvent）：一種無(wú)機(jī)或有機(jī)液體，在新原料藥合成或新藥制劑生產(chǎn)中用于制備溶液或混懸液的溶媒。規(guī)范（specification）：規(guī)范由一系列的試驗(yàn)、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵

55、循的、與其用途相適應(yīng)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)?！胺弦?guī)范”是指原料藥和/或制劑按照給定的分析方法試驗(yàn)，其結(jié)果符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，他有生產(chǎn)商提出和驗(yàn)證，由管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。專屬性試驗(yàn)（specific test）：根據(jù)特定的原料藥和制劑的特殊性質(zhì)或用途而設(shè)記的試驗(yàn)。特定雜質(zhì)（specified impurity）：一種未鑒定或已鑒定的雜質(zhì)，單獨(dú)列入新原料藥或新藥制劑的規(guī)范中，并設(shè)立限度，以保證新新原料藥或新藥制劑的質(zhì)量。未鑒定雜質(zhì)（unidentified impurity）：只能通過定性分析確定的雜質(zhì)（如液相保留時(shí)間）。常規(guī)試驗(yàn)（universal test）：可適用于所有新

56、原料藥或制劑的一類試驗(yàn)，如：外觀、鑒別、含量測(cè)定、雜質(zhì)檢查。5 參考資料ich；“新原料藥中的雜質(zhì)”，1995。ich；“新藥制劑中的雜質(zhì)”，1996。ich；“新料和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)”，1994。ich；“分析方法論證文本”，1994。ich；“分析方法論證：方法學(xué)”，1996。ich；“藥物殘留溶劑”，1996。ich；規(guī)范“生物技術(shù)/生物制品的試驗(yàn)方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)”，1999。6 附件判斷圖#1：新原料藥中特定雜質(zhì)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定使用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)來(lái)估算在再試驗(yàn)日期時(shí)其雜質(zhì)最大增量認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)a或b雜質(zhì)測(cè)定的平均值+可置信上限（表示為a）檢測(cè)相關(guān)批號(hào)的雜質(zhì)量（1）確定最大值：a+放置

57、條件下的降解物增量（表示為b）雜質(zhì)是否也為降解產(chǎn)物？a或b是否大于臨界閾值？認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)界定閾值或建立新界定閾值（2）是是否否（1） 在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批號(hào)（2） 參考ich指導(dǎo)原則“新原料藥中的雜質(zhì)”定義：可置信上限批分析數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差的三倍判斷圖#2：新藥制劑中降解產(chǎn)物認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定（1）在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批次（2）a和b參考判斷圖1（3）參考ich指導(dǎo)原則“新藥制劑中的雜質(zhì)”生產(chǎn)中是否產(chǎn)生降解產(chǎn)物？從有關(guān)批次（1）中估算在生產(chǎn)中降解產(chǎn)物的最大增量（表示為c）認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)最大值最大值是否大于界定閾值？根據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)來(lái)估算貨架壽命內(nèi)其降解產(chǎn)物的最大增量（表示為d）按原料藥項(xiàng)下的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定最大值（2）(a或b)+c+d認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)界定閾值或建立