體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像與三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的應(yīng)用進(jìn)展

1、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像與三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的應(yīng)用進(jìn)展膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤，約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的28%，約占顱腦惡性腫瘤的80%。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織對膠質(zhì)瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)，按照病理學(xué)良惡性程度將其分為4級，、級為低級別，、級為高級別；另外，將染色體1p和19q聯(lián)合缺失、異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）基因型突變和6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（O-6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT）基因啟動(dòng)子甲基化等一些基因表型和分子特征納入彌漫性星形細(xì)胞瘤及少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷中，這是影響

2、膠質(zhì)瘤治療和預(yù)后的重要因素。臨床上對于低級別膠質(zhì)瘤常采取手術(shù)切除，高級別膠質(zhì)瘤多為手術(shù)切除、放療、化療等綜合治療。高級別膠質(zhì)瘤較低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)展快，術(shù)后復(fù)發(fā)概率更大，病人預(yù)后更差，因此術(shù)前的準(zhǔn)確分級對選擇臨床治療方案和評估病人預(yù)后均有重要意義。目前組織病理學(xué)檢查是膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性、采樣誤差的限制與有限的相關(guān)活檢樣本數(shù)都可能會(huì)低估腫瘤的級別，而且活檢為一種有創(chuàng)性檢查，因此術(shù)前的組織病理學(xué)活檢存在一定的局限性，臨床上迫切需要一種無創(chuàng)且可反復(fù)使用的檢查方法。以往多通過常規(guī)MR成像及增強(qiáng)檢查對腫瘤進(jìn)行無創(chuàng)術(shù)前分級，但常規(guī)MRI僅從腫瘤形態(tài)學(xué)方面進(jìn)行評估，不能準(zhǔn)確反映腫瘤的內(nèi)部特

3、征，常規(guī)增強(qiáng)檢查中病灶的強(qiáng)化程度反映的是大腦血腦屏障的破壞而不是真正反映腫瘤的新生血管信息。另外，由于外源性對比劑的使用，對于對比劑過敏、腎臟功能受損及需多次復(fù)查的病人，增強(qiáng)檢查尚存在一定的限制。近年功能MR成像技術(shù)快速發(fā)展在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級中發(fā)揮了越來越重要的作用，尤其是體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxelincoherentmotionimaging，IVIM）成像及三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記（three-dimensionalarterialspinlabeling，3DASL）技術(shù)，不僅能對腫瘤大體形態(tài)學(xué)進(jìn)行定性研究，還能夠在一定程度上對腫瘤內(nèi)部的微細(xì)胞結(jié)構(gòu)信息及微血管生成情況進(jìn)行定量評估，且

4、無需對比劑，在臨床上展現(xiàn)出較大的應(yīng)用潛能。1.IVIM及3D-ASL成像技術(shù)1.1IVIM成像1.1.1基本原理IVIM成像是基于擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）的一種功能MRI技術(shù)，DWI是目前唯一可以在活體狀態(tài)下檢測水分子運(yùn)動(dòng)的MR成像技術(shù)，但其是一種單指數(shù)模型。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞內(nèi)除了水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)外，還有血液的流動(dòng)也會(huì)影響水分子的擴(kuò)散狀態(tài)，而傳統(tǒng)的DWI無法區(qū)別兩者。1986年LeBihan等首次提出IVIM理論，認(rèn)為在人體組織DWI中單一體素內(nèi)血管內(nèi)水分子的擴(kuò)散類似自由水，擴(kuò)散速度快，向各個(gè)方向擴(kuò)散的概率相同，這種現(xiàn)象稱為IVIM。IVIM成像采用多個(gè)b值，是一種雙指數(shù)模型，

5、其數(shù)學(xué)模型公式為：Sb/S0=fexp-b（D*+D）（1f）exp（bD）。S0、Sb分別指b值為0和不同b值時(shí)的信號強(qiáng)度；D*代表假擴(kuò)散系數(shù)，也稱快擴(kuò)散系數(shù)，主要反映組織細(xì)胞的灌注信息；D代表真擴(kuò)散系數(shù)，也稱慢擴(kuò)散系數(shù)，主要反映組織細(xì)胞內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況；f代表灌注分?jǐn)?shù)，即D*所占的體積分?jǐn)?shù)，主要反映組織細(xì)胞的灌注信息，取值為01。Lemke等認(rèn)為，當(dāng)b200s/mm2時(shí)，微循環(huán)灌注效應(yīng)占比增大，主要反映組織細(xì)胞的灌注信息；當(dāng)b200s/mm2時(shí)，主要反映水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。1.1.2b值的選擇IVIM成像中最重要的參數(shù)是b值，其代表擴(kuò)散敏感梯度因子，反映所施加梯度場的大小及持續(xù)時(shí)間，公

6、式為b=2G22（-/3）。、G、分別代表磁旋比、磁場強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間及所施加梯度磁場的間隔。由公式可知，b值越小，對信號影響越小，擴(kuò)散成分越少，主要反映組織的灌注信息，獲取的影像信噪比（SNR）越高；相反，b值越大，施加的2個(gè)梯度場強(qiáng)越強(qiáng)，對擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)探測更加敏感，但缺點(diǎn)是影像SNR更低。b值的數(shù)量及b值選取會(huì)影響IVIM參數(shù)的準(zhǔn)確性。理論上，b值數(shù)目越多，所測得參數(shù)準(zhǔn)確性越高，但b值數(shù)目增多，相應(yīng)的掃描時(shí)間也會(huì)延長。Malagi等分別使用4、8、13個(gè)b值進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，8個(gè)b值和13個(gè)b值穩(wěn)定性較好且具有較高的相關(guān)性，4個(gè)b值的準(zhǔn)確度降低，選擇8個(gè)b值的組合在IVIM參數(shù)中能提供比較好的精確

7、度。此外，b值的分布也是研究的熱點(diǎn)，Lima等認(rèn)為IVIM成像中b值不應(yīng)過高，當(dāng)b值1500s/mm2時(shí)，組織細(xì)胞水分子分布偏向非高斯分布，從而導(dǎo)致數(shù)學(xué)模型受限，其不再是指數(shù)模型，而且高b值也會(huì)導(dǎo)致信號衰減，影像SNR降低。Hu等研究顯示，選取8個(gè)低b值（bChabert等推薦了優(yōu)化的14個(gè)b值方案（15、60、150、160、170、190、200、260、440、560、600、700、980、1000s/mm2），推薦的方案能夠更好地描述信號的衰減，減少參數(shù)測量的差異，提高了精確度。因此，在實(shí)際臨床工作中，IVIM成像中b值的數(shù)量以10個(gè)左右為宜，低b值（b200s/mm2）不宜少于5個(gè)

8、，高b值以1000s/mm2為佳，Chabert等推薦的b值選取方案可以作為參考。1.23D-ASL成像1.2.1基本原理ASL技術(shù)是利用自體動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，對流入側(cè)的動(dòng)脈血進(jìn)行反轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記，自旋弛豫狀態(tài)改變后的水質(zhì)子經(jīng)過一段時(shí)間后對組織進(jìn)行灌注，并在成像層面與組織中沒有標(biāo)記過的水質(zhì)子進(jìn)行交換，引起局部組織T1值發(fā)生改變，這時(shí)采集到的圖像即為標(biāo)記圖像，將標(biāo)記圖像與未標(biāo)記的圖像進(jìn)行減影得到灌注圖像，即腦血流量（cerebralbloodflow,CBF）圖，對CBF圖可以進(jìn)行偽彩標(biāo)記紅、黃、藍(lán)3種顏色，紅色代表高灌注，藍(lán)色代表低灌注，黃色代表兩者之間。ASL除了視覺的定性判斷外

9、，還可提供定量診斷參數(shù)，即CBF。CBF值越大代表血流越豐富；反之則越小。3D-ASL技術(shù)是近幾年在2D-ASL技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，目前ASL技術(shù)根據(jù)標(biāo)記方法不同分為脈沖式ASL（pulsedASL，PASL）、連續(xù)式ASL（continuousASL，CASL）、偽連續(xù)式ASL（pseudo-continuousASL，pCASL）和基于流速ASL（velocity-selectedASL，vsASL）。PASL標(biāo)記效率高，但影像SNR較低；CASL掃描范圍大，影像SNR較好，但對硬件設(shè)備要求高，標(biāo)記效率較低；vsASL是基于速度而不是空間定位，臨床應(yīng)用較少。因此，目前臨床常用的是3DpC

10、ASL，其采用了快速自旋回波（FSE）序列的3D容積掃描以及高保真梯度的螺旋式K空間填充，結(jié)合了PASL技術(shù)標(biāo)記效率高和CASL技術(shù)SNR高的優(yōu)點(diǎn)，在標(biāo)記效率和信噪比之間達(dá)到了良好的平衡。1.2.2標(biāo)記后延遲（postlabeldelay，PLD）時(shí)間的選取PLD時(shí)間是3D-ASL成像中的一個(gè)重要參數(shù)，理論上將PLD時(shí)間設(shè)定為剛超過動(dòng)脈通過時(shí)間（arterialtransittime，ATT）是最準(zhǔn)確的，因?yàn)榇藭r(shí)進(jìn)行成像時(shí)所有標(biāo)記的水分子基本全部到達(dá)組織，所測量的CBF值的準(zhǔn)確度最高。如果PLD時(shí)間選取過短，則灌注還沒有完成，導(dǎo)致信號減弱，同時(shí)尚存留在血管內(nèi)的標(biāo)記水分子也會(huì)影響CBF值的測量；

11、相反，如果PLD時(shí)間選取過長，縱向磁化矢量還會(huì)繼續(xù)T1弛豫過程，導(dǎo)致信號減低，從而使影像SNR降低。在目前臨床實(shí)踐中，ASL技術(shù)最常采用的PLD時(shí)間為1.5s，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)僅僅采用單組PLD時(shí)間來測量興趣區(qū)的CBF值不準(zhǔn)確，PLD時(shí)間會(huì)受年齡、性別及潛在疾病等多種因素的影響。因此，有研究者建議盡量采用2組甚至更多組的PLD時(shí)間（如1.5s、2.5s等）。Oshita等通過聯(lián)合4DMR血管成像（4D-MRA）與多時(shí)相ASL給出了大腦各血管區(qū)及全腦的最佳PLD時(shí)間表達(dá)式。此種方法不僅考慮了年齡、性別等影響因素，還考慮到病變空間位置的影響，從而使所測量興趣區(qū)的CBF值更加準(zhǔn)確，但技術(shù)繁雜、

12、耗時(shí)長，需進(jìn)一步優(yōu)化。因此，在臨床工作中應(yīng)盡量選取2個(gè)以上的PLD時(shí)間以保證CBF值的準(zhǔn)確性，同時(shí)可以結(jié)合Oshita等的PLD時(shí)間表達(dá)式。2.IVIM及3D-ASL成像在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中的應(yīng)用2.1IVIM成像IVIM成像在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中具有一定的應(yīng)用價(jià)值，其中D的診斷效能及穩(wěn)定性較好，f可以一定程度上反映腫瘤血管信息，具有一定的潛能，D*由于易受一些因素的影響，其診斷價(jià)值尚有一定的爭議。Bai等認(rèn)為高級別膠質(zhì)瘤（highgradeglioma，HGG）的D值明顯低于低級別膠質(zhì)瘤（lowgradeglioma，LGG），且D值的診斷效能最好，當(dāng)其臨界值取0.55210-3mm2/s時(shí)診

13、斷效能最佳，相應(yīng)的敏感度為85.7%，特異度為91.2%。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)D值可以很好地鑒別彌漫性星形細(xì)胞瘤的級別，D值與Ki-67指數(shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性（r=-0.789）。Wang等發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化D值（rD）的診斷價(jià)值較D值更高，當(dāng)rD取0.828時(shí)，診斷效能最佳，相應(yīng)的敏感度、特異度分別為90.5%、92.3%，且rD與Ki-67指數(shù)呈中度負(fù)相關(guān)（r=-0.509），這反映了HGG的腫瘤細(xì)胞密度大于LGG；由于HGG的惡性程度更高，腫瘤細(xì)胞增殖能力更強(qiáng)，因此細(xì)胞密度更大，核漿比更高，細(xì)胞外間隙更小，使得水分子擴(kuò)散更加受限；研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的D值明顯高于對側(cè)正常白質(zhì)，分析原因可能是腫瘤細(xì)胞

14、破壞了正常的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而增加了細(xì)胞外的空間，使水分子更容易擴(kuò)散，這與以往研究報(bào)道的結(jié)果一致。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也表明D值有助于鑒別高低級別膠質(zhì)瘤。相反，Togao等研究認(rèn)為D值在鑒別膠質(zhì)瘤級別方面價(jià)值不大，可能與其研究的樣本量較少有關(guān)。綜上，D值在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中具有重要價(jià)值，且在一定程度上可以預(yù)測Ki-67指數(shù)，為臨床病理檢查提供一項(xiàng)輔助參考。Zou等研究顯示HGG的f值明顯高于LGG，當(dāng)f值取7.6%時(shí)診斷效能最佳，相應(yīng)的敏感度、特異度分別為92.0%、80.8%。Wu等認(rèn)為f值與動(dòng)態(tài)磁敏感對比（dynamicsusceptibilitycontrast，DSC）成像的參數(shù)腦血容量（c

15、erebralbloodvolume，CBV）呈正相關(guān)，其可作為一個(gè)評估膠質(zhì)瘤血管有價(jià)值的參數(shù)，具有替代CBV的潛能。而一些研究顯示HGG的f值低于LGG，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能有以下幾點(diǎn)：f值會(huì)受組織T2值及掃描參數(shù)回波時(shí)間（echotime，TE）影響，f值在較疏松組織比在實(shí)性組織中更加準(zhǔn)確；f值與掃描方案中b值的選取也有一定的關(guān)系，當(dāng)選用較多高b值時(shí)，D值的減小可能會(huì)導(dǎo)致f值測量的誤差；部分HGG中腫瘤細(xì)胞密度增加而微循環(huán)灌注所占的比例并未增加，而部分LGG由于水分子相對不受限，使D*增加，從而使f值增加。Dolgorsuren等研究表明f值在鑒別高低級別膠質(zhì)瘤方面沒有價(jià)值，原因可能與樣

16、本量較少有關(guān)，且一部分膠質(zhì)瘤沒有病理學(xué)分級?？傊琭值在術(shù)前膠質(zhì)瘤分級方面具有一定價(jià)值，在評價(jià)腫瘤血管方面有替代CBV的潛能，但部分掃描參數(shù)可能對f值的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響，在臨床工作中應(yīng)選擇合適的b值分布方案和TE，掃描前對T2進(jìn)行校正，從而減少誤差。一些研究者發(fā)現(xiàn)D*在HGG中明顯高于LGG，表明HGG較LGG具有更加豐富的腫瘤血管結(jié)構(gòu)。另外，D*可能會(huì)提示一些腫瘤滲透方面的信息，這與腫瘤組織的病理組織特征相關(guān)；但Togao等研究得出相反的結(jié)論，認(rèn)為D*容易受腦脊液和腫瘤壞死成分導(dǎo)致的部分容積效應(yīng)影響。Federau等研究認(rèn)為心動(dòng)周期可能對D*的測量產(chǎn)生一定的影響。另有研究者認(rèn)為D*的可重復(fù)

17、性較低，建議在IVIM算法中采用分段擬合、循序漸進(jìn)的方法，或者設(shè)定約束閾值來限制IVIM參數(shù)值的范圍，以提高測量數(shù)值的準(zhǔn)確性。綜上，由于部分D*值易受容積效應(yīng)、心動(dòng)周期等因素的影響且可重復(fù)性較低，使其在膠質(zhì)瘤分級方面的作用存在一定爭議，尚需要進(jìn)一步研究來提高其準(zhǔn)確性。2.23D-ASL成像3D-ASL成像在鑒別膠質(zhì)瘤級別方面具有重要價(jià)值，其中標(biāo)準(zhǔn)化后的最大腦血流量（rCBFmax）診斷效能最佳，同時(shí)3D-ASL與DSC成像相關(guān)參數(shù)具有較好的相關(guān)性，且前者具有無需對比劑、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，在判斷腫瘤血供方面臨床價(jià)值潛力較大。CBF值與微血管密度也具有較好的相關(guān)性。膠質(zhì)瘤不同的病理類型對CBF值也可

18、能產(chǎn)生一定的影響。Wang等認(rèn)為ASL成像有助于膠質(zhì)瘤分級，研究發(fā)現(xiàn)HGG的CBF值及rCBF值高于LGG，其中rCBFmax診斷效能最佳，當(dāng)rCBFmax閾值取1.25時(shí)相應(yīng)敏感度、特異度分別為86.5%、73.3%，這與以往研究結(jié)果基本一致。一項(xiàng)Meta分析也顯示ASL成像在膠質(zhì)瘤分級方面有價(jià)值，其中rCBFmax的診斷效能最佳，當(dāng)rCBFmax閾值取1.46時(shí)相應(yīng)敏感度、特異度分別為85%、92%，受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.95。Liu等研究發(fā)現(xiàn)rCBFmax、平均血流量值（CBFmean）及標(biāo)準(zhǔn)化后的平均血流量值（rCBFmean）在鑒別膠質(zhì)瘤級別中具有一定價(jià)值

19、，其中rCBFmax診斷效能最佳，AUC為0.746；研究還發(fā)現(xiàn)，CBFmean和rCBFmean在鑒別膠質(zhì)瘤的IDH基因突變狀態(tài)方面也具有一定作用。Wang等研究也發(fā)現(xiàn)rCBFmax在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級中診斷效能最佳，AUC為0.798；當(dāng)rCBFmean閾值取0.89時(shí)，其特異度最高（86.7%）；另外，該研究采用了三維興趣區(qū)來標(biāo)記整個(gè)腫瘤組織，因此具有一定的代表性。此外，F(xiàn)u等研究認(rèn)為在臨床應(yīng)用中應(yīng)該對CBF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以排除年齡、性別等因素的影響，而對照組織選擇對側(cè)正?；屹|(zhì)比對側(cè)正常白質(zhì)、對側(cè)鏡像區(qū)正常組織價(jià)值更大；因?yàn)榘踪|(zhì)需要較長的到達(dá)標(biāo)記時(shí)間，從而會(huì)丟失一部分信號。Arisawa等和M

20、orana等研究發(fā)現(xiàn)ASL與DSC成像所測得的相關(guān)參數(shù)具有較好的相關(guān)性，且Arisawa等認(rèn)為DSC成像的診斷效能優(yōu)于ASL成像，而Alsop等認(rèn)為ASL比DSC成像是一個(gè)更好描述灌注效應(yīng)的工具，DSC成像的增強(qiáng)原理主要反映大腦血腦屏障的破壞而不是腫瘤灌注的本身。Khashbat等研究發(fā)現(xiàn)HGG在DSC成像上顯示無強(qiáng)化，而在ASL成像上顯示比LGG有更高的CBFmax和CBFmean，而且ASL成像具有無創(chuàng)、無電離輻射、無需對比劑以及可重復(fù)、具有定量指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)，因此適用于健康查體、病人隨訪、腎功能不全病人及兒童的檢查。但是，ASL影像的SNR不高，參數(shù)值有系統(tǒng)測量誤差且閾值不確定，對偽影也比較

21、敏感。除了與其他灌注方法相比較外，研究者們還試圖探索ASL與一些微觀分子之間的關(guān)聯(lián)，Di等發(fā)現(xiàn)CBF與微血管密度呈正相關(guān)（r=0.567），提示ASL可以在一定程度上描述腫瘤血管方面的信息。另有研究發(fā)現(xiàn)，在同等級別膠質(zhì)瘤中，少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤和間變性少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤可能具有更高的灌注，而一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并沒有高灌注，這可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖活性高，更容易產(chǎn)生一些缺氧誘導(dǎo)因子，從而導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞缺血壞死，但其具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。因此，在研究膠質(zhì)瘤CBF值時(shí)應(yīng)考慮腫瘤的病理類型，并結(jié)合常規(guī)MRI的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、強(qiáng)化程度及相關(guān)臨床信息做出綜合判斷。2.3IVIM聯(lián)合對比3D-ASL成像聯(lián)合應(yīng)用IVIM與3D-ASL成像可以從腫瘤內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微血管形成情況兩方面對膠質(zhì)瘤進(jìn)行更加全面的評估，但目前將IVIM與3D-ASL成像聯(lián)合應(yīng)用對比的研究較少，研究主要集中在探討各參數(shù)之間的差異及關(guān)聯(lián)性以及聯(lián)合應(yīng)用的準(zhǔn)確性。Dolgorsuren等研究顯示f值與ASL-CBF呈輕度正相關(guān)（r=0.414），ASL-CBF比IVIM灌注參數(shù)反映的灌注效果更好，這可能是由于ASL受血管滲透性的影響較小。Shen等研究顯示，f與CBF呈中度正相關(guān)（r=0.56），f與D*的乘積（