芳(酰)胺化反應(yīng)及..

1、1藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有芳（酰）胺化反應(yīng)及腈的合成芳（酰）胺化反應(yīng)及腈的合成經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)講座(八)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建2 內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介本節(jié)內(nèi)容共包括三部分本節(jié)內(nèi)容共包括三部分 ：1.1.芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)2.2.芳酰胺化反應(yīng)芳酰胺化反應(yīng)3.3.腈的合成腈的合成3第一部分：芳胺化反應(yīng)第一部分：芳胺化反應(yīng)41.1.芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)-前言前言取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W(xué)中有著重要的取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W(xué)中有著重要的作用，作用， 長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。長期以

2、來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，近幾年來，BuchwaldBuchwald和和HartwigHartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；n題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M(jìn)展，形成了一類成熟的合成方法。芳胺及芳醚化研究取得很大進(jìn)展，形成了一類成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及用于合成不同的雙

3、取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應(yīng)很難進(jìn)行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺芳香酮，反應(yīng)很難進(jìn)行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。的合成。 ArNH2+R1R2OR1R2NAr還原R1R2HNArArNH2RXArNRH51.1.芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)-前言前言另一種方法為另一種方法為UllmannUllmann縮合，反應(yīng)中需要高溫，對于有敏感縮合，反應(yīng)中需要高溫，對于有敏感基團(tuán)的化合物則不能使用基團(tuán)的化合物則不能使用 ArNH2+XRCuArHNR1983 1983 年年MigitaMigita等首次報道用鈀催化進(jìn)行芳胺化反應(yīng)，但此等首次報道用鈀催化進(jìn)行芳胺化反應(yīng)

4、，但此反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。 61.1.芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)-前言前言1995 1995 年年 Buchwald Buchwald 和和 HartwigHartwig 報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應(yīng)。應(yīng)。經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進(jìn)展，經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進(jìn)展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Buchwald-H

5、artwigHartwig 芳胺芳胺化反應(yīng)?；磻?yīng)。反應(yīng)的機(jī)理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消反應(yīng)的機(jī)理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消除反應(yīng)，如下圖所示：除反應(yīng)，如下圖所示： LnPd(0)LnPdiiArXLnPdiiArN(R)CH2RAr-XHN(R)CH2RArN(R)CH2RLnPdiiArHNHRRAr-HLnPd(0)71.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)1.1.1 影響影響B(tài)uchwald 反應(yīng)的因素反應(yīng)的因素 1.1.1.1 1.1.1.1 芳香環(huán)的離去基團(tuán)對反應(yīng)的影響芳香環(huán)的離去基團(tuán)對反應(yīng)的影響 一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化

6、一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫物。氯化物相對于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫 MeBr+HN(Me)PhPd2(dba)3 (1 mol% Pd)L (1.5 mol%)NaOt-Bu,DME,RT,24hMeN(Me)Ph95 %NMe2Cy2PLMeCl+HN(n-Bu)2Pd2(dba)3 (0.5 mol% Pd)L (0.75mol%)NaOt-Bu,tol,100 oC,24hMeN(n-Bu)295 %81.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)與

7、溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。采用和溴苯類似的反應(yīng)條件，對于中性或富電子的三氟甲磺采用和溴苯類似的反應(yīng)條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率9推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶

8、溴化物也有較好的收率溴化物也有較好的收率 。1.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)1.1.1.2.1.1.1.2.取代基團(tuán)電子性對反應(yīng)的影響取代基團(tuán)電子性對反應(yīng)的影響 t-BuBr +n-Bu2NHPd2(dba)3 (3 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (4.5 mol%)-Ca2CO3, dioxane, 100 , 27 ht-BuN(n-Bu)2EtO2CBr +n-Bu2NHPd(OAc)2 (4 mol% Pd)(+)-PPF-OMe (6 mol%)-Ca2CO3, tol, 100 , 24 hEtO2CN(n-Bu)2NBr+HN(Me)PhPd2(dba)3

9、(4 mol% Pd)BINAP (4 mol%)NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12hNN(Me)Ph86 %73%73%10Br+HNMePd(OAc)2 (0.025 mol% Pd)Ligand (0.1mol %)NaOt-Buo-xylene,120 oC,3 hNMeGC yield95 % using P(t-Bu)318 % using BINAP5 % using P(o-tolyl)3Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)Ligand (3 mol %)NaOt-Butol,80 oC,4 hBrMeMe+HN(Me)PhN(Me)PhMeMe79 % us

10、ing BINAP5 % using P(o-tolyl)31.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)1.1.1.3.1.1.1.3.配體對反應(yīng)的影響配體對反應(yīng)的影響配體對反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對配體對反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Buchwald-HartwigHartwig 芳胺化反應(yīng)一個最大的遺憾。因此有時對不芳胺化反應(yīng)一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應(yīng)時經(jīng)常要對反應(yīng)的配體進(jìn)行優(yōu)化。同的底物在做反應(yīng)時經(jīng)常要對反應(yīng)的配體

11、進(jìn)行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配體為：配體為：P(t-P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, XantphosXantphos等等 11NNClF+NHNH2.2HClPd2(dba)3 (2.5 mol% Pd)BINAP (3.75 mol %)NaOt-Bu, tol, 85 , 2 hNNNHFNHNorasternlzole84%, 35:1 selectivilyBrPh+H2NPhMe99 % eePd2(

12、dba)3 (4 mol % Pd)Ligand (4 mol%)NaOt-Butol, 70-100 oC, 18 hNHPhPhMe80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)386 % yield, 99 % ee using (+_) BINAP1.1 Buchwald芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng)1.1.1.4.1.1.1.4.對伯胺及仲胺的選擇性對伯胺及仲胺的選擇性 對于對于位有手性的胺，配體對手性的影響很大。位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(P(o o-tolyl)3 -tolyl)3 作作配體，配體，eeee值急劇減少。而用消旋值急劇減少。而用消旋BINA

13、PBINAP，eeee值基本沒有減少值基本沒有減少Buchwald 反應(yīng)優(yōu)先和伯胺反應(yīng)反應(yīng)優(yōu)先和伯胺反應(yīng)1.1.1.5.1.1.1.5.對手性的影響對手性的影響12Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (5 mol% Pd)DPPF (6 mol%)NaOt-Bu, tol, 120 , 48 hNt-Bu87%Brt-Bu+HNPd(OAc)2 (1 mol% Pd)DPPF (1.5 mol%)Cs2CO3, tol, 100 , 12 hNt-Bu85%NMeBrOOPd2(dba)3 (5 mol% Pd)BINAP (5 mol%)NaOt-BuDMF, 80, 48 hNMeNNH2

14、OO51%1.2 Buchwald 反應(yīng)示例反應(yīng)示例1.2.11.2.1與吡咯及吲哚的反應(yīng)與吡咯及吲哚的反應(yīng) 1.2.21.2.2關(guān)環(huán)反應(yīng)關(guān)環(huán)反應(yīng) 13IMeO+PhNHPhPd2(dba)3 (2 mol% Pd)BINAP (3 mol%)NaOt-Bu, 18-C-6,THF, RT, 14 hNH2OH.HCl, NaOAcMeOHRT, 15-30 minNH2MeO88%OTf +PhNHPhPd2(dba)3 (3 mol% Pd)BINAP (4.5 mol%)Cs2CO3, THF, 85 , 4 hcat HClwet THF, RT5-20 minNH283%OMeOMe

15、1.2 Buchwald 反應(yīng)示例反應(yīng)示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個很好的途徑。為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個很好的途徑。1.2.31.2.3鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng)鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng) 14反應(yīng)需在無水無氧條件下進(jìn)行，一般回流反應(yīng)。操作基反應(yīng)需在無水無氧條件下進(jìn)行，一般回流反應(yīng)。操作基本相似。本相似。1.3 Buchwald 反應(yīng)操作反應(yīng)操作B

16、uchwald 反應(yīng)常用的鈀催化劑為：反應(yīng)常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配體為：常用配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用堿有：常用堿有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為XantphosXantphos和和BINAPBINAP。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應(yīng)

17、，溶解性不好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應(yīng)，溶解性不好的底物常用好的底物常用1 1，4-4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常用常用t-BuOKt-BuOK或或t t-BuONa-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應(yīng)常作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應(yīng)常用用Cs2CO3Cs2CO3作堿。作堿。151.4 1.4 芳基鉍芳胺化反應(yīng)芳基鉍芳胺化反應(yīng) 此反應(yīng)對脂肪胺，芳胺有很好的收率，此反應(yīng)對脂肪胺，芳胺有很好的收率， 對于一些非活性胺也有很好對于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報道稱用三乙胺的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等

18、。有報道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進(jìn)反應(yīng)。此反應(yīng)常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑或吡啶作堿可促進(jìn)反應(yīng)。此反應(yīng)常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應(yīng)為醋酸銅，常溫下反應(yīng)。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。 XNYHAr3Bi / Cu(OAc)2 / CH2Cl2 / rtX,Y = R, H, COR,CO2R, CONR2, SO2R (R = alkyl and aryl)XNYArBrXMg, Et2O or THFMgBrXBiCl3, Et2O or THFr.t. to refluxBiXXX

19、X= CF3, F, Cl, OCH3BartonBarton等于等于19861986年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產(chǎn)基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產(chǎn)率的生成目標(biāo)芳胺類化合物率的生成目標(biāo)芳胺類化合物161.5 1.5 氨基酸催化的氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng) I+ BnNH25% CuI, 10% amino acidK2CO3, DMSO, 40 oC, 12 hNHBnEntry Amino Acid Yield (%) En

20、try Amino Acid Yield (%) 1 MeHNCO2H 72 6 MeHNCO2H 63 2 Me2NCO2H 68 7 Me2NCO2H 55 3 BnHNCO2H 62 8 BnHNCO2H 57 4 Bn2NCO2H 52 9 46 5* MeHNCO2H 87 NHCO2H *10 mol% CuI, 20 mol% amino acid 中科院的馬大為等報道了一類由中科院的馬大為等報道了一類由CuI 和氨基酸聯(lián)合催化的和氨基酸聯(lián)合催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng) ，條件溫和，操作簡便，能得到中等以上收率。，條件溫和，操作簡便，能得到中等以上收率。171.5 1

21、.5 氨基酸催化的氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應(yīng)芳胺化反應(yīng) Using L-proline as the promoter, coupling reaction of aryl iodides or aryl bromides with aliphatic primary amines, aliphatic cyclic secondary amines or electron-rich primary aryl amines proceeds at 60-90 oC; coupling reaction of aryl iodides with indole, pyrrole, car

22、bazole, imidazole or pyrazole can be carried out at 75-90 oC; and coupling reaction of electron-deficient aryl bromides with imidazole or pyrazole occurs at 60-90 oCWhen T 90 oC, N,N-dimethylglycine should be used.XY+HNRRCuI/amino acid/baseDMSO, 40-110oCX= Br, INRRYamino acid: N-methyl glycine, L-pr

23、oline, N, N-dimethylglycine18NMeOBrNH2MeOClClNHONHONONNONHRCxCxCxCxLibrary用什么方法1.6 本章練習(xí)題本章練習(xí)題19第二部分：第二部分：芳酰胺化反應(yīng)芳酰胺化反應(yīng)202.1 2.1 芳酰胺化反應(yīng)芳酰胺化反應(yīng)- -前言前言值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團(tuán)，特別是鹵素鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化子基團(tuán)，特別是鹵素鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化GoldbergGoldberg反應(yīng)。反應(yīng)。 通過在芳基親核化合物上添加給電子基團(tuán)通過在芳基親核化合物上添加

24、給電子基團(tuán)以增加其親核性也可以促進(jìn)以增加其親核性也可以促進(jìn)Goldberg Goldberg 反應(yīng)。反應(yīng)。 后來，中科院后來，中科院有機(jī)所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)有機(jī)所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuICuI催化的催化的N-N-芳基化在某些芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在氨基酸存在下，可以在9090下順利進(jìn)行。下順利進(jìn)行。 最早的芳酰胺化反應(yīng)是最早的芳酰胺化反應(yīng)是Goldberg 1906Goldberg 1906年報道的銅催化下的芳年報道的銅催化下的芳基化反應(yīng)?；磻?yīng)。早期的早期的GoldbergGoldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價

25、銅絡(luò)合物，在反應(yīng)中人間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡(luò)合物，在反應(yīng)中人們通常使用過量的銅粉。們通常使用過量的銅粉。 反應(yīng)的溫度通常高達(dá)反應(yīng)的溫度通常高達(dá)210210，反應(yīng)，反應(yīng)的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。的后續(xù)處理困難，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。 盡管盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2 sp2 碳與碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，親核試劑之間的直接偶聯(lián)，GoldbergGoldberg反應(yīng)仍然被合成工作者反應(yīng)仍然被合成工作者大量使用。大量使用。212.1 2.1 芳酰胺化反應(yīng)芳酰胺化反應(yīng)- -前言前言Buc

26、hwald 等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，等人發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的催化的Goldberg 反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對之進(jìn)行了較深入的研究。反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對之進(jìn)行了較深入的研究。 基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由Pd催化的交催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點。反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點。 在在PdPd和和NiNi催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀(jì)七十年代起催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十

27、世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對逐漸放棄了對Goldberg Goldberg 反應(yīng)的研究。反應(yīng)的研究。 然而，經(jīng)過多年對然而，經(jīng)過多年對Pd Pd 和和NiNi催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認(rèn)識到催化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，人們也逐漸認(rèn)識到Pd Pd 和和NiNi催化催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機(jī)膦配體的依賴性等。不穩(wěn)定而且劇毒的有機(jī)膦配體的依賴性等。 為了尋找廉價為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu Cu 催化的催化的GoldbergGoldb

28、erg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的興趣。 22銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應(yīng)（Goldberg couplingGoldberg coupling）是一種）是一種簡捷而且廉價的有機(jī)合成方法簡捷而且廉價的有機(jī)合成方法: :該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。 但是使用這一方法但是使用這一方法的主要缺點是反應(yīng)溫度一般是的主要缺點是反應(yīng)溫度一般是140140，甚至更高，而且部分的，甚至更高，而且部分的反應(yīng)需要一個摩爾或更多的銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性反應(yīng)需要一個摩爾或更多的

29、銅參與反應(yīng)，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行 。令人鼓舞的是，最近的研究令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。在較溫和的條件下進(jìn)行。 IH2NOHNO5 mol%CuI10 mol% N,N-Dimethylethylenediamine2 equiv K3PO4DMF,80oC2.1 2.1 銅催化下的芳酰胺化銅催化下的芳酰胺化 2.2.1 2.2.1 芳香鹵參與反應(yīng)芳香鹵參與反應(yīng) 23九十多年后，九十多年后， UkitaUkita 報道了幾種芳香溴

30、和碘代物報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以和芳酰胺在以DMFDMF為溶劑，為溶劑，120120下，碳酸鉀為堿可下，碳酸鉀為堿可以順利反應(yīng)以順利反應(yīng) 2.1 2.1 銅催化下的芳酰胺化銅催化下的芳酰胺化 NArORAr-XNArONHONHORConditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide 1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%) 1 eq. K2CO3, DMF, 150, 6h24BuchwaldBuchwald首次報道用首次報道用1 1，2-2-二胺類化合物做配體，二胺類化合物做配體，K K3 3POPO4

31、4, , K K2 2COCO3 3 和和 CsCs2 2COCO3 3 做堿，做堿， 在極性溶劑里，在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在反應(yīng)可以在100100的條件下進(jìn)行，并能得很好的收率的條件下進(jìn)行，并能得很好的收率。該反該反應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到應(yīng)體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式了芳香氯的芳基化反應(yīng)中。在反式- -N N, , N N-二甲基二甲基- -環(huán)已二環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。 2.1 2.1

32、銅催化下的芳酰胺化銅催化下的芳酰胺化 25一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以降低催化劑的活性。因些，加入絡(luò)合強(qiáng)的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進(jìn)行。加入絡(luò)合強(qiáng)的配體可以阻止這種配位作用，使反應(yīng)順利進(jìn)行。 Kang Kang 和和 PadwaPadwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進(jìn)行酰也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進(jìn)行酰胺化胺化 2.1 2.1 銅催化下的芳酰胺化銅催化下的芳酰胺化 ABr+HNOANOCuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4110CA = SA = OA = S

33、99% yieldA = O 80% yield酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMPNMP中用微波加熱下反中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)物 RBr+NHORNOCuI, K2CO3, 2mol eq. NMPmicrowave irradiation, 2040 min, 250 WR = HR = OCH3R = H 76% yield R = OCH3 56% yield26IHNOPhHNPhOH+5 mol%催化劑10 mol%配體甲苯，80C, 7h2.1 2.1 銅催化下的芳酰胺化銅催化下的芳酰胺化 2.1.2 2.1.

34、2 銅鹽對反應(yīng)的影響銅鹽對反應(yīng)的影響: :Buchwald等在對等在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。銅鹽的選擇是反應(yīng)的關(guān)鍵之一。根據(jù)他們的報道，選擇根據(jù)他們的報道，選擇CuI 時轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到時轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到97%，而選用，而選用CuO 時轉(zhuǎn)化率只時轉(zhuǎn)化率只有有3%，產(chǎn)率低于，產(chǎn)率低于0.5%. 值得指出的是值得指出的是CuI 容易制備，在空容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來催來催化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可行的。化中等規(guī)模的有機(jī)合成是可

35、行的。27表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響 銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率 (%)產(chǎn)率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF CH2Cl2 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAcEtOAc = = toluene = DMSO toluene = DMSO MeOHMeOH另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxineboroxine）比芳基硼酸更活潑

36、。）比芳基硼酸更活潑。35 2.3 2.3 三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反三芳基鉍與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應(yīng)的硼酸高。鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應(yīng)的硼酸高。 它它的反應(yīng)條件更為溫和，可以在室溫下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對簡的反應(yīng)條件更為溫和，可以在室溫下反應(yīng)完全。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進(jìn)行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進(jìn)行芳單的酰胺進(jìn)行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進(jìn)行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡便。酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應(yīng)操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當(dāng)芳環(huán)上有強(qiáng)吸

37、電子基團(tuán)時不易合但是三芳基鉍一般需要自制并且當(dāng)芳環(huán)上有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時不易合成，這也是用三芳基鉍進(jìn)行芳酰胺化的局限性。當(dāng)酰胺的成，這也是用三芳基鉍進(jìn)行芳酰胺化的局限性。當(dāng)酰胺的N上沒有上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿，仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿， 從從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。 +Cu(OAc)2/CH2Cl2/ rtAr3BiONHHEt3NONHON+1.11.0:36在過

38、去的幾年里，酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。在過去的幾年里，酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。 在九十年代后期；在九十年代后期；BuchwaldBuchwald研究小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（研究小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3 / Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO32(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子內(nèi)芳基化）的酰胺分子內(nèi)芳基化 N(H)CORBrn5 mol % Pd2(dba)320 mol % P(2-furyl)3Cs2CO3, toluene100-110NCORn1: n=1, R=Me2: n=1, R=tBu3: n=2, R=Me99%

39、87%44%2.4 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)其它催化劑體系如其它催化劑體系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3/P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3/PPh3 需要較長的反應(yīng)時間或收率較低。當(dāng)用需要較長的反應(yīng)時間或收率較低。當(dāng)用Ph3As Ph3As 或或 (C6F5)3P(C6F5)3P做配體時，得不到產(chǎn)物。當(dāng)用其它堿金屬做配體時，得不到產(chǎn)物。當(dāng)用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果NaONaOt tBuBu, , NaOAcNaOAc 和和 KOAcKOAc 做堿時則效果更差。做堿時則效果更差。372.4 2.4

40、 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)N(H)SO2TolBrn2 mol % Pd2(dba)38 mol % P(o-tolyl)3K2CO3, toluene100NSO2Toln1: n=12: n=288%87%1999年，年， Shakespeare成功地實現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基成功地實現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基化?；?但也只有五元環(huán)但也只有五元環(huán) (n = 2) 時，能得到好的收率。其它內(nèi)酰胺時，能得到好的收率。其它內(nèi)酰胺 (n = 1, 3, 4) 的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團(tuán)時也的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團(tuán)時也能得到較好的

41、收率。能得到較好的收率。 用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；?，而且反應(yīng)速度更快，用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；曳磻?yīng)速度更快，催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上N N-H-H的酸性更強(qiáng)的緣故。的酸性更強(qiáng)的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。 NHOn+BrRNOnRn = 14Pd(OAc)2, DPPENaO-t-Bu, toluene120C382.4 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)同年，同年，SkerjlSkerjl 報道了取代的芳基溴在報道了取代

42、的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)DPPF/Pd(OAc)2 2 催化體系下催化體系下可以與可以與BocBoc保護(hù)的肼進(jìn)行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或保護(hù)的肼進(jìn)行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。胺的芳基化產(chǎn)物。 （取代肼的活性）（取代肼的活性）另外，另外，Hartwig報道了芳基溴或氯在報道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化體系催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到Boc保護(hù)的苯胺衍生物。保護(hù)的苯胺衍生物。 392.4 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰

43、胺化反應(yīng)Beletskaya 和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化，和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化， 該反該反應(yīng)進(jìn)行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團(tuán)，催化劑為應(yīng)進(jìn)行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團(tuán)，催化劑為 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以，以Cs2CO3 為堿，二氧六環(huán)中為堿，二氧六環(huán)中100反應(yīng)可以得到較好的收率。反應(yīng)可以得到較好的收率。402.4 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)作者對不同類型的酰胺芳基化進(jìn)行了研究作者對不同類型的酰胺芳基化進(jìn)行了研究(Table 1)。對位有拉電子。對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在基的芳基溴可以與不同的酰胺在4

44、5-80下，以下，以Pd(OAc)2為催化劑為催化劑順利進(jìn)行順利進(jìn)行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8) 。隨后，隨后， Buchwald發(fā)現(xiàn)用發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或或Pd2(dba)3 做催化劑，做催化劑，Xantphos為配體，為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進(jìn)行芳基化。甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進(jìn)行芳基化。在在這里，這里， Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團(tuán)酯和

45、醛等一些常見的基團(tuán)。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應(yīng)位存在競爭性的芳基化反應(yīng)。4142當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團(tuán)時，其活性稍低，需要更高的溫度和更當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團(tuán)時，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時，多量的催化劑。此時，Pd2(dba)3 比比Pd(OAc)2 更有效更有效 (Table 1, entries10-14) 。 同時，活化的芳基碘、芳基氯和同時，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以參也可以參與酰胺芳基化的反應(yīng)。與酰胺芳基化的反應(yīng)。除酰胺外，伯

46、、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進(jìn)行化的芳基溴進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)。芳基化反應(yīng)。 從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4 2.4 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)另外，作者還對未活化的芳鹵進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用另外，作者還對未活化的芳鹵進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)用XantphosXantphos做做配體，配體，Cs2CO3 Cs2CO3 做堿，二氧六環(huán)為溶劑做堿，二氧六環(huán)為溶劑, , 電中性或弱富電性的電中性或弱富

47、電性的芳鹵也可以進(jìn)行酰胺的芳基化反應(yīng)（芳鹵也可以進(jìn)行酰胺的芳基化反應(yīng)（Table 2Table 2）。）。 這種情況，這種情況，用用Pd2(dba)3Pd2(dba)3做催化劑才可以使做催化劑才可以使N N- -芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和芳酰胺、脂肪酰胺、 和內(nèi)酰胺和內(nèi)酰胺 (Table 2, entries 7, 9-(Table 2, entries 7, 9-13)13)在在100100下進(jìn)行反應(yīng)。下進(jìn)行反應(yīng)。43442.5 2.5 鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)示例鈀催化下的芳酰胺化反應(yīng)示例RXHNR2OR1Pd(OAc)2, XantphosCs2

48、CO3, 1,4-dioxaneRNR2OR1OPPh2PPh2XantphosBrCO2Me+NHONCO2MeOPd2(dba)3, XantphosCs2CO3,1,4-dioxane45NHNHNNHBocINHOO2.6 本章練習(xí)題本章練習(xí)題46第三部分：腈的合成第三部分：腈的合成47 酰胺的脫水酰胺的脫水 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng) 芳香鹵代烴的氰基取代芳香鹵代烴的氰基取代 其他羥基或肟到腈的轉(zhuǎn)化其他羥基或肟到腈的轉(zhuǎn)化 3. 3. 常見合成腈的方法常見合成腈的方法483.1 3.1 酰胺的脫水酰胺的脫水RCONH2RCOHNH-H2ORCNNONOCONH2

49、PCl5NONOCNDMFSNNOH2NClPOCl3SNNNCl酰胺的脫水反應(yīng)可在酰胺的脫水反應(yīng)可在P2O5P2O5、POCl3POCl3、SOCl2SOCl2、PCl5PCl5等等脫水劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)生成腈，此為實驗室合脫水劑存在下進(jìn)行脫水反應(yīng)生成腈，此為實驗室合成腈的方法之一成腈的方法之一49NHNH2NH2NHCOOEtNH2.6 本章練習(xí)題本章練習(xí)題50OFBrH2NOSOCl2NOFBrDMFOH2NOP2O5NO將酰胺與將酰胺與P2O5P2O5的混合物加熱，反應(yīng)畢將生成的腈蒸出可得到的混合物加熱，反應(yīng)畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。良好的收率。3.1 3.1 酰胺的脫水酰胺

50、的脫水SOCl2SOCl2最適宜于處理高級的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，最適宜于處理高級的酰胺，這是由于副產(chǎn)物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應(yīng)，對于酸敏感的以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應(yīng)，對于酸敏感的底物是不實用的。底物是不實用的。51OH2NNNNNNNNNNBugess reagentNNNH2OEtOOCDCMNNCNEtOOCTFAA, Et3NNBocNH2OCH2Cl2NBocCN(COCl)2, NEt3, DMSOTHF3.1 3.1 酰胺的脫水酰胺的脫水人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水

51、，如：人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgess Burgess reagent Et3N+SO2N-COOMereagent Et3N+SO2N-COOMe，三氟醋酸酐，三氟醋酸酐(TFAA)(TFAA)三乙胺，三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應(yīng)。等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應(yīng)。52(CH2)4CONH2OCH3SO2Cl(CH2)4CNOH2NOOTiCl4NO3.1 3.1 酰胺的脫水酰胺的脫水還有還有甲烷磺酰氯甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)(CH3SO2Cl)，四氯化鈦，四氯化鈦

52、(TiCl4) (TiCl4) 等等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。53NNHONNNO2FOFHNOHNONO2FOFNN3.1 3.1 酰胺的脫水酰胺的脫水叔丁酰胺也可當(dāng)作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯叔丁酰胺也可當(dāng)作伯酰胺的替代品，在二氯亞砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時在制氧磷或草酰氯作用下脫叔丁基脫水為腈，因此有時在制備伯酰胺不容易時，做成相應(yīng)的叔丁酰胺轉(zhuǎn)化為腈也不備伯酰胺不容易時，做成相應(yīng)的叔丁酰胺轉(zhuǎn)化為腈也不失為一個好的方法。失為一個好的方法。54R-X+CN-R-CN+X-X is I- Br- Cl- or M

53、sO- or TsO-3.2 3.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪體系中的親核取代反應(yīng)是最受有機(jī)化學(xué)家注意的單元反脂肪體系中的親核取代反應(yīng)是最受有機(jī)化學(xué)家注意的單元反應(yīng)之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代應(yīng)之一，其中脂肪鹵代烴或磺酸酯與金屬氰化物的親核取代合成腈得到了廣泛的應(yīng)用：合成腈得到了廣泛的應(yīng)用：脂肪鹵代烴可由相應(yīng)醇經(jīng)鹵代反應(yīng)制備，而磺酸酯可由相脂肪鹵代烴可由相應(yīng)醇經(jīng)鹵代反應(yīng)制備，而磺酸酯可由相應(yīng)醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得來。應(yīng)醇經(jīng)與甲烷磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得來。55Br KINNaCNNONHOSOOClNaCNNONHClNDMF3

54、.2 3.2 脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應(yīng)在轉(zhuǎn)化合成過程中最有用的是在直接取代機(jī)理方面有反應(yīng)活性的底物。在轉(zhuǎn)化合成過程中最有用的是在直接取代機(jī)理方面有反應(yīng)活性的底物。即伯類及未受阻礙的仲類脂肪鹵代烷或磺酸酯。即伯類及未受阻礙的仲類脂肪鹵代烷或磺酸酯。在叔烷基體系中發(fā)生消在叔烷基體系中發(fā)生消去反應(yīng)的傾向是相當(dāng)顯著的，從而在涉及這些體系的轉(zhuǎn)化合成方面限制去反應(yīng)的傾向是相當(dāng)顯著的，從而在涉及這些體系的轉(zhuǎn)化合成方面限制了親核取代反應(yīng)的應(yīng)用。有時侯，當(dāng)非碘代的鹵代烴反應(yīng)活性不夠時，了親核取代反應(yīng)的應(yīng)用。有時侯，當(dāng)非碘代的鹵代烴反應(yīng)活性不夠時，需要在反應(yīng)體系中加入需要在反應(yīng)體系中加入KIK