17第十二章緩釋控制制劑

1、第十二章：緩釋、控釋制劑一、基本概念(一一)緩釋、控釋制劑的概念緩釋、控釋制劑的概念1.緩釋制劑：系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋緩釋制劑：系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應在規(guī)放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或，與相應的普通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或有所減少。有所減少。2.控釋制劑：系指藥物能在設定的時間內(nèi)自動以控釋制劑：系指藥物能在設定的時間內(nèi)自動以設定速度釋放藥物的制劑。一般在規(guī)定的介質(zhì)中設定速度釋放藥物的制劑。一般在規(guī)定

2、的介質(zhì)中，按要求恒速或接近恒速釋放藥物，與相應的普，按要求恒速或接近恒速釋放藥物，與相應的普通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或有所減少，使通制劑比較，給藥次數(shù)減少一半或有所減少，使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。制劑。緩釋控釋制劑的特點：緩釋控釋制劑的特點：（1）對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可）對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)，方便使用，從而大大提高病人以減少給藥次數(shù)，方便使用，從而大大提高病人的服藥順應性，特別適用于需要長期服藥的慢性的服藥順應性，特別適用于需要長期服藥的慢性病病人。病病人。（2）血藥濃度平穩(wěn)，

3、避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利）血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。于降低藥物的毒副作用。（3）減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大）減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。藥效。緩釋、控釋制劑雖有上述的主要特點，但也存在緩釋、控釋制劑雖有上述的主要特點，但也存在著一些問題，如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活著一些問題，如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活性等。性等。緩(控)釋制劑的處方設計 (一一)影響口服緩影響口服緩(控控)釋制劑設計的因素釋制劑設計的因素1.藥物的理化因素藥物的理化因素（1）劑量大?。嚎诜蝿┝吭冢﹦┝看笮。嚎诜蝿┝吭?.51.0g對緩釋制劑仍對緩釋制劑仍

4、適用，治療指數(shù)窄的藥物設計成緩釋制劑應注意劑量與適用，治療指數(shù)窄的藥物設計成緩釋制劑應注意劑量與毒副作用。毒副作用。（2）pka、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質(zhì)生物膜，應注意消化道藥物易通過脂質(zhì)生物膜，應注意消化道ph對藥物釋放對藥物釋放的影響。溶解度的影響。溶解度0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。設，本身具有緩釋作用。設計緩釋制劑時藥物溶解度計緩釋制劑時藥物溶解度0.1mg/ml不適宜。不適宜。（3）藥物的油、水分配系數(shù)：藥物的油、水分配系數(shù)）藥物的油、水分配系數(shù)：藥物的油、水分配系數(shù)大的，在機體內(nèi)滯留時間長。油、水分配系數(shù)小時，

5、不大的，在機體內(nèi)滯留時間長。油、水分配系數(shù)小時，不易透過脂質(zhì)膜，故油、水分配系數(shù)應適中。易透過脂質(zhì)膜，故油、水分配系數(shù)應適中。（4）穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好）穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好 2.生物因素生物因素（1）生物半衰期：）生物半衰期：24ht1/21h不宜制不宜制成緩釋制劑，成緩釋制劑，t1/224h的藥物本身就具有的藥物本身就具有緩釋作用。緩釋作用。（2）吸收：吸收的半衰期應控制）吸收：吸收的半衰期應控制34h的藥物，否則不利于吸收。的藥物，否則不利于吸收。（3）代謝：吸收前有代謝的藥物，不適）代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需宜制成緩釋

6、制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。加入代謝的抑制劑。 （二）緩釋、控釋制劑的設計（二）緩釋、控釋制劑的設計1.藥物選擇藥物選擇（1）t1/2=28h適宜；適宜；12ht1/21h，不適宜制成該類制劑不適宜制成該類制劑（2）劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收）劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。釋、控釋制劑。 2.設計要求設計要求（1）生物利用度：緩控制劑的相對生物）生物利用度：緩控制劑的相對生物利用度應為普通制劑的利用度應為普通制劑的80120%（2）峰谷濃度比：穩(wěn)定時，峰、谷濃度）峰谷濃度比：穩(wěn)定時，峰、谷

7、濃度應小于或等于普通制劑。應小于或等于普通制劑。（3）緩釋、控釋制劑的劑量計算）緩釋、控釋制劑的劑量計算一般可根據(jù)經(jīng)驗，參考該藥物普通制劑的一般可根據(jù)經(jīng)驗，參考該藥物普通制劑的劑量換算。如：某普通制劑每日三次，每劑量換算。如：某普通制劑每日三次，每次次100，若制成每日一次的緩控釋制劑，若制成每日一次的緩控釋制劑，一次劑量可為一次劑量可為300。也可采用藥物動力學。也可采用藥物動力學的方法計算。的方法計算。（4）緩（控）釋制劑的輔料）緩（控）釋制劑的輔料1）阻滯劑）阻滯劑疏水物質(zhì)：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植疏水物質(zhì)：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，釋放物

8、油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，釋放，主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料，主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料，腸衣材料也有阻滯作用。，腸衣材料也有阻滯作用。腸衣材料：腸衣材料：cap、eudragitl、s型、型、hpmcp、hpmcas2）骨架材料）骨架材料親水性骨架材料：親水性骨架材料：mc、cmc-na、hpmc、pvp卡波普、海藻酸鹽、殼多糖等?？úㄆ铡⒑Ｔ逅猁}、殼多糖等。不溶性骨架材料：不溶性骨架材料：ec、聚甲基丙烯酸酯、聚氯、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯、聚乙烯、eva、硅橡膠等。、硅橡膠等。溶蝕性骨架材料：同阻滯劑。溶蝕性骨架材料：同阻滯劑。3）增黏劑

9、：）增黏劑：cmc-na、hpmc、pvp第二節(jié)緩釋、控釋制劑的釋藥第二節(jié)緩釋、控釋制劑的釋藥一、溶出原理一、溶出原理藥物的釋放速度受其溶出速度的限制，溶出速度藥物的釋放速度受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。因此采取措施降低慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。因此采取措施降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達到延長藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達到延長藥效的目的。根據(jù)藥效的目的。根據(jù)noyeswhitney方程式，藥方程式，藥物的溶出速度受藥物的溶解度，藥物粒子的表面物的溶出速度受藥物的溶解度，藥物粒子的表面積等因素影響。利用溶出原理達到緩釋作用的方積等因素影響。利用溶出原理達

10、到緩釋作用的方法很多，包括制成溶解度小的鹽或酯、控制粒子法很多，包括制成溶解度小的鹽或酯、控制粒子大小、以及將藥物包藏于具有緩釋作用的骨架材大小、以及將藥物包藏于具有緩釋作用的骨架材料中等。具體的方法有下列幾種：料中等。具體的方法有下列幾種：(一一)制成溶解度小的鹽或酯制成溶解度小的鹽或酯(二二)與高分子化合物生成難溶性鹽與高分子化合物生成難溶性鹽(三三)控制粒子大小控制粒子大小(四四)將藥物包藏于溶蝕性骨架中將藥物包藏于溶蝕性骨架中(五五)將藥物包藏于親水性高分子材料中將藥物包藏于親水性高分子材料中多選題 減少溶出速度為主要原理的緩釋制劑的制減少溶出速度為主要原理的緩釋制劑的制備工藝有備工藝

11、有a.制成溶解度小的酯和鹽制成溶解度小的酯和鹽b.控制粒子大小控制粒子大小c.溶劑化溶劑化d.將藥物包藏于溶蝕性骨架中將藥物包藏于溶蝕性骨架中e.將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中 答案：答案：abde二、擴散原理藥物釋放以擴散作用為主的有以下幾種情況：藥物釋放以擴散作用為主的有以下幾種情況：1.水不溶性膜材包衣的制劑，如水不溶性膜材包衣的制劑，如ec包制的微囊或包制的微囊或小丸、釋藥速率與微囊或小丸的包衣厚度、藥物小丸、釋藥速率與微囊或小丸的包衣厚度、藥物在囊芯與衣材中的分配等因素有關，可為零級（在囊芯與衣材中的分配等因素有關，可為零級（控釋）與非零級（緩釋）釋藥。控釋

12、）與非零級（緩釋）釋藥。2.包衣膜中含有水溶性成分（致孔劑），如：包衣膜中含有水溶性成分（致孔劑），如：ec與與mc混合膜材，這類可使藥物零級釋藥。混合膜材，這類可使藥物零級釋藥。3.水不溶性骨架片，藥物通過孔道擴散釋藥符合水不溶性骨架片，藥物通過孔道擴散釋藥符合higuchi方程，利用擴散原理達到緩控釋作用的方程，利用擴散原理達到緩控釋作用的方法包括增加粘度，減少擴散、包衣制成微囊，方法包括增加粘度，減少擴散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入劑、乳劑等。不溶性骨架片，植入劑、乳劑等。 利用擴散原理達到緩利用擴散原理達到緩(控控)釋作用的方法：釋作用的方法： 制成包衣小丸或片劑包衣材料有阻滯劑制成包衣小丸或片劑包衣材料有阻滯劑和腸溶材料和腸溶材料 制成微囊制成微囊 水溶性藥物制成不溶性骨架片水溶性藥物制成不溶性骨架片 增加粘度以減小擴散速度增加粘度以減小擴散速度 增加黏度以減小擴散速度主要用于注射增