非洋地黃類心衰治療藥物進(jìn)展

1、非洋地黃類藥物治療心力衰竭的進(jìn)展青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬心血管病醫(yī)院 范洪亮 教授一、受體激動(dòng)劑類藥物n多巴酚丁胺是受體激動(dòng)劑類強(qiáng)心藥的代表一、受體激動(dòng)劑類藥物n（一）作用機(jī)理：1、興奮1、2及受體，對(duì)1受體作用 2受體n2、通過camp依賴的肌鈣蛋白磷酸化而使收縮蛋白對(duì)ca+失敏，因而本藥也具有正性變弛性作用一、受體激動(dòng)劑類藥物n（二）臨床應(yīng)用時(shí)注意點(diǎn)n1、主要用于治療伴低心排血量的急性左心衰竭，如急性心梗時(shí)的左心衰竭及慢性難治性心力衰竭n2、靜脈給藥n3、劑量n4、長(zhǎng)期應(yīng)用失敏使效力降低n5、合并使用血管擴(kuò)張劑n6、可以與小劑量多巴酚合并應(yīng)用n7、副作用n（三）新的受體興奮劑n扎莫特羅（xama

2、terol）n多培沙明（dopexamine）n異丁巴胺（ibopamine）二、磷酸二酯酶抑制劑n常用的有氨聯(lián)吡啶酮，又名氨力農(nóng)（amrinane）二、磷酸二酯酶抑制劑n（一）作用機(jī)理nar的藥理作用機(jī)理還不十分清楚，但不同于洋地黃和兒茶酚胺類。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ar能抑制細(xì)胞磷酸二脂酶同功酶而使camp降解減少，心肌細(xì)胞內(nèi)camp含量增高可促進(jìn)ca+內(nèi)流及ca+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放，產(chǎn)生正性肌力作用；在平滑肌細(xì)胞內(nèi)camp含量增高則可減少ca+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放，使肌漿ca+減少，血管平滑肌的張力降低，導(dǎo)致血管擴(kuò)張n（二）臨床應(yīng)用時(shí)注意點(diǎn)n1、本品須靜脈給藥n2、劑量問題n3、本品可與多巴酚丁胺、洋地黃或

3、血管擴(kuò)張劑使用n4、快速靜注或濃度太大時(shí)易出現(xiàn)室性早搏，成對(duì)室早或短陳室速n5、短期應(yīng)用效果好n6、副反應(yīng)三、acei類藥物n大量臨床試驗(yàn)已證明長(zhǎng)期使用可以延長(zhǎng)心衰 病人長(zhǎng)期生存率四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n心功能正常時(shí)，植物性神經(jīng)中樞接受來自心肺大血管的感受器的信號(hào)，通過交感神經(jīng)的作用來調(diào)節(jié)心臟和血管的功能，使之保持平衡穩(wěn)定狀態(tài)，四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)是chf時(shí)機(jī)體重要適應(yīng)機(jī)制之一，chf時(shí)出現(xiàn)一系列代償過程，一定程度上可能對(duì)chf的血流動(dòng)力學(xué)有益，但過度代償卻有害，其中以神經(jīng)體液及受體

4、調(diào)節(jié)最為重要。四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n當(dāng)chf時(shí)可出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（raas），心鈉素及血管加壓素（avp）的激活，使chf的病理生理改變向惡性循環(huán)轉(zhuǎn)化四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n治療chf的方法不是刺激已衰竭的心臟的泵功能，而是除去泵功能進(jìn)行性惡化的因素，即有害的神經(jīng)體流因素四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n受體阻滯劑類治療心力衰竭的生理理論基于：n 1、chf時(shí)激活全身及局部交感神經(jīng)系統(tǒng)和與之相伴的不良后果n 2、 一些受體阻滯劑類藥物可

5、改善chf預(yù)后四、受體阻滯劑類藥物n（一） 受體阻滯劑類治療心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)n交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)對(duì)chf的影響n1、小血管（尤其是阻力血管），心臟后負(fù)荷增大n2、心率加快n3、促使心肌增厚n4、心肌細(xì)胞發(fā)生多種生物學(xué)變化n5、刺激纖維母細(xì)胞增生，促進(jìn)心肌纖維化n6、易發(fā)生快速性心率失常n7、心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，削弱心室舒展功能n8、chf患者pne水平增高，生高程度與chf嚴(yán)重程度正相關(guān) 四、受體阻滯劑類藥物n（二）近年來 受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究n1、 受體阻滯劑治療chf患者的匯總分析觀察指標(biāo)對(duì)照組例數(shù)治療組例數(shù)rr（ % ）p值總死亡156/1305（11.4%）13

6、0/1718（7.5%）32320.003因心衰需住院 223/1305（17.6%）166/1718（9.6%）4141 0 .001死亡+需住院293/1305（25.4%）239/1486（16.0%）3737 0 .001*lechat等1997年前匯總分析總死亡數(shù)危險(xiǎn)物品治療組對(duì)照組降低32%（0.003),由于病情惡化需住院人數(shù)降低41%(0.001)四、受體阻滯劑類藥物觀察指標(biāo)治療前治療后p值心率（次/ m i n ）841470100.001心排血指數(shù)（l * m i n - 1*m-2）2.30.42.60.70.01每搏心搏血量（m l / m 2 ）28639110.00

7、1肺動(dòng)脈壓（m m h g ）2491670.001肺小動(dòng)脈嵌頓壓（m m h g ）1771150.0012.1 40例擴(kuò)張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血液動(dòng)力學(xué)改變2、carvedilol試驗(yàn)四、受體阻滯劑類藥物n2.2 carvedilol美國多中心試驗(yàn):觀察指標(biāo)對(duì)照組例數(shù)治療組例數(shù)rr（%）p值總死亡31/398（7.8%）22/696（3.2%）66 0 .001病情惡化需住院78/398（19.6%） 98/698（14.1%）27 0 .036死亡+惡化需住院24.60%15.80%38 0 .001 packer報(bào)告一組大型臨床試驗(yàn),共1094例chf患者,其中缺血性心臟患者

8、48%,nyha心功能-,lvef值35%,結(jié)果總死亡率明顯較對(duì)照組低,危險(xiǎn)性降低66%(p0.001),病情惡化需住院者降低72%四、受體阻滯劑類藥物n（二）近年來 受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究n3、cibisn用比索洛爾治療ch的大型前瞻性雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入選2647里患者均屬nyha心功能-，其中缺血性心臟病患者50%，lvef值均35%，結(jié)果總死亡率較對(duì)照組降低34%，病情惡化住院減少20%四、受體阻滯劑類藥物n3、cibiscibis研究結(jié)果觀察結(jié)果對(duì)照組例數(shù)治療組例數(shù)rr（%）p值總死亡228/1320（17.3%）156/1327（11.8%）340.0001病

9、情惡化需住院513/1320（39.0%） 440/1327（33%）200.006死亡+住院463/1320（35%） 388/1327（29%）210.004四、受體阻滯劑類藥物n（二）近年來 受體阻滯劑類治療心力衰竭大系列臨床試驗(yàn)研究n4、merit-hf（ 受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）n 由歐洲及美國共14國參加的入選3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前結(jié)束。四、受體阻滯劑類藥物n4、merit-hf（ 受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）n入選病人特征：n平均年齡 64歲 平均射血分?jǐn)?shù) 0.28nnyha/ 59% 男性案 77

10、%n缺血性心臟病 62% 有mi史 47%n高血壓 44% 糖尿病 25%四、受體阻滯劑類藥物n4、merit-hf（ 受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)）nmerit-hf結(jié)果：n顯著降低總死亡率 34%n顯著降低心血管病總死亡率 38%n顯著降低心臟性猝死發(fā)生率 41%n顯著降低心衰惡化導(dǎo)致的死亡率 49%四、受體阻滯劑類藥物n（三） 受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)n 長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻滯劑技術(shù)可使chf患者獲得裨益，但chf患者的個(gè)體敏感性和耐受性差異非常顯著，應(yīng)用初期，由于它的負(fù)性肌力作用及交感活性的減退，可使左心室功能短暫減退，臨床上有可能出現(xiàn)chf惡化四、受體阻滯

11、劑類藥物n（三） 受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)n1、患者沒有受體阻滯劑的禁忌癥n2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周達(dá)到所需要的用量n3、務(wù)必與常規(guī)治療chf的藥物如地高辛，利尿劑連用n4、嚴(yán)密觀察chf患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量四、受體阻滯劑類藥物n（四） 受體阻滯劑的選用問題n當(dāng)前的受體阻滯劑可分為三代n第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在chf時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用n第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在chf時(shí)耐受性相當(dāng)好n第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性者四、 受體阻滯劑類藥物n（四）受體阻滯劑的作用開始劑量用法(mg)（次/日） 75kg用法(次/日)美托洛爾6.25250250-752拉貝洛爾5250275-1002比索洛爾1.25151101卡維地洛32252502布新洛爾3250275-1002目標(biāo)劑量(mg)藥物四、受體阻滯劑類藥物n（四）受體阻滯劑的作用藥物1受體選擇性內(nèi)在交感興奮作用脂溶性血管擴(kuò)張其他普萘洛爾吲哚洛爾噻嗎洛爾索他洛爾抗心律失常醋西洛爾+阿替洛爾比索洛爾美托洛爾卡維地洛四、受體阻滯劑類藥物n（五） 受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題1、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)2、哪些心臟病患者不宜使用受體阻滯劑3、