肝功能不全病理學(xué)教研室

1、第十五章第十五章 肝功能不全肝功能不全 概概 述述1肝性腦病肝性腦病2肝腎綜合征肝腎綜合征3目目 錄錄第一節(jié)第一節(jié) 概述概述肝臟的大體解剖圖肝臟的大體解剖圖一、肝臟疾病的常見病因和機制一、肝臟疾病的常見病因和機制性硬化性膽管炎等二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉模式圖肝小葉模式圖小葉間小葉間a、v肝板肝板肝竇肝竇中央靜脈中央靜脈小葉下靜脈小葉下靜脈 肝細(xì)胞電鏡模式圖肝細(xì)胞電鏡模式圖肝功能不全肝功能不全 (hepatic insufficiency(hepatic insufficiency) )肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能代謝、分

2、泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病腎功能障礙、肝性腦?。ㄒ唬└渭?xì)胞損害與肝功能障礙（一）肝細(xì)胞損害與肝功能障礙代代謝謝障障礙礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低）糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能 障礙障礙葡萄糖耐量實驗：葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)

3、恢復(fù)服前定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-32-3小時內(nèi)不能恢復(fù)小時內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。來診斷有無糖代謝異常。糖耐量降低糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。糖耐量增高：糖耐量增高：空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖

4、濃度上升空腹血糖值正?；蚱?，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。水水電電解解質(zhì)質(zhì)代代謝謝紊紊亂亂 肝腹水：肝腹水： 門脈高壓；門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障礙；淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（鈉、水潴留（gfr 降低，醛固酮增多，降低，醛固酮增多，anp減少）減少）電解質(zhì)代謝紊亂：電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮低鉀血癥（醛固酮 ）；）；低低 鈉血癥（鈉血癥（adh ）肝硬變時肝腹水的發(fā)生機

5、制肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制膽膽汁汁分分泌泌和和排排泄泄障障礙礙 膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積淤積凝血功能障礙：凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)dic生物生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化功能功能障礙障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，酮，adh等）等）（二）肝（二）肝kupfferk

6、upffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 kupfferkupffer細(xì)胞被激活，對肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用細(xì)胞被激活，對肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用 kupfferkupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.2.內(nèi)毒素清除減少內(nèi)毒素清除減少1.1.產(chǎn)生活性氧產(chǎn)生活性氧2.2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（tnf-, il-1, il-6, il-10tnf-, il-1, il-6, il-10）3.3.釋放組織因子，引起凝血釋放組織因子，引起凝血（三）

7、肝星形細(xì)胞與肝纖維化（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)：占肝細(xì)胞總數(shù)5%5%；貯脂；胞體；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。 失去脂肪滴，并增殖失去脂肪滴，并增殖 表達平滑肌表達平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化肌動蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強蛋白合成旺盛，收縮能力增強 合成大量的合成大量的i i型膠原纖維型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)(mmp)表達降低；金屬蛋白酶組表達降低；金屬蛋白酶組 織抑制物織抑制物(timp)(timp)表達增強表達增強星星形形細(xì)細(xì)胞胞被被活活化化（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙（四

8、）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%13%；血栓調(diào)節(jié)；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液液- -肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。介導(dǎo)介導(dǎo)kupfferkupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（pitpit細(xì)胞）細(xì)胞）

9、：占肝細(xì)胞總數(shù)：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質(zhì)核心小泡含有強殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用【】一、肝性腦病的病因與分類一、肝性腦病的病因與分類物質(zhì)代謝障礙物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙凝血功能障礙免疫功能障礙免疫功能障礙黃疸黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變進

10、而（二期）：智能改變隨后隨后（三期（三期）：意識障礙）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)最終（四期）：昏迷狀態(tài) 肝性腦病的分期肝性腦病的分期 二、二、 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。胞的代謝和功能障礙。氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說1.1.生理情況下體內(nèi)氨的來源生理情況下體內(nèi)氨的來源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨自血液彌

11、散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.2.氨的清除氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產(chǎn)氨與腎小管上皮產(chǎn)氨與 h h+ + 結(jié)合成胺鹽排出結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說 nh3 + h+ nh4+脂溶性脂溶性水溶性水溶性 others others鳥鳥aa 循環(huán)循環(huán)尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%nh3 others 正常人血氨的來源與去路正常人血氨的來源與去路肝臟鳥氨酸循

12、環(huán)肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素（ 2nh2nh3 3+co+co2 2尿素尿素+h+h2 2o o 消耗消耗 4atp4atp）nhnh3 3nhnh3 3atpatp血氨增高的原因血氨增高的原因phphphphnhnh4 4+ +nhnh3 3氨清除不足氨清除不足 代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)atpatp不足不足 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低門體分流不經(jīng)過肝臟門體分流不經(jīng)過肝臟血氨增高的原因血氨增高的原因1 1 干擾腦的能量代謝干擾腦的能量代謝nadhnadhnadnadnhnh3nhnh3 3 - -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸

13、谷氨酰胺谷氨酰胺atpatpna+-k+-atp酶酶na+na+k+k+nh3細(xì)胞細(xì)胞（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 由于由于假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。致昏迷。上行激動系統(tǒng)功能上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，去甲腎上腺素，多巴胺，5-ht5-ht 氨基丁酸，谷氨

14、酸氨基丁酸，谷氨酸假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。 原因及機制原因及機制： 胰高血糖素胰高血糖素增強組織蛋白分解代謝增強組織蛋白分解代謝 肝功能障礙肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少芳香氨基酸降解減少 胰島素胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸組織攝取和利用支鏈氨基酸苯乙胺苯乙胺

15、苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-5-羥色氨酸羥色氨酸5-5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-5-羥色胺羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-5-羥羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。肝性昏迷的一個重要原因。（四）（四） gabagaba學(xué)說學(xué)說谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸

16、（gabagaba）谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶與突觸后膜與突觸后膜gabagaba受體結(jié)合受體結(jié)合-細(xì)胞外氯離子內(nèi)流細(xì)胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 gaba gaba 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障血腦屏障1 1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸-hs-ch-hs-ch3 3, hs-ch, hs-ch2 2chch3 3 酪氨酸酪氨酸/ /酪胺酪胺-酚酚 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸-8-8個碳原子以下個碳原子以下 抑制抑制nana+ +-k-k+ +atpatp酶

17、酶 2 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用 毒性的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強毒性氨與氨與gabagaba的協(xié)同作用的協(xié)同作用 氨抑制氨抑制gabagaba轉(zhuǎn)氨酶的活性轉(zhuǎn)氨酶的活性 gabagaba氨與氨基酸比例失調(diào)氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨高血氨 胰高血糖素胰高血糖素 血糖血糖 胰島素胰島素 bcaabcaa 、aaa aaa 當(dāng)前觀點當(dāng)前觀點肝

18、性腦病的發(fā)生機制復(fù)雜，研究尚不明確肝性腦病的發(fā)生機制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制基本傾向于上述四個致病機制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病，各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要特別是高血氨的致病性非常重要三、肝性腦病的誘發(fā)因素三、肝性腦病的誘發(fā)因素( (一一) )去除誘因去除誘因 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢保持大便通暢 （二）降低血氨（二）降低血氨減少氨的生成和吸收減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴左旋多巴 （四）補充支鏈氨基酸（四）補充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 口服乳果糖增加腸道排氨口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸腸道腸道ph氨的吸收氨的吸收第三節(jié)第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎