ASCO乳腺癌PPT課件

1、背景 CALGB (Alliance)40503 血管生成作用部分通過雌激素調節(jié) 這些作用由VEGF介導 在臨床前模型中，VEGF誘導的血管生成是內分泌替代治療(Rx)耐藥的機制之一 在乳腺癌患者中，腫瘤內高VEGF與內分泌治療應答下降相關 來曲唑聯合貝伐單抗(Bev)的安全性已經確定 研究假設：內分泌Rx聯合Bev延緩HR+MBC患者的進展Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第1頁/共17頁研究設計CALGB (Alliance)40503 分層因素：可測量病灶(是/否)無病生存間隔(/24個月)來曲唑Bev一線治療的多中心隨機期臨床L+B：來曲

2、唑+貝伐單抗(每3周靜脈注射15mg/kg)L：來曲唑，口服N=352(計劃)絕經后ER和/或PR+HER2任何狀態(tài)針對不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或轉移性乳腺癌(MBC) 未接受過內分泌治療患者隨機(1:1)主要終點：PFS，定義為隨機分組到進展(RECIST v1.0)或全因死亡的時間次要終點： OS、緩解率、臨床獲益率(CR+PR+SD6個月)、治療相關毒性和相關終點Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.直至進展周期=21天內含同時進行的期研究：他莫昔芬貝伐珠單抗(未納入此報告中)第2頁/共17頁統(tǒng)計設計l主要終點：PFS90%效能用于

3、檢測50%提高(6-9個月)風險比(HR)為單邊目標樣本量(僅期):352例患者試驗可以因無效但不能因優(yōu)效而提前停止l主要分析計劃Kaplan-Meier估算至事件終點的時間分層log-rank檢驗比較兩個治療組l根據NCI-CTCAE第3版對毒性進行分級收集3級不良事件l使用判斷確定緩解情況第3頁/共17頁研究史開放性設計的修訂2008年11月啟動雙盲、安慰劑對照研究2010年8月為了增加入組人數，改為開放性設計2011年11月研究結束-343例患者接受治療(計劃的97%)研究開始的預測累積22個月，7個月額外隨訪實際研究時間表累積36個月，41個月額外隨訪每6個月DSMB監(jiān)測2014年11

4、月，258例PFS事件(計劃的94%)后研究結果發(fā)布2015年4月9日，此分析的數據截止時間，包括264例PFS事件(計劃的96%)Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第4頁/共17頁主要入選標準 絕經后女性(允許LHRH激動劑治療) 不可切除的LABC或MBC ER和/或PR+(定義為1%)，不管HER2的狀態(tài) 針對晚期疾病未接受過內分泌治療 MBC既往化療次數1 任何既往(新)輔助化療或內分泌治療包括既往芳香化酶抑制劑(Als)或他莫昔芬治療 骨髓和器官功能良好 無已知的腦轉移瘤 ECOG PS 0 或1Dickler MN,et al. 20

5、15 ASCO Abstract 501.第5頁/共17頁患者基線特征(1)治療患者治療患者N=343來曲唑來曲唑+Bev(N=173)來曲唑單藥來曲唑單藥(N=170)中位年齡，歲(范圍)56(25-85)59(29-87)年齡(%)301%1%31-4010%8%41-5020%15%51-6026%31%61-7031%32%71-8010%9%80+3%5%種族(%)白種人89%91%黑種人5%7%亞洲人1%2%其他5%0%ECOG PS(%)061%59%137%38%21%1%未知2%2%ER陽性(%)98%98%PR陽性(%)75%78%HER2陽性(%)3%5%Dickler

6、MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第6頁/共17頁治療患者治療患者N=343來曲唑來曲唑+Bev(N=173)來曲唑單藥來曲唑單藥(N=170)可測量病灶(%) 是61%63% 否39%37%無病生存間期(%) 新發(fā)43%48% 1年6%1% 1年且2年6%4% 2年43%45% 未知2%2%轉移部位(%) 僅骨24%25% 其他部位75%73%既往治療 化療 蒽環(huán)類34%31% 紫杉烷類25%22% CMF3%2% 其他19%14% 內分泌治療他莫昔芬35%36%芳香化酶抑制劑21%25%患者基線特征(2)Dickler MN,et al. 2015 ASCO

7、 Abstract 501.第7頁/共17頁PFSCALGB (Alliance)40503 PFS：進入實驗到首次出現疾病進展或全因死亡的間隔中位中位PFS(月月)事件事件/治療治療來曲唑+Bev20126/173來曲唑單藥16138/170Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.分層HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)單邊P值 PFS中位隨訪PFS患者：39個月個月)風險例數進入研究的月數第8頁/共17頁亞組分析PFS治療例數 單因素HR(95%CI)年齡 50 51-60 61-70 70+疾病狀態(tài) 新發(fā) 復發(fā)轉移部位 僅骨 其他轉移

8、數目 1 2 3 4或更多總計9298107331551828425311111669413430.78(0.49,1.24)0.92(0.59,1.43)0.69(0.44,1.08)0.56(0.25,1.27)0.78(0.55,1.11)0.76(0.55,1.06)0.99(0.59,1.64)0.69(0.53,0.91)0.90(0.58,1.41)0.69(0.46,1.05)0.53(0.32,0.89)1.01(0.51,2.02)0.76(0.60,0.97)HRDickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第9頁/共17頁OSCALG

9、B (Alliance)40503 中位中位OS(月月)事件事件/治療治療來曲唑+Bev4781/173來曲唑單藥4490/170分層HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)單邊單邊P值值 0.188Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.存活率風險例數進入研究的月數第10頁/共17頁腫瘤緩解可測量病灶和可評估緩解的患者(N=197)Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.來曲唑來曲唑+Bev總緩解率臨床獲益率=CR+PR+SD24周*雙邊P值采用fisher檢測百分比(%)第11頁/共17頁患者分布來

10、曲唑來曲唑+Bev來曲唑單藥來曲唑單藥隨機，n174174治療，n173170仍在治療中，n(%)2317結束治療，n150153結束治療的原因，n 疾病進展108120 不良反應212 研究中死亡12 并發(fā)癥21 替代治療(Rx)26 開始Rx后退出研究1110 其他412 未知的原因10Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第12頁/共17頁治療相關3級*不良事件不同治療組患者的最高級別不良事件來曲唑來曲唑+BevN=173來曲唑單藥來曲唑單藥N=170任何不良反應事件n，(%) 3級71(42.3%)21(12.6%) 4級7(4.2%)1(0

11、.6%) 5級1(0.6%)1(0.6%)非血液學事件n，(%) 3級68(40.5%)21(12.6%) 4級7(4.2%)1(0.6%) 5級1(0.6%)1(0.6%)血液學事件n，(%) 3級5(3.0%)0% 4級0%0% 5級0%0%治療相關性死亡n，(%)1(0.6%)*1(0.6%)*采用NCI CTCAEv3分級 *CNS大出血 *突然死亡Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第13頁/共17頁3級*治療相關毒性特別關注的事件來曲唑來曲唑+BevN=173來曲唑單藥來曲唑單藥N=170高血壓24%2%蛋白尿11%0%頭痛5%1%關節(jié)

12、痛10%0%左心室收縮功能障礙2%0%心肺驟停0%1%心肌缺血/梗死1%0%血栓/栓塞2%1%傷口并發(fā)癥1%0%中樞神經系統(tǒng)出血1%1%消化道出血1%1%中樞神經系統(tǒng)腦血管缺血0%1%*采用NCI CTCAEv3分級 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第14頁/共17頁結論CALGB (Alliance)40503 來曲唑一線治療方案聯合貝伐單抗顯著延長患者的；P=0.016)增加ORR和CBR目前為止對OS無明確獲益增加3級AEs，特別是HNT和蛋白尿來曲唑單藥對照組的PFS=16個月，與近期一線AI治療的3期試驗相比，更具優(yōu)勢Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.第15頁/共17頁適應癥/未來發(fā)展方向CALGB (Alliance)40503 與既往貝伐珠單抗治療MB