BNP檢測(cè)的臨床應(yīng)用PPT課件

1、 上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純 同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)二硫鍵 1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1995年Hunt首先報(bào)道了NT-proBNP測(cè)定 2002年11月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏Elecsys NT-proBNP上市 2005年ESC/AHA心衰防治指南

2、推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標(biāo) 2007年寫(xiě)入中國(guó)心衰診療指南 2008年2月NT-proBNP國(guó)際共識(shí)問(wèn)世第1頁(yè)/共53頁(yè)BNP: 心衰定量標(biāo)志物促進(jìn)排尿利鈉抑制RAAANPBNP =CNP體積 壓力 左室收縮功能障礙+左室舒張功能障礙+瓣膜功能障礙+右室功能障礙 降低外周血管抵抗 (降低血壓)Iwanaga Y et al. JACC. 2006;47:742-8.第2頁(yè)/共53頁(yè)ANP、BNP、CNP來(lái)源及儲(chǔ)存 ANP和BNP都是起源于心肌細(xì)胞，CNP起源于內(nèi)皮細(xì)胞。 所有的三種鈉尿肽的代謝都是通過(guò)鈉尿肽C-受體清除或是通過(guò)中性肽鏈內(nèi)切酶降解。 不同的是ANP主要儲(chǔ)存在心房和心室，BNP主

3、要儲(chǔ)存在心室當(dāng)中，是一種在心室當(dāng)中合成的神經(jīng)激素。第3頁(yè)/共53頁(yè)BNP來(lái)源來(lái)源 134個(gè)氨基酸的preproBNP先分解為含26個(gè)氨基酸的信號(hào)氨基酸和108個(gè)氨基酸的proBNP（前體BNP），在心室肌細(xì)胞壓力增高的基礎(chǔ)上，proBNP再裂解為含32個(gè)氨基酸的BNP和76個(gè)氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP)。因而B(niǎo)NP和NT-proBNP在評(píng)估心臟事件時(shí)較其他鈉尿肽要好。第4頁(yè)/共53頁(yè)P(yáng)re-Pro-BNP1-13426-氨基信號(hào)序列N-端端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2 = 18 分鐘 室壁張力增加t1/2 = 60

4、-120 分鐘NT-proBNP的合成與分泌第5頁(yè)/共53頁(yè)BNP 與 NTproBNPBNPNTproBNP氨基酸氨基酸3276分子量分子量 (kd)3.58.5半衰期半衰期 (min)2260-120清除清除 主要主要中性內(nèi)肽酶中性內(nèi)肽酶腎臟腎臟 清除受體清除受體NPR-C腎臟腎臟 血液透析血液透析不能不能不能不能床旁即時(shí)檢測(cè)床旁即時(shí)檢測(cè)有有有有與與 GFR相關(guān)性相關(guān)性輕微輕微嚴(yán)重嚴(yán)重生物活性生物活性有有沒(méi)有沒(méi)有檢測(cè)范圍檢測(cè)范圍 (pg/ml)0-5,0000-35,000第6頁(yè)/共53頁(yè)BNP較NT-BNP更好的反應(yīng)左室收縮功能減退第7頁(yè)/共53頁(yè)第8頁(yè)/共53頁(yè)BNP心臟負(fù)荷應(yīng)急救援分

5、子 心臟功能受損時(shí)，BNP不僅分泌的速度快、數(shù)量大，而且對(duì)血容量、心臟功能調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。因此，有人稱BNP為“心臟負(fù)荷應(yīng)急救援分子”第9頁(yè)/共53頁(yè)BNP病理生理學(xué)意義作為心力衰竭的血漿標(biāo)志物，用于心力衰竭的診斷、嚴(yán)重程度的判斷、治療、預(yù)后評(píng)估，指導(dǎo)正確、有效地治療心衰。第10頁(yè)/共53頁(yè)BNP 及NT proBNP 和指南對(duì)于每種新的診斷或治對(duì)于每種新的診斷或治療方式，指南常常滯后療方式，指南常常滯后于最新的臨床實(shí)踐于最新的臨床實(shí)踐令人鼓舞的是，僅僅在令人鼓舞的是，僅僅在介紹到臨床實(shí)踐幾年之介紹到臨床實(shí)踐幾年之后，后，BNP的使用已經(jīng)被的使用已經(jīng)被所有主要的指南所推薦所有主要的指南所推薦

6、可疑急性HF評(píng)估癥狀和體征心臟病?ECG / BNP/ X-ray?正常用B超或其他影像評(píng)估功能異常異常異常HF，用B超評(píng)估選擇試驗(yàn)(血管造影術(shù)，血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)控，PAC)表現(xiàn)形式和嚴(yán)重程度考慮其他診斷 European Heart J. 2005;26:385-6.NEED MORE COMPLETE CITATION第11頁(yè)/共53頁(yè)國(guó)內(nèi)外新頒布的CHFCHF指南1.美國(guó)心衰學(xué)會(huì)（HFSA）指南（2006年）2.加拿大心血管學(xué)會(huì)心衰診治指南（2006年）3.美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA） 成人CHF診斷和治療指南（2005年）4.歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC） 急性心衰診治指南（2005年

7、） CHF診斷和治療指南（2005年）5.中國(guó)CHF診斷和治療指南（2007年）年2 2月NT-proBNPNT-proBNP國(guó)際共識(shí)問(wèn)世第12頁(yè)/共53頁(yè)美國(guó)ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南關(guān)于腦鈉肽（BNPBNP）的建議：大樣本人群研究表明，血清BNPBNP水平和臨床NYHANYHA心功能分級(jí)相一致。對(duì)于心衰失代償患者，經(jīng)強(qiáng)化治療，BNPBNP水平會(huì)下降。但對(duì)于某些患者還不能把BNPBNP水平作為調(diào)整藥物治療的有效指標(biāo)。第13頁(yè)/共53頁(yè)l 一些服用最佳劑量藥物的患者，BNPBNP水平持續(xù) 顯著增高，而某些終末期心衰患者，BNPBNP水平卻在正常范圍l 根據(jù)BNPB

8、NP水平來(lái)調(diào)整藥物劑量，并不比通過(guò)眾多臨床生存試驗(yàn)確定的目標(biāo)劑量更有效l 正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)有助于連續(xù)測(cè)量BNPBNP水平對(duì)診治心衰的作用美國(guó)ACC/AHA 2005ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南第14頁(yè)/共53頁(yè)l血漿BNPBNP升高可見(jiàn)于LVEFLVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMIAMI或心肌缺血患者，也可見(jiàn)于肺血栓栓塞癥和COPDCOPD患者l年齡、性別、體重、腎功能可影響B(tài)NPBNP水平美國(guó)ACC/AHA 2005ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南第15頁(yè)/共53頁(yè)lBNPBNP水平在女性或6060歲以上的非心衰人群中會(huì)有所升

9、高，鑒別此類人群呼吸困難是否為心源性所致，對(duì)BNPBNP升高的意義須慎重考慮。l在診斷不明確時(shí)，BNPBNP升高更有助于心衰的診斷，但不能單獨(dú)用來(lái)診斷或排除心臟病。美國(guó)ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南第16頁(yè)/共53頁(yè)l用于排除心衰時(shí)，BNPBNP具有很好的陰性預(yù)測(cè)值。l各種臨床因素如腎衰、敗血癥等可影響B(tài)NPBNP水平。l如果血漿BNPBNP水平上升，需作進(jìn)一步診斷性檢查。l對(duì)于確診心衰患者，BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP有重要預(yù)后價(jià)值。lBNPBNP在心衰診斷處理中的價(jià)值還需全面研究。美國(guó)ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南第

10、17頁(yè)/共53頁(yè)20052005年歐洲ESCESC慢性心力衰竭和治療指南l利鈉肽及其前體，尤其BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在心衰診斷中有很好的價(jià)值。l未經(jīng)治療的病人若BNPBNP水平正常，其癥狀一般與心衰無(wú)關(guān)。lBNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP具有一定的預(yù)后價(jià)值。lBNPBNP有助于急診室對(duì)急性心源性和肺源性呼吸困難的鑒別診斷，其對(duì)心衰的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性等同或好于其他臨床檢查手段，包括胸部X X線檢查。第18頁(yè)/共53頁(yè)u多項(xiàng)臨床研究已得出明確證據(jù)，用BNPBNP作初篩，與心臟專家根據(jù)現(xiàn)有臨床資料制訂的金標(biāo)準(zhǔn)，一致性非常好。陰性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性97%97%，陽(yáng)性預(yù)

11、測(cè)值亦高達(dá)70%70%。臨床和流行病學(xué)研究表明，BNPBNP水平上升與心功異常有直接關(guān)系。uBNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP在心衰患者的初查中有較高價(jià)值，懷疑為心衰的患者約1/31/3最后確診為心衰。20052005年歐洲ESCESC慢性心力衰竭和治療指南第19頁(yè)/共53頁(yè)uBNPBNP對(duì)診斷舒張功能 不全有同樣的價(jià)值。u其他引起B(yǎng)NPBNP升高的常見(jiàn)因素有：左室肥厚、瓣膜性心臟病、急性或慢性心肌缺血、高血壓、肺栓塞等。非心臟原因亦可使BNPBNP升高，腎功能損害最為常見(jiàn)。u但需注意，BNPBNP和NT-proBNPNT-proBNP用于心衰診斷時(shí)若其水平“正常”并不能完全排

12、除心臟疾病。20052005年歐洲ESCESC慢性心力衰竭和治療指南第20頁(yè)/共53頁(yè) 未經(jīng)治療患者，若BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP正?；虻陀谡＃瑒t患者的癥狀一般與心衰無(wú)關(guān)。 在當(dāng)今的臨床實(shí)踐中BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP作為排除性檢查，來(lái)除外嚴(yán)重的心臟疾病，若在初篩中BNPBNP正常通常無(wú)需再做心臟超聲、X X線檢查以及其他更為昂貴的心臟檢查。20052005年歐洲ESCESC慢性心力衰竭和治療指南第21頁(yè)/共53頁(yè)最重要的是，必須認(rèn)識(shí)到BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP水平升高是一個(gè)強(qiáng)的死亡和主要心臟事件預(yù)測(cè)因素，提示患者處于高

13、危狀態(tài)，需作進(jìn)一步心臟檢查，搞清病因。不過(guò)，BNPBNP或NT-proBNPNT-proBNP在心衰療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值還需進(jìn)一步明確。20052005年歐洲ESCESC慢性心力衰竭和治療指南第22頁(yè)/共53頁(yè)加拿大心血管學(xué)會(huì)2006年心衰診斷及治療建議血漿BNPBNP檢測(cè)可廣泛開(kāi)展，對(duì)那些有呼吸困難而診斷不明的患者很有用，其濃度高低可作為確診和排除心衰的有用指標(biāo)。第23頁(yè)/共53頁(yè)“歐洲心臟學(xué)會(huì)”急性心力衰竭工作組歐洲急性心力衰竭診治指南BNP（NT-proBNP）在急性心衰診斷中有價(jià)值。BNP已用于排除/或明確急性發(fā)作的呼吸困難癥狀是否與充血性心衰有關(guān)？日前推薦的BNP閾值是100pg/ml，

14、 NT-proBNP閾值是300pg/ml， 但老年人群相關(guān)研究還不多。第24頁(yè)/共53頁(yè)中國(guó)慢性心力衰竭診斷和治療指南（2007年）第25頁(yè)/共53頁(yè)血漿腦鈉肽（BNP）測(cè)定l 有助于心衰診斷和預(yù)后判斷l(xiāng) CHF包括癥狀和無(wú)癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高l BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為97%、84%、97%、70%l 血漿BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性第26頁(yè)/共53頁(yè)l血漿BNP水平與年齡、性別和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時(shí)升高。血漿腦鈉肽（BNP）測(cè)定第27頁(yè)/共53頁(yè)NT-

15、proBNPNT-proBNPl 是BNP激素原分裂后沒(méi)有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。l 正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。第28頁(yè)/共53頁(yè)l在左室功能障礙時(shí)，血漿NT-proBNP的水平超過(guò)BNP水平可達(dá)4倍。l血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高。l在伴急性冠脈綜合征、慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、心房顫動(dòng)（AF）時(shí)也會(huì)升高。BNP亦有類似改變。NT-proBNPNT-proBNP第29頁(yè)/共53頁(yè)l5050歲以下的成人血漿NT-proBNPNT-p

16、roBNP濃度450pg/ml450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%93%和95%95%；5050歲以上的人血漿濃度900pg/ml900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91%91%和80%80%。lNT-proBNPNT-proBNP300pg/ml300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測(cè)值為99%99%。l心衰治療后NT-proBNPNT-proBNP200pg/ml200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球?yàn)V過(guò)率60ml/min60ml/min時(shí)，NT-proBNP NT-proBNP 1200pg/ml1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別

17、為85%85%和88%88%NT-proBNPNT-proBNP第30頁(yè)/共53頁(yè)BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP的應(yīng)用，首次在心衰管理中引入了一個(gè)生物標(biāo)志物，具有里程碑意義。各國(guó)指南中均肯定其價(jià)值BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP對(duì)于心衰的診斷、鑒別診斷、危險(xiǎn)分層、治療監(jiān)測(cè)以及預(yù)后判斷都有一定的臨床價(jià)值。BNP/NT-proBNP vsBNP/NT-proBNP vs心衰心衰第31頁(yè)/共53頁(yè)BNP和 NT-proBNP反映心衰的嚴(yán)重程度第32頁(yè)/共53頁(yè) 對(duì)有心衰癥狀但未治療過(guò)的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖 體格檢查，ECG, 胸片, Echo 鈉

18、尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml 慢 性心衰 可 能不大 診斷不確定 慢性心衰可能2008ESC心衰診斷治療指南 第33頁(yè)/共53頁(yè)各國(guó)指南中存在的差異涉及BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在CHFCHF管理中價(jià)值大小、適用范圍，認(rèn)識(shí)上不盡一致。這種差異源于各國(guó)目前應(yīng)用的普遍程度不同；源于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分，不完全一致；還缺少大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)。第34頁(yè)/共53頁(yè)對(duì)BNP/NT-proBNP中國(guó)指南的評(píng)價(jià)l十分肯定，十分積極l期望為中國(guó)心衰診治發(fā)揮重要作用l基層在心衰診治上仍存在困難

19、第35頁(yè)/共53頁(yè) 問(wèn)題也是清楚和明確的：缺少中國(guó)自己的可靠材料甚至正常值范圍，各種狀態(tài)下的變化閾值還不明了價(jià)格昂貴尚未進(jìn)入公費(fèi)、醫(yī)保收費(fèi)目錄尚未列為衛(wèi)生部規(guī)定的急診和臨床檢驗(yàn)中心的常用檢查項(xiàng)目對(duì)BNP/NT-proBNP中國(guó)指南的評(píng)價(jià)第36頁(yè)/共53頁(yè)Fitzgerald, ACC 2004 BNP: BNP: - 治療過(guò)程中明顯升高，不能反應(yīng)體內(nèi)分泌BNP濃度 - 治療結(jié)束后2小時(shí)才低于基線 NT-proBNPNT-proBNP - 治療中12小時(shí)即可以明顯低于基線水平，反映治療效果 - 治療結(jié)束24小時(shí)可以達(dá)到最大程度的降低Percent-50-40-30-20-100501001502

20、002503001HR I6HR I12HR I24HR I1HR PI2HR PI4HR PI6HR PI12HR PI20HR PI24HR PI-50-40-30-20-1003A3BPercent*A) BNPB) NT-proBNP12 hrs12 hrs24 hrs Infusion24 hrs Infusion第37頁(yè)/共53頁(yè) 國(guó)際氨基末端腦鈉肽原始數(shù)據(jù)(急性情況): 300pg/ml,年齡無(wú)關(guān) 99%敏感性 60%特異性98%陰性預(yù)測(cè)值Januzzi, et al, Eur Heart J 2005第38頁(yè)/共53頁(yè)肥胖者低鈉素肽的機(jī)制 增加降解 BNP BNP 通過(guò) NPR

21、-C (NPR-C (在人脂肪細(xì)胞大量表達(dá)) )清除 氨基末端腦鈉肽原并非通過(guò) NPR-CNPR-C清除 降低合成 神經(jīng)體液相互作用的改變? 性激素? 瘦體質(zhì)產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠抑制心肌細(xì)胞中產(chǎn)生的利鈉肽的合成和釋放Das SR et al. Circulation 2005;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886第39頁(yè)/共53頁(yè)無(wú)論BMIBMI，NT-proBNPNT-proBNP仍然是診斷和預(yù)后的重要指標(biāo)Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007第40頁(yè)/共53頁(yè)無(wú)論腎功能異常的程度和左心室功能異常的類

22、型，在腎臟疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很強(qiáng)的相關(guān)性第41頁(yè)/共53頁(yè)N.R.= “Not Reported”腎功能和鈉素肽:腎功能對(duì)NT-proBNP的影響:雖然慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平比無(wú)慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP的水平高但腎臟疾病對(duì)NT-proBNP的水平的影響程度遠(yuǎn)小于心力衰竭對(duì)NT-proBNP的水平的影響程度.因此研究結(jié)論指出NT-proBNP檢測(cè)診斷急性心衰的三重界值無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整，但對(duì)于特殊病人75 歲 (n=519)86%66%88%84%90%總計(jì)85%88%82%82%90%900 pg/ml所有 50-75 歲 (n=5

23、54)95%99%76%93%97%450 pg所有 50 歲 (n=183)精確度陰性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值特異性敏感性合適界值年齡分層Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models診斷急性心力衰竭第43頁(yè)/共53頁(yè)病人因急性呼吸困難來(lái)急診病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭不可能,其他檢查NTproBNP450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲1800pg/mL 病人 75歲Bayes