貝前用于肺動(dòng)脈高壓0525

1、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科心內(nèi)科鄭鄭 勇勇 目前肺動(dòng)脈高壓治療狀況 貝前列素鈉和安立生坦治療肺動(dòng)脈高壓循證證據(jù) 肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物在指南中的推薦 pah是累及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、肌層及外膜等的一種病變，使肺動(dòng)脈血流受限，從而導(dǎo)致肺血管阻力增加，最終引發(fā)右心衰竭的綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺動(dòng)脈高壓（pulmoary artery hypertension pah） 在靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測定平均肺動(dòng)脈壓25mmhg ，同時(shí)pcwp15 mmhg平均肺動(dòng)脈壓正常值20mmhg，21mmhg24mmhg之間為臨界肺高血壓。gali n et al, eur heart

2、 j. 2009 oct;30(20):2493-537/guidelines 右心導(dǎo)管檢查?？漆t(yī)師應(yīng)當(dāng)掌握的技能 準(zhǔn)確測定肺動(dòng)脈壓力 測定肺動(dòng)脈楔嵌壓，提示診斷pvh 計(jì)算肺血管阻力，評價(jià)嚴(yán)重程度 肺動(dòng)脈造影以明確肺血管病變 accp指南建議 所有擬診pah者均需行右心導(dǎo)管檢查 明確診斷、病情嚴(yán)重程度評估及指導(dǎo)治療右心導(dǎo)管檢查不僅是確診肺動(dòng)右心導(dǎo)管檢查不僅是確診肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，也是診斷和評價(jià)肺動(dòng)脈高壓必也是診斷和評價(jià)肺動(dòng)脈高壓必不可少的檢查手段不可少的檢查手段chest. 2004,126:14-34am j respir crit car

3、e med 2000;161:48792.短距離組（332米）長距離組（332米）（月）0204060801000103040205060p 0.001(logrank test) 6分鐘步行距離與患者生存率直接的關(guān)系患者生存率（%）流行病學(xué)流行病學(xué) 肺動(dòng)脈高壓是少見病，但涉及諸多學(xué)科，實(shí)際處于危險(xiǎn)因素中的人群廣 全球不同地區(qū)的流行病學(xué)特點(diǎn)有所差異 我國目前缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù) 肺動(dòng)脈高壓患者人群被大大低估pah的流的流行病學(xué)行病學(xué)不可治愈不可治愈早期不易發(fā)現(xiàn)早期不易發(fā)現(xiàn)進(jìn)展迅速進(jìn)展迅速罕見疾病罕見疾病 右心衰是引起臨床癥狀(昏厥, 水腫)和影響預(yù)后的原因5 ipah 的生存期中位數(shù)是 2.

4、8 年 該疾病患病后進(jìn)展迅速 診斷時(shí)75%患者在nyha 心功能 iii級 患病率在百萬分之1525之間1 發(fā)病率是24例 /百萬/年13 1 humbert m et al am j resp crit care med 2006;173: 10231030 2. abenhaim l et al n engl j med 1996; 335:609616 3. nice health technology appraisal. appendix a. january 2007 4. humbert m et al n engl j med 2004; 351: 14251436 5. ga

5、li n et al eur heart j 2004; 25: 22432278pah的的who功能分級功能分級級別級別描述描述i肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)不受限，日?；顒?dòng)不引起呼吸困難、疲勞、胸痛或暈厥加重ii肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無癥狀，日?；顒?dòng)即可引起呼吸困難、疲勞、胸痛或暈厥加重iii肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，輕于日?；顒?dòng)即可引起呼吸困難、疲勞、胸痛或暈厥加重。iv肺動(dòng)脈高壓患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有呼吸困難、乏力等癥狀以及右心衰竭體征。休息時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難和/或疲勞，并且?guī)缀跞魏误w力活動(dòng)后癥狀都會加重。barst rj et al. j a

6、m coll cardiol 2004 16; 43 (12 suppl s): 40s47s高危人群篩查高危人群篩查 ipah和fpah的一級親屬 結(jié)締組織病患者 肝硬化合并門脈高壓 體肺循環(huán)分流的先天性心臟病 甲狀腺疾病 慢性肺栓塞患者 臨界肺高血壓上述人群即使無癥狀，也應(yīng)每612個(gè)月復(fù)查2011年2月第四屆肺血管病學(xué)習(xí)班1. 肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓 l特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓l遺傳性遺傳性 bmpr2 alk1, endoglin 未知突變未知突變l藥物或毒物藥物或毒物l相關(guān)性相關(guān)性 結(jié)締組織病結(jié)締組織病 心臟或大血管左向右分流心臟或大血管左向右分流 門脈高壓門脈高壓 hiv 感染

7、感染 血吸蟲病血吸蟲病 慢性溶血性貧血慢性溶血性貧血1肺靜脈閉塞病，肺毛細(xì)血管瘤樣病肺靜脈閉塞病，肺毛細(xì)血管瘤樣病2. 左心疾病相關(guān)肺高血壓左心疾病相關(guān)肺高血壓l收縮功能障礙收縮功能障礙l舒張功能障礙舒張功能障礙l瓣膜病瓣膜病lcopdl間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病l其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙l呼吸睡眠暫停呼吸睡眠暫停l慢性高原病慢性高原病l發(fā)育異常發(fā)育異常4. 慢性血栓栓塞性肺高血壓慢性血栓栓塞性肺高血壓5.原因不明的或多因素肺高血壓原因不明的或多因素肺高血壓肺高血壓臨床分類 (updated 4rd who-danapoint 2008) l 血液

8、學(xué)異常血液學(xué)異常:骨髓異常增生，脾切除骨髓異常增生，脾切除l 系統(tǒng)性異常系統(tǒng)性異常: 血管炎血管炎, 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病, 肺朗格罕氏細(xì)胞增多肺朗格罕氏細(xì)胞增多 癥癥, 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病l 代謝異常代謝異常: 糖原累積病糖原累積病, 高雪氏病高雪氏病, 甲狀腺異常甲狀腺異常l 其他其他: 腫瘤阻塞腫瘤阻塞, 纖維縱隔炎纖維縱隔炎, 腎衰或透析腎衰或透析, 其他其他3. 慢性肺病或缺氧性疾病相關(guān)肺高血壓慢性肺病或缺氧性疾病相關(guān)肺高血壓/guidelines肺高壓類型分布肺高壓類型分布 chinese registry (2006-2010)01020

9、3040ipahchd-pahctd-pahfpahdrug-relatedpophpvodpercent (%)data from shanghai pulmonary hospital特發(fā)性肺高壓、結(jié)締組織相關(guān)性肺高壓、心血管疾病相關(guān)性肺高壓最為常見特發(fā)性先心病性結(jié)締組織病性家族性 藥物性 門脈高壓性 肺靜脈閉塞發(fā)病率: 1-2/百萬人口成人女男比 1.7:1 平均發(fā)病年齡3615歲血?dú)夥治鍪镜脱跹Y和低碳酸血癥肺功能示輕度通氣和彌散功能障礙部分患者有抗核抗體低度陽性和雷諾氏現(xiàn)象1年、3年和5年的生存率分別為68%, 48% 和 34%d alonzo ge, et al. ann int

10、ern med.1991;115:343-349 rich s, et al. ann intern med. 1987;107:216-23原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓chest. 2010 feb;137(2):376-87.結(jié)締組織病49.9%先心病其他hiv感染藥物毒性門靜脈高壓（n = 1280）reveal注冊研究中1280例繼發(fā)性pah患者病因分析發(fā)現(xiàn)：chest. 2010 feb;137(2):376-87.年齡因素性別因素 急性肺栓塞存活者中發(fā)生 cteph 約為0.10.5% 最新研究顯示：肺栓塞患者隨訪2年后累積cteph約為3.8%(總體發(fā)生率約為 3%) 我國無相關(guān)流行病學(xué)資料

11、silverstein md, et al. arch intern med 1998;158:58593fedullo pf, et al. n engl j med 2001;345:146572pengo v, et al. n engl j med 2004;3502257642 yrs: 3.8% 1.1 6.51 yr: 3.1% 0.7 5.56 mo: 1.0% 0.0 2.4cteph真正的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不得而知：估計(jì) 0.1-5.1%左右fedullo pf et al. n engl j med 2001 pengo v et al. n engl j med 2004be

12、ccatini et al. chest 2006 miniati et al. medicine 2006ribeiro et al. circulation 2009 脾切除 腦室心房分流術(shù), 起搏器感染 慢性炎癥性疾?。ü撬柩?，炎癥性腸?。?甲狀腺替代治療， 惡性腫瘤史bonderman d et al. thromb haemost 2005;93:512516jais x et al. thorax 2005;60:10311034bonderman et al. eur respir j 2008 pengo v et al. n eng j med 2004;350:225722

13、64 過去有pe史 年輕患者 大面積灌注缺損 特發(fā)性原位血栓cteph的危險(xiǎn)因素cteph的獨(dú)立預(yù)測因素pe后發(fā)生cteph的相關(guān)危險(xiǎn)因素1 年: 68%中位生存期： 2.8年3年: 48%5 年: 34%02040608010000.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0隨訪時(shí)間（年）%生存率ann int med. 1991;115:343 - 349.美國國立衛(wèi)生研究院(nih)于20世紀(jì)80年代進(jìn)行的注冊研究發(fā)現(xiàn)，ipah患者平均中位生存期僅為2.8年；1、3、5年的生存率分別為68、48、34chest 2007; 132: 373 - 379%生存率1 年: 2

14、年: 3年: 5年: 有研究對我國pah患者分析發(fā)現(xiàn)，我國pah患者的1、3、5年的生存率分別為68.0、38.9、20.8法國注冊研究資料顯示：75%以上患者診斷時(shí)為nyha 3或4級am j respir crit care med. 2006 may 1;173(9):1023-30. 注重高?；颊邫z測篩查極為重要chest 2007; 132: 373 - 379who 、 級和、 級經(jīng)治療生存率對比患者生存率（%）1008060402000 12 24 36 48 60時(shí)間（月）who 、 級who 、 級無功能損傷-早期干預(yù)早期干預(yù)晚期干預(yù)晚期干預(yù)如不進(jìn)行治療，則心室重構(gòu)、右心衰竭

15、出現(xiàn)regular monitoring allowsescalation of treatment功能容量時(shí)間eur respir rev 2010; 19: 118, 272278//guidelines 盡管我國特發(fā)性pah發(fā)病率尚不清晰，但是多種原因可導(dǎo)致繼發(fā)性pah； 預(yù)后差，平均中位生存期僅為2.8年，是一種“比很多惡性腫瘤還惡性的疾病” 及早治療，獲益更佳 肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制及其危害 貝前列素鈉和安立生坦治療肺動(dòng)脈高壓循證證據(jù) 肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物在指南中的推薦基礎(chǔ)疾病或危險(xiǎn)因素的治療基礎(chǔ)心臟疾

16、病、肺部疾病、結(jié)締組織疾病、先天性心臟病常規(guī)處理氧療、抗凝、利尿、強(qiáng)心等心理治療、飲食調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)與康復(fù)鍛煉特異性藥物治療ccb類藥物治療前列環(huán)素及其類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑pde-5抑制劑手術(shù)治療房間隔造口術(shù)肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)肺移植或心肺聯(lián)合移植ccb類內(nèi)皮素受體內(nèi)皮素受體拮抗劑拮抗劑pde5pde5抑制劑抑制劑前列環(huán)素前列環(huán)素類似物類似物特異性藥物治療/guidelines01224364860100806040949494684738對血管擴(kuò)張劑反應(yīng)敏感（n=17）對血管擴(kuò)張劑反應(yīng)不敏感（n=47）n engl j med. 1992; 327: 76-81

17、患者生存率（%）64例患者中:對血管擴(kuò)張劑反應(yīng)敏感者與不敏感者第1、3、5年生存率對照circulation 2005;111;3105-3111557例ipah患者，70例（12.6%）試驗(yàn)陽性，其中38例（6.8%）有效患者生存率（%）n engl j med 2004;351:1425-36.3條治療通路為臨床提供新的選擇內(nèi)皮素波生坦（ 內(nèi)皮素途徑）pde-5i西地那非（no途徑）n engl j med. 2002; 346: 896-903n engl j med. 2005; 353: 2148-2157christman等人的一項(xiàng)里程碑式研究報(bào)道：pah患者體內(nèi)前列環(huán)素缺乏，而血

18、栓素過多。n engl j med 1992;327:70-5.正常對照組（n=14）其他原因?qū)е路胃邏海╪=8）原發(fā)性肺高壓（n=20）cvd導(dǎo)致肺高壓（n=6）11-dehydro-thromboxane b2(pg/mg of creatinine)2,3-dinor-6-keto-pgf1(pg/mg of creatinine)1000080006000400020000正常對照組（n=9）其他原因?qū)е路胃邏海╪=5）原發(fā)性肺高壓（n=10）cvd導(dǎo)致肺高壓（n=2）8006004002000p 0.05p 0.05ann intern med 1994; 121: 409p = 0

19、.0451-year 87 vs 77% 2-year 72 vs 52%3-year 63 vs 41%5-year 54 vs 27 %患者生存率（%）前列環(huán)素組對照組 肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制及其危害 目前肺動(dòng)脈高壓治療狀況 肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物在指南中的推薦drugs, 2002; 62 (1): 107-133前列環(huán)素類通過血管平滑肌細(xì)胞上的受體激活腺苷酸環(huán)化酶，升高camp，減少ca2+內(nèi)流，從而擴(kuò)張血管前列環(huán)素類鈣拮抗劑選擇性擴(kuò)張血管，增加缺血區(qū)供血保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板異常激活，防止血栓形成抑制平滑肌細(xì)胞增殖改善微循環(huán)凱那改善pah機(jī)理ezequiel bm,et al, dr

20、ugs, 2002; 62 (1): 107-133前列環(huán)素類通過血管平滑肌細(xì)胞上的受體激活腺苷酸環(huán)化酶，升高camp，減少ca2+內(nèi)流，從而擴(kuò)張血管凱那alphabet研究凱那改善凱那改善pah患者運(yùn)動(dòng)功能患者運(yùn)動(dòng)功能alphabet研究（肺動(dòng)脈高壓和貝前列素鈉歐洲試驗(yàn)）：隨機(jī)雙盲對照,130名pah患者，隨機(jī)分為貝前組(80g，qid)和安慰劑組,治療12周。主要終點(diǎn)為6分鐘步行距離nazzareno galie，et al.j am coll cardiol 2002; 39:1496-502p=0.036nazzareno galie，et al.j am coll cardiol 2

21、002; 39:1496-502(n=63)(n=67)納入患者中包括原發(fā)性（pph）和繼發(fā)性（aph）,貝前有效降低伯格呼吸困難指數(shù)，顯著優(yōu)于對照組（p=0.009）p=0.009p=0.0130.4-0.6-0.7-0.40.80alphabet研究貝前有效改善呼吸困難貝前有效改善呼吸困難貝前對原發(fā)性pah顯示生存獲益nagaya n,et al.j am coll cardiol .1999;34:1188-92（貝前組）生存概率一項(xiàng)回顧性研究納入58例原發(fā)性pah患者,貝前顯示生存獲益：貝前組和常規(guī)組的1、2、3年生存率分別為96、86和76% vs 77、47和44%多因素回歸分析顯

22、示：未用貝前是原發(fā)性pah死亡風(fēng)險(xiǎn)因素nagaya n,et al.j am coll cardiol .1999;34:1188-9258例原發(fā)pah患者的回顧性分析顯示：未用貝前增加死亡風(fēng)險(xiǎn)4.649倍貝前有效改善繼發(fā)性貝前有效改善繼發(fā)性pah血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)43例慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（cteph）患者隨機(jī)分為貝前組（自80g/d 遞增至360g/d ）和對照組，隨訪2-4年。貝前顯著降低肺動(dòng)脈壓力（pap）、肺總阻力（tpr）fumiaki ono,et al, chest .2003;123:1583-1588貝前顯著改善貝前顯著改善繼發(fā)性繼發(fā)性pah心功能心功能43例ctep

23、h患者隨機(jī)分為貝前組（自80g/d 遞增至360g/d ）和對照組，隨訪2-4年。貝前顯著改善心功能分級（50%患者改善，45%患者無變化），顯著優(yōu)于對照組fumiaki ono,et al, chest .2003;123:1583-1588貝前提高貝前提高繼發(fā)性繼發(fā)性pah患者生存率患者生存率43例cteph患者隨機(jī)分為貝前組和對照組，隨訪2-4年。對照組有16人死于心肺相關(guān)疾病，貝前組僅有3人死于心肺相關(guān)疾病 。貝前組的1年、3年和5年存活率分別為100%、85%和76%，對照組分別為87%、60%和46%。fumiaki ono,et al, chest .2003;123:1583-

24、1588單變量分析顯示：未用貝前是繼發(fā)性pah患者死亡風(fēng)險(xiǎn)因素fumiaki ono,et al, chest .2003;123:1583-1588單變量分析顯示：年齡、心率、肺血管總阻力和未用貝前是死亡相對風(fēng)險(xiǎn)因素（風(fēng)險(xiǎn)比為3.67倍）bps:貝前組貝前對原發(fā)或繼發(fā)性貝前對原發(fā)或繼發(fā)性pah均有臨床獲益均有臨床獲益carmine dv,et al.cardiology 2006, 106:168-173貝前改善who功能分級*:與基線相比p0.05 *:與基線相比p0.05貝前顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量納入16例pah患者（8例cteph 8例先天性pah）,以最大劑量治療3月，隨訪6個(gè)月。貝前對兩

25、組均有臨床獲益，且兩組間獲益無顯著性差異who: world heart organization貝前對原發(fā)或繼發(fā)性貝前對原發(fā)或繼發(fā)性pah均有臨床獲益均有臨床獲益carmine dv,et al.cardiology 2006, 106:168-173*:與基線相比p0.05 *:與基線相比p0.05納入16例pah患者（8例cteph 8例先天性pah）,以最大劑量治療3月，隨訪6個(gè)月。貝前對兩組均有臨床獲益，且兩組間獲益無顯著性差異who: world heart organization貝前對中重度貝前對中重度pah具臨床獲益具臨床獲益ezequiel bm,et al, drugs,

26、 2002; 62 (1): 107-133對不同類型中重度pah患者（nyha分級iii到iv級），臨床研究顯示，貝前可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高心輸出量，改善運(yùn)動(dòng)耐量和心功能內(nèi)皮素前列環(huán)素磷酸二酯酶5-抑制劑am j respir crit care med vol 169. pp 3438, 2004聯(lián)合治療更顯著降低右心室體重（rvbw）與右心室體重+室間隔（rvbw+s）右心室體重右心室體重+室間隔30%100%90%80%各個(gè)組6周后的存活率分析am j respir crit care med vol 169. pp 3438, 2004j cardiovasc pharm

27、acol 2005;45:286289貝前列素+西地那非聯(lián)合治療組平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力顯著降低平均肺動(dòng)脈壓肺血管阻力貝前安全性良好ezequiel bm,et al, drugs, 2002; 62 (1): 107-1337515例患者應(yīng)用貝前，不良反應(yīng)總體發(fā)生率僅為4.9%。血管擴(kuò)張（頭痛、潮紅）和胃腸道反應(yīng)最為常見，每種不良反應(yīng)發(fā)生率不超過1.2%。癥狀輕微可逆不良反應(yīng)發(fā)生率（%）7515例凡瑞克凡瑞克（安立生坦）（安立生坦）高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑凡瑞克凡瑞克適用于治療適用于治療who功能分級為功能分級為級或級或級的肺動(dòng)脈高壓患者級的肺動(dòng)脈高壓患者凡瑞克凡瑞

28、克（安立生坦）的作用機(jī)制（安立生坦）的作用機(jī)制 內(nèi)皮素受體（內(nèi)皮素受體（ eta 和和etb）是）是pah治治療的重要靶點(diǎn)。療的重要靶點(diǎn)。 安立生坦是安立生坦是eta高選擇性拮抗劑，通高選擇性拮抗劑，通過阻斷過阻斷et-1的活化，減少參與的活化，減少參與pah發(fā)發(fā)病的血管收縮和潛在的平滑肌細(xì)胞增病的血管收縮和潛在的平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而增加肺動(dòng)脈血流量。殖，進(jìn)而增加肺動(dòng)脈血流量。 安立生坦對安立生坦對etb親和力很低，從而保親和力很低，從而保留了留了etb介導(dǎo)的血管擴(kuò)張劑一氧化氮和介導(dǎo)的血管擴(kuò)張劑一氧化氮和前列環(huán)素的生成。前列環(huán)素的生成。volibris (ambrisentan). summa

29、ry of product characteristics. 2008greene s, nunley k, weber s, et al. chest 2006; 47: 936191多項(xiàng)研究已證實(shí)：凡瑞克多項(xiàng)研究已證實(shí)：凡瑞克 的療效和安全性的療效和安全性amb-105 amb-106amb-220amb-220eamb-222aries-1aries-2aries-caries-ei期試驗(yàn)研究與西地那非的藥物相互作用i期試驗(yàn)研究與華法令的藥物相互作用ii期劑量探索性研究ii期劑量探索性研究擴(kuò)展ii期肝功能安全性研究iii期療效和安全性研究iii期療效和安全性研究aries-1和和arie

30、s-2綜合分析綜合分析iii期試驗(yàn)，長期療效和安全性期試驗(yàn)，長期療效和安全性gali n, badesch d, oudiz r, et al. j am coll cardiol 2005; 46(3): 529535gali n, olschewski h, oudiz rj, et al. efficacy (aries) study 1 and 2. circulation 2008多項(xiàng)多項(xiàng)ii期、期、iii期臨床研究的主要評估終點(diǎn)是：運(yùn)動(dòng)耐量較基線值的變化，以期臨床研究的主要評估終點(diǎn)是：運(yùn)動(dòng)耐量較基線值的變化，以6分分鐘步行距離鐘步行距離(6mwd)作為指標(biāo)，評估疾病的嚴(yán)重程度和治療有效率。作為指標(biāo)，評估疾病的嚴(yán)重程度和治療有效率。研究證實(shí)：研究證實(shí)：凡瑞克凡瑞克改善血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)amb-220：安立生坦治療組的：安立生坦治療組的平均肺動(dòng)脈壓