度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效ppt課件

1、TCAsSSRIsSNRIs治療治療診斷診斷 廣譜作用 選擇作用 多重作用強(qiáng)化治療 情緒癥狀 抑郁/焦慮癥狀 抑郁/焦慮/軀體癥狀HAM-D17 總分總分157抑郁抑郁有效：比基線(xiàn)有效：比基線(xiàn)HAM-D17分值減少分值減少50%或或 HAMD-1715臨床治愈：臨床治愈：HAM-D17 7，癥狀消失，癥狀消失HAM-D17 評(píng)分評(píng)分 ( 可能的最高分可能的最高分 = 52 )Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效有效提高到提高到臨床治愈臨床治

2、愈在獲得臨床治愈的抑郁患者中(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)速度是無(wú)癥狀緩解者的3倍伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)比例是無(wú)癥狀緩解者的3倍Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.在獲得臨床治愈的抑郁癥患者中 (采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)76.025.00102030405060708090100在15個(gè)月內(nèi)復(fù)燃的患者 %有殘留癥狀有殘留癥狀 (n/N = 13/17)無(wú)殘留癥狀無(wú)殘留癥狀 (n/N = 10/40)Fawcett J, Bark

3、in RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率臨床治愈率33%62.5%020406080100安慰劑對(duì)照研究顯示安慰劑對(duì)照研究顯示： 30-45%的患者對(duì)目的患者對(duì)目前的治療沒(méi)有或部分前的治療沒(méi)有或部分有效有效.1.僅有僅有1/3患者達(dá)到臨患者達(dá)到臨床治愈床治愈 (HAMD-177)2根據(jù)新的治療目標(biāo)，根據(jù)新的治療目標(biāo)，SSRIs治療的患者僅有治療的患者僅有33%獲得臨床治愈獲得臨床治愈 抑郁癥的殘留

4、癥狀中，94%是軀體癥狀注：用HAM-D17第13項(xiàng)(軀體癥狀/全身癥狀)來(lái)評(píng)估軀體癥狀 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment積極情積極情緒緒抑郁情抑郁情緒緒ARTIST 研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對(duì)SSRI類(lèi)抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對(duì)治療的反應(yīng)最??！Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):

5、813-818抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛65% ARTIST研究顯示研究顯示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有軀體癥狀的抑郁患者伴有軀體癥狀 一項(xiàng)國(guó)際電話(huà)調(diào)查一項(xiàng)國(guó)際電話(huà)調(diào)查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛 文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)研究 14項(xiàng)研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為項(xiàng)研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%65% 美國(guó)電話(huà)調(diào)查美國(guó)電話(huà)調(diào)查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatr

6、y. 1973;130(1):102-105. 軀體癥狀軀體癥狀精神科患者的發(fā)精神科患者的發(fā)生比例生比例% %疲倦,精力缺乏8540頭痛6448頭暈或虛脫6014部分軀體感覺(jué)虛弱部分軀體感覺(jué)虛弱5723肌肉痛肌肉痛, 疼痛疼痛, 風(fēng)濕風(fēng)濕5327胃痛胃痛5120胸痛胸痛4614普通患者普通患者 的發(fā)的發(fā)生比例生比例% %Williams LS, et al. JNNP. 2003;74:1587-1589.010203040506070僅有抑郁癥僅有抑郁癥僅有疼痛僅有疼痛抑郁癥伴疼痛抑郁癥伴疼痛% 有癥狀有癥狀 (N=483)癲癇癲癇 (24)認(rèn)知功能認(rèn)知功能 (20)腦血管腦血管 (37)行

7、動(dòng)障礙行動(dòng)障礙 (53)其它其它 (30)有癥狀有癥狀* (61)頭痛頭痛 (101)疼痛綜合征疼痛綜合征 (40)神經(jīng)病變神經(jīng)病變/NM* (109)100*NM: 神經(jīng)肌肉痛*有癥狀：頭昏，麻木正常人群，完全沒(méi)有抑郁正常人群，完全沒(méi)有抑郁邊緣抑郁邊緣抑郁輕度抑郁輕度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁難治性抑郁難治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān)疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān) 是疼痛是疼痛( (而不是軀體癥狀而不是軀體癥狀) )的程度，預(yù)示更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得治愈的程度，預(yù)示更長(zhǎng)

8、時(shí)間才能獲得治愈1712.30510152025不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛臨床治愈的中位時(shí)間周周Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.臨床治愈的定義為臨床治愈的定義為 HAM-D17 總分總分 7VAS疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善軀體疼痛改善50% （n = 77）軀體疼痛改善50% （n = 49）臨床治愈的患者臨床治愈的患者% （9周研究）周研究）臨床上需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到臨床上

9、需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到 更高的臨床治愈率更高的臨床治愈率 快速緩解癥狀快速緩解癥狀 有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀 ( (尤其疼痛性軀體癥狀尤其疼痛性軀體癥狀) ) 同時(shí)具有較好的安全性和耐受性同時(shí)具有較好的安全性和耐受性隨著抗抑郁診斷和治療的進(jìn)展： 治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來(lái)越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(尤其是疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類(lèi)藥物的起效時(shí)間、臨床治愈率和對(duì)軀體癥狀的療效不夠理想，因此藥物的發(fā)展趨向于療效更強(qiáng)的雙重作用藥物理論上來(lái)說(shuō)：平衡作用機(jī)制的SNRI可能更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用Nelson JC, et al.

10、Biol Psychiatry 2004;55:296-300.The MADRS was used to define Remission and Response去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+ 氟西汀(n=13)臨床治愈：減分率75% 有效：減分率 50-74% 部分有效：減分率 25-49% 無(wú)效：減分率 25% 中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛信息并通過(guò)下行痛覺(jué)通路信息并通過(guò)下行痛覺(jué)通路控制疼痛控制疼痛反應(yīng)反應(yīng) 5-HT和和NE是下行抑制通路是下行抑制通路的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是人體內(nèi)源人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一性止痛系統(tǒng)的一部分部分因

11、此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見(jiàn)因此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見(jiàn) Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080 患者比百分比阿米替林阿米替林地昔帕明地昔帕明氟西汀氟西汀安慰劑安慰劑中度以上疼痛改善中度以上疼痛改善*p .05vs. placeboSNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)臨床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再攝取度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有顯著親和力抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)

12、運(yùn)體抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Ki, nM)Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4) 氯咪帕明化合物化合物西酞普蘭文拉法辛296 氟西汀9 度洛西汀NE / 5-HT3391 38 4070 2480 240 NE7.5 0.28 82 0.81 1.20.8 5-HT30 帕羅西汀40 0.13308136 1448 舍曲林420 0.29 五羥色胺五羥色胺時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))-101234% 5-HT 基線(xiàn)水平基線(xiàn)水平0100200度洛西汀度洛西汀 *時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí))-10123401

13、00200300度洛西汀度洛西汀% NE基線(xiàn)水平基線(xiàn)水平*去甲腎上腺素去甲腎上腺素空白對(duì)照空白對(duì)照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白對(duì)照空白對(duì)照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po總的舔爪時(shí)間(晚期)Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高劑

14、量高劑量1101000255075100空白對(duì)空白對(duì)照照*125*p0.05 vs. vehicle度洛西汀度洛西汀文拉法辛文拉法辛米那普侖米那普侖藥物藥物 (mg/kg)% of vehicle control疼痛行為減少疼痛行為減少Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9 與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無(wú)顯著親和力：阿片類(lèi)、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、GABA、Na,K,Ca 通道通道2有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3

15、 Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880 Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584日劑量研究日劑量研究 6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的療效最終選擇了度洛西汀60mg/d作為目標(biāo)劑量療效研究療效研究2項(xiàng)獨(dú)立研究證實(shí)了度洛西汀60mg/d的臨床療效安全性研究安全性研究上述安慰劑對(duì)照研究，研究劑量40-120mg為期一年的開(kāi)放性研究，研究劑量80

16、-120mg/dData on file, Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的臨床治愈 效應(yīng)指數(shù)40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission Rate年齡18歲的門(mén)診患者符合DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn) (非精神病性)HAMD17總分15 *CGI 4將HAM-D17入選分?jǐn)?shù)設(shè)為15分，是為了盡量避免研究者人為抬高基線(xiàn)分?jǐn)?shù)，以確保研究的精確性。但請(qǐng)注意所有患者仍然必須滿(mǎn)足DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)CGI高于4分。*

17、有軸有軸I的其它精神障礙的其它精神障礙研究入選前研究入選前1年，有焦慮癥史年，有焦慮癥史有軸有軸 II障礙，影響研究依從性障礙，影響研究依從性在本次抑郁發(fā)作期間，經(jīng)兩個(gè)療程正確的抗抑郁治療但無(wú)效者，或難治性抑在本次抑郁發(fā)作期間，經(jīng)兩個(gè)療程正確的抗抑郁治療但無(wú)效者，或難治性抑郁郁過(guò)去過(guò)去1年中有藥物濫用或依賴(lài)史，或入選時(shí)毒品尿檢陽(yáng)性年中有藥物濫用或依賴(lài)史，或入選時(shí)毒品尿檢陽(yáng)性入組前入組前6周內(nèi)開(kāi)始或停止心理治療，或在研究過(guò)程中開(kāi)始心理治療周內(nèi)開(kāi)始或停止心理治療，或在研究過(guò)程中開(kāi)始心理治療Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.主要療效指標(biāo)：主

18、要療效指標(biāo)：HAM-D17總分總分ImprovementP0.001 vs. 安慰劑安慰劑MMRM 2項(xiàng)療效研究的匯項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù)總數(shù)據(jù)Mean Change from Baseline (HAMD17 Total Score)-12-10-8-6-4-200123456789 周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑安慰劑(n=251)*Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.對(duì)抑郁情緒的影響對(duì)抑郁情緒的影響(HAM-D17第第1項(xiàng)項(xiàng))改善趨勢(shì)*P0.05 vs. 安慰劑安慰劑MMRM 2項(xiàng)療效研究的匯總項(xiàng)療效研究的

19、匯總數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑安慰劑(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周周HAM-D17 第第1項(xiàng)抑郁情緒的平均變化項(xiàng)抑郁情緒的平均變化*Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.度洛西汀對(duì)精神性焦慮的療效度洛西汀對(duì)精神性焦慮的療效 (HAM-D17第第10項(xiàng)項(xiàng))改善趨勢(shì)HAMD17 第第10項(xiàng)項(xiàng) 精神性焦慮的平精神性焦慮的平均變化均變化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周周度洛西汀度洛西汀60 mg QD(

20、n=244)安慰劑安慰劑(n=251)*p 0.05vs. 安慰劑安慰劑MMRM2項(xiàng)研究的匯項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)總數(shù)據(jù)與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315度洛西汀對(duì)焦慮的療效度洛西汀對(duì)焦慮的療效 (HAM-D17第第10-13, 15, 17項(xiàng)項(xiàng))焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的焦慮改善趨勢(shì)*周周HAM-D17 焦慮因子分的平均改變焦慮

21、因子分的平均改變*0123579-1-2-3度洛西汀度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑安慰劑(n=251)*p 5%并且至少并且至少2倍于安慰劑組的不倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。良反應(yīng)。Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.*p 0.2%的不良反應(yīng)*p 90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率血漿達(dá)峰時(shí)間：6小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間：3天外周的消除半衰期：12小時(shí)(變化范圍為8-17小時(shí))代謝：通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無(wú)具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物排泄：約1%口

22、服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄性別：男女性別無(wú)差異年齡：25-75歲，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1%但無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量腎功能不全：Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml /min的患者，對(duì)表觀清除率無(wú)顯著影響肌酐清除率30ml / min的患者，不推薦使用度洛西汀肝功能不全:不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長(zhǎng)3倍不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀起始劑量起始劑量 = = 治療劑量治療劑量 60mg QD如果患者不能耐受

23、起始劑量，可以考慮用較低的起始劑量如果患者不能耐受起始劑量，可以考慮用較低的起始劑量20-40mg或指導(dǎo)或指導(dǎo)患者在用餐中間服用。最近的研究顯示：在用餐時(shí)服用患者在用餐中間服用。最近的研究顯示：在用餐時(shí)服用60mg度洛西汀，可度洛西汀，可以顯著減少惡心的發(fā)生率！以顯著減少惡心的發(fā)生率！對(duì)于起始劑量較低的患者，應(yīng)該盡快將劑量調(diào)整回目標(biāo)劑量對(duì)于起始劑量較低的患者，應(yīng)該盡快將劑量調(diào)整回目標(biāo)劑量60mg QD度洛西汀與度洛西汀與CYP-2D6酶酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代謝、且治療窗狹窄的藥物(如TCAs和 Ic類(lèi)抗心律失常藥)合用時(shí)需謹(jǐn)慎。度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝，影響2D6酶活

24、性的藥物(如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁)也會(huì)使度洛西汀血濃度增加2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg藥物用去甲丙咪嗪50mg進(jìn)行的2D6抑制研究度洛西汀與度洛西汀與CYP-1A2酶酶度洛西汀不影響1A2酶的活性，故對(duì)以1A2酶為底物的藥物代謝不影響。度洛西汀經(jīng)由1A2酶代謝，故影響1A2酶活性的藥物,如氟伏沙明、喹諾酮，會(huì)增加度洛西汀的血濃度及AUC，合用時(shí)需謹(jǐn)慎。度洛西汀與度洛西汀與CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶酶度洛西汀不經(jīng)過(guò)上述CYP酶代謝，故不影響以這些酶為底物的藥物代謝?，F(xiàn)知CYP-3A類(lèi)酶是體內(nèi)藥