凍干制劑工藝研究

1、凍干制備工藝凍干制備工藝演講人：吳演講人：吳響響陳俊賢，陳永文陳俊賢，陳永文第三組第三組最新凍干制劑工藝研究在在0以下，將洗過的衣服晾在室外，以下，將洗過的衣服晾在室外，很快就被凍結(jié)了，但經(jīng)過一段時(shí)間，衣很快就被凍結(jié)了，但經(jīng)過一段時(shí)間，衣服也會(huì)變干，這是因?yàn)橐路幸呀Y(jié)冰的服也會(huì)變干，這是因?yàn)橐路幸呀Y(jié)冰的水升華到空氣中去了?？諝庠礁稍?，空水升華到空氣中去了?？諝庠礁稍?，空氣中水蒸氣的分壓越低，升華就越快。氣中水蒸氣的分壓越低，升華就越快。很久以前，我國就有冬天將凍肉很久以前，我國就有冬天將凍肉在室外干燥的做法。在室外干燥的做法。這些現(xiàn)象就可以算作是這些現(xiàn)象就可以算作是“冷凍干燥冷凍干燥”。最新

2、凍干制劑工藝研究濕物濕物料料干燥固體制品干燥固體制品加熱蒸發(fā)干燥加熱蒸發(fā)干燥冷凍干燥冷凍干燥血液制品，性質(zhì)不穩(wěn)定的血液制品，性質(zhì)不穩(wěn)定的化學(xué)藥，中藥化學(xué)藥，中藥最新凍干制劑工藝研究 定義定義 冷凍干燥冷凍干燥是把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍是把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下直接升華，從而去除結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下直接升華，從而去除水分得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因?yàn)槭抢蒙A除水分的水分得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因?yàn)槭抢蒙A除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。目的，所以也可稱作升華干燥。 凍干后的物料，經(jīng)密封后，可以在室溫或凍干后的物料，經(jīng)密封后

3、，可以在室溫或4以下長期以下長期保存。保存。最新凍干制劑工藝研究l 19331933年，美國賓州大學(xué)用年，美國賓州大學(xué)用玻璃器皿系統(tǒng)，首次實(shí)現(xiàn)玻璃器皿系統(tǒng)，首次實(shí)現(xiàn)血清的冷凍干燥血清的冷凍干燥。l 19281928年，發(fā)現(xiàn)青霉素；年，發(fā)現(xiàn)青霉素；19381938年，實(shí)現(xiàn)年，實(shí)現(xiàn)青霉素的冷凍干燥青霉素的冷凍干燥，并使凍干，并使凍干的青霉素在二戰(zhàn)期間的臨床醫(yī)學(xué)上得到了重要應(yīng)用。幾年后，凍干的青霉素在二戰(zhàn)期間的臨床醫(yī)學(xué)上得到了重要應(yīng)用。幾年后，凍干成為保存疫苗的一種常用方法。成為保存疫苗的一種常用方法。l 為解決巴西咖啡過剩問題，為解決巴西咖啡過剩問題，19381938年雀巢公司發(fā)明了年雀巢公司發(fā)明

4、了咖啡的冷凍干燥咖啡的冷凍干燥。 （在凍干技術(shù)的早期發(fā)展中，這三件事具有里程碑的意義。）（在凍干技術(shù)的早期發(fā)展中，這三件事具有里程碑的意義。）發(fā)展發(fā)展概況概況最新凍干制劑工藝研究（隨著凍干技術(shù)的發(fā)展，凍干理論和工藝的研究也逐漸興旺起來。）（隨著凍干技術(shù)的發(fā)展，凍干理論和工藝的研究也逐漸興旺起來。）l 1944年，年，F(xiàn)losdorf撰寫了世界上第一部撰寫了世界上第一部有關(guān)凍干技術(shù)和理論的專著有關(guān)凍干技術(shù)和理論的專著。l 1951年和年和1958年先后在倫敦召開第一屆和第二屆年先后在倫敦召開第一屆和第二屆凍干專題討論會(huì)凍干專題討論會(huì)。l 1963年，美國最先制定年，美國最先制定凍干藥品凍干藥品G

5、MP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。l 1969年，世界各地紛紛制定年，世界各地紛紛制定GMP計(jì)劃，計(jì)劃，國際貿(mào)易組織決定執(zhí)行凍干的國際貿(mào)易組織決定執(zhí)行凍干的GMP標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。l 20世紀(jì)世紀(jì)90年代，年代，生物藥品生物藥品的出現(xiàn)和發(fā)展迫使凍干技術(shù)向更加精致、深入的出現(xiàn)和發(fā)展迫使凍干技術(shù)向更加精致、深入的方向發(fā)展。的方向發(fā)展。l 近年來，凍干技術(shù)逐漸在近年來，凍干技術(shù)逐漸在材料學(xué)材料學(xué)中應(yīng)用，制備中應(yīng)用，制備納米超級(jí)細(xì)微粉納米超級(jí)細(xì)微粉也應(yīng)運(yùn)而也應(yīng)運(yùn)而生，凍干法占得一席之地。生，凍干法占得一席之地。最新凍干制劑工藝研究最新凍干制劑工藝研究 原理 干燥是物品的失水過程，利干燥是物品的失水過程，利用水的三相圖可以

6、說明凍干的過用水的三相圖可以說明凍干的過程和原理程和原理。 三線：三線： OA,OB,OC分別為水的分別為水的三態(tài)轉(zhuǎn)化平衡曲線。三態(tài)轉(zhuǎn)化平衡曲線。 一點(diǎn)：一點(diǎn)：O點(diǎn)為冰水氣的三相平點(diǎn)為冰水氣的三相平衡點(diǎn)，該點(diǎn)溫度為衡點(diǎn)，該點(diǎn)溫度為0.01 ，壓力，壓力為為4.6mmHg(0.61KPa). 最新凍干制劑工藝研究A.降溫，冷凍：處于a點(diǎn)的水經(jīng)過恒壓降溫過程，將沿ab線移動(dòng)并在OA的交叉點(diǎn)上結(jié)冰，最后到達(dá)b.B.抽真空：b經(jīng)過恒溫降壓到達(dá)c。C.升華：再經(jīng)恒壓升溫操作，冰沿著cd方向移動(dòng)，在OC的交叉點(diǎn)上開始汽化為水蒸氣，到達(dá)d處。abcd最新凍干制劑工藝研究凍干機(jī)凍干機(jī)最新凍干制劑工藝研究最新凍

7、干制劑工藝研究 冷凍干燥系統(tǒng)的主要組成 凍干箱：放置濕物料，箱凍干箱：放置濕物料，箱內(nèi)設(shè)有若干層隔板隔板，內(nèi)內(nèi)設(shè)有若干層隔板隔板，內(nèi) 置冷凍管和加熱管，置冷凍管和加熱管，制冷系統(tǒng)：為冷凝器和凍干制冷系統(tǒng)：為冷凝器和凍干箱提供冷源，在恒壓降溫階箱提供冷源，在恒壓降溫階段使用段使用真空系統(tǒng)：在恒溫降壓階段真空系統(tǒng)：在恒溫降壓階段使用使用加熱系統(tǒng)：在恒壓升溫階段加熱系統(tǒng)：在恒壓升溫階段使用使用冷阱：使升華的水蒸汽冷凝冷阱：使升華的水蒸汽冷凝最新凍干制劑工藝研究冷凍干燥的制備工藝流程冷凍干燥的制備工藝流程A.藥品準(zhǔn)備：藥品準(zhǔn)備：無菌配液無菌配液過濾過濾分裝（安瓿分裝（安瓿瓶或西林瓶）瓶或西林瓶）藥品溶

8、液要保持藥品溶液要保持一定的濃度一定的濃度： 為了有利于干燥和凍干后形成為了有利于干燥和凍干后形成穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)，大多需要添加大多需要添加賦形劑賦形劑：對(duì)于激對(duì)于激素、酶、疫苗等劑量相對(duì)較小素、酶、疫苗等劑量相對(duì)較小的熱敏型藥品的熱敏型藥品加入凍干加入凍干保護(hù)劑保護(hù)劑：為保護(hù)含：為保護(hù)含 有有蛋蛋 白質(zhì)白質(zhì) , 多膚等成分多膚等成分 的藥物的的藥物的活性和藥活性和藥 物的原有物的原有 晶型晶型凍干后結(jié)構(gòu)圖凍干后結(jié)構(gòu)圖最新凍干制劑工藝研究冷凍干燥的保護(hù)劑 在藥品的冷凍干燥和儲(chǔ)藏過程中，很多因素（如化學(xué)成分、凍結(jié)速率、干燥固體中剩余水分、儲(chǔ)存環(huán)境的溫度和濕度等）都會(huì)影響其中活性組分

9、的穩(wěn)定性，甚至導(dǎo)致失活。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明大多數(shù)的藥品和生物制品都需要添加合適的冷凍干燥保護(hù)劑和添加劑，配制成混合液后，才能進(jìn)行有效的冷凍干燥和收藏。最新凍干制劑工藝研究按保護(hù)劑功能和性質(zhì)分類：1.凍干保護(hù)劑 在凍結(jié)和干燥過程中，可以防止活性組分發(fā)生變形的物質(zhì)，如甘油、二甲亞砜（DMSO)、蔗糖等。2.填充劑 能阻止有效組分隨水蒸氣一起升華逸散，并使有效組分成形的物質(zhì)，如甘露醇、乳糖、明膠等。3.抗氧化劑 用作防止生物制品在冷凍干燥過程以及儲(chǔ)存過程中發(fā)生氧化變質(zhì)的物質(zhì)，如維生素D、維生素E、蛋白質(zhì)水解物、硫代硫酸鈉等。4.酸堿調(diào)整劑 在冷凍干燥過程和儲(chǔ)存過程中，能將生物制品的pH調(diào)整到活性物質(zhì)

10、的最穩(wěn)定區(qū)域的物質(zhì)。如磷酸、山梨醇、EDTA（乙二胺四乙酸二鈉）等。最新凍干制劑工藝研究B.預(yù)預(yù)凍凍是恒壓降溫過程。藥液隨溫度是恒壓降溫過程。藥液隨溫度的下降凍結(jié)成固體，溫度一般應(yīng)降至的下降凍結(jié)成固體，溫度一般應(yīng)降至產(chǎn)品產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下共熔點(diǎn)以下10-20以保證冷凍完以保證冷凍完全全。若預(yù)凍不完全，在減壓過程中可。若預(yù)凍不完全，在減壓過程中可能產(chǎn)生沸騰噴瓶的現(xiàn)象，使制品表面能產(chǎn)生沸騰噴瓶的現(xiàn)象，使制品表面不平整。不平整。最新凍干制劑工藝研究C.升華干燥（一次干燥）：升華干燥（一次干燥）： 在低溫下對(duì)物料加熱，使其中被凍結(jié)成冰的在低溫下對(duì)物料加熱，使其中被凍結(jié)成冰的“自由水自由水”直接升華成水蒸氣

11、。一般包括直接升華成水蒸氣。一般包括“一次升華法一次升華法”和和“反復(fù)反復(fù)冷凍升華法冷凍升華法”。一次干燥結(jié)束后，藥品中。一次干燥結(jié)束后，藥品中大約大約90的水分被除去。的水分被除去。D.解吸干燥（二次干燥）：解吸干燥（二次干燥）：在較高溫度下加熱，在較高溫度下加熱，使物料中被吸附的部分使物料中被吸附的部分“束縛水束縛水”解吸，變成解吸，變成“自由自由”的液態(tài)水，再吸熱蒸發(fā)成水蒸氣。的液態(tài)水，再吸熱蒸發(fā)成水蒸氣。二次干燥結(jié)束后，二次干燥結(jié)束后，藥品中含水量一般低于藥品中含水量一般低于3。最新凍干制劑工藝研究E.裝封過程：裝封過程：為了防止氧化和水蒸氣對(duì)凍干藥品的污染，保為了防止氧化和水蒸氣對(duì)凍

12、干藥品的污染，保證藥品能長期穩(wěn)定地儲(chǔ)存，一般可在凍干室內(nèi)證藥品能長期穩(wěn)定地儲(chǔ)存，一般可在凍干室內(nèi)直接利用加塞系統(tǒng)，把瓶塞壓緊；也可向凍干直接利用加塞系統(tǒng)，把瓶塞壓緊；也可向凍干室內(nèi)沖入氮?dú)夂筮M(jìn)行密封包裝。室內(nèi)沖入氮?dú)夂筮M(jìn)行密封包裝。最新凍干制劑工藝研究2.6 凍干中常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象和處理方法1.產(chǎn)品抽真空時(shí)噴瓶：預(yù)凍溫度沒有低于共熔點(diǎn)溫度，或已低于共熔點(diǎn)溫度，但時(shí)間還不夠，導(dǎo)致產(chǎn)品沒有凍實(shí)。或在升華干燥階段中供熱太快、受熱不勻，導(dǎo)致局部熔化，在抽真空時(shí)噴瓶。2.產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華中加熱太高或局部真空不良使產(chǎn)品溫度超過了熔點(diǎn)溫度出現(xiàn)了局部熔化，由液體蒸發(fā)為汽體，造成體積縮小，嚴(yán)

13、重的熔化會(huì)產(chǎn)生鼓泡。解決方法是降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共熔點(diǎn)溫度5。最新凍干制劑工藝研究3.產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方法是提高冷凍速率不在0左在的溫度停留，使產(chǎn)品凍結(jié)成較小的晶體。有時(shí)產(chǎn)品中能看到一圈顏色較深的分層線，這往往是升華中短時(shí)間真空不良造成的，短暫停電會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象最新凍干制劑工藝研究最新凍干制劑工藝研究優(yōu)點(diǎn)：1.可避免藥品因高溫而分解，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)、多肽、酶類不易變性。2.所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有特性。3.含水量低，一般在1%3%范圍內(nèi)，且在真空中進(jìn)行干燥，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯

14、存。4.產(chǎn)品中的微粒較少。5.產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。2.7 凍干技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)最新凍干制劑工藝研究缺點(diǎn)：1.溶劑選擇范圍窄。2.有些產(chǎn)品凍干后溶解性下降，重新溶解出現(xiàn)渾濁。2.需特殊設(shè)備，耗時(shí)較長，成本較高。最新凍干制劑工藝研究 實(shí)例注射用輔酶A的無菌凍干制劑【處方】輔酶A 56.1單位 主藥 水解明膠 5mg 填充劑 甘露醇 10mg 填充劑 葡萄糖酸鈣 1mg 填充劑 半胱氨酸 0.5mg 抗氧劑【制備】將上述各成分用適量注射用水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿（b）中，每支0.5mg，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得?！居猛尽勘酒肥求w內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶，有利于體內(nèi)糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝。用于白細(xì)

15、胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱等。最新凍干制劑工藝研究 其它領(lǐng)域的應(yīng)用其它領(lǐng)域的應(yīng)用 真空冷凍干燥技術(shù)在生物工程、醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、材料科學(xué)、農(nóng)副產(chǎn)品深加工甚至古舊書畫修復(fù)和動(dòng)植物標(biāo)本制作等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。最新凍干制劑工藝研究微生物的冷凍干燥 許多的微生物，包括細(xì)菌、放線菌、酵母菌及病毒等大量微生物，已能成功地實(shí)現(xiàn)冷凍干燥，凍干后微生物的存活率在80%以上食品的冷凍干燥 冷凍干燥的食品具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，可保持新鮮食品的色香味，避免了一般干燥方法易產(chǎn)生的營養(yǎng)成分損失和表面硬化現(xiàn)象；能夠長期保存；復(fù)水性好和速溶性強(qiáng)；食用簡單方便。最新凍干制劑工藝研究藥品的冷凍干燥 現(xiàn)代藥品大多是熱敏性藥品，即對(duì)溫度比較敏感的藥品（如干擾素、生長激素等），還有我國的中草藥（如人參、鹿茸、山藥、冬蟲夏草等少量藥材），藥品冷凍干燥的目的是藥品不變質(zhì)且盡量減少有效成分的損失，適于長期貯存、準(zhǔn)確定量、復(fù)水再生和大批量無菌化生產(chǎn)。最新凍干制劑工藝研究人細(xì)胞的冷凍干燥 如