中南大學(xué)流行病學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科研常用流行病學(xué)研究PPT課件

1、第一節(jié) 概述 臨床科研設(shè)計(jì)方案可分為二大類： （一）觀察性研究：病因、診斷與預(yù)后 1.描述性研究；2. 病例對(duì)照研究；3.隊(duì)列研究。 （二）試驗(yàn)性研究：臨床試驗(yàn)（clinical trial）療效分析 1. 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2. 前后對(duì)照試驗(yàn)；3. 交叉對(duì)照試驗(yàn)；4.序貫試驗(yàn) 。第1頁/共72頁 第二節(jié) 病例對(duì)照研究 一、 原理 第2頁/共72頁 暴露(exposure)：是指研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。這些因素、特征或狀態(tài)即為暴露因素。暴露因素可以是機(jī)體的特征，也可以是機(jī)體外的；可以是先天的、人體固有的，也可以是后天獲得的。研究者所關(guān)心的任何因素都可以叫做暴露因

2、素。暴露因素可以是有害的，也可以是有益的。暴露因素也叫做研究變量(variable)。 第3頁/共72頁病例對(duì)照研究的特點(diǎn)：1、病例對(duì)照研究是一種回顧性的研究方法。2、是一種由“果”索“因”的方法。3、對(duì)臨床上許多已出現(xiàn)但又不能人為地重演的醫(yī)療事件的原因探討有較大的應(yīng)用價(jià)值。 第4頁/共72頁二、研究類型 （一）病例與對(duì)照非匹配：隨機(jī)獲取一定數(shù)量的病例與對(duì)照；第5頁/共72頁（二）病例與對(duì)照進(jìn)行匹配： 匹配(matching)：是指使對(duì)照組在非研究因素上與病例組保持一致的一種限制手段。 目的：提高效率；控制混雜。 1、頻數(shù)匹配/成組匹配 按照病例組的某些重要因素（如性別）的頻率選擇對(duì)照，使匹配

3、因素的比例在兩組一致。如性別 男：女=1：1 2、個(gè)體匹配 以病例和對(duì)照的個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。對(duì)每個(gè)病例，按照某些因素選擇一個(gè)或多個(gè)對(duì)照，構(gòu)成1：1， 1：2， 1：R的對(duì)子或混合。 第6頁/共72頁（三）其它衍生類型 巢式病例對(duì)照研究(nested case control study)； 病例隊(duì)列研究(case cohort study)；病例交叉研究(case crossover design)； 單純病例研究(case case study)； 病例時(shí)間對(duì)照設(shè)計(jì)等。 第7頁/共72頁 巢式病例對(duì)照研究(nested case-control study) / 隊(duì)列內(nèi)病例對(duì)照研究(cas

4、e-control study nested in a cohort) 標(biāo)本（生物學(xué)） 發(fā)病 隊(duì)列 隨訪、收集基線資料 未發(fā)病 追蹤隨訪至所需病例數(shù)為止，檢測(cè)病例和部分非病例標(biāo)本，按配比病例對(duì)照研究分析資料，其他非病例標(biāo)本和資料可棄而不用。 例：1992年Ross報(bào)告了上海地區(qū)肝癌與尿黃曲霉毒素生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系，18244名中年男子尿 22例肝癌 1：5配比，檢測(cè)開始時(shí)的尿樣：結(jié)果OR=2.36.2。 OR(a)=3.8(1.2-12.2)。第8頁/共72頁 三、研究對(duì)象的選擇 （一）病例的選擇 1. 疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便能與他人的研究進(jìn)行比較。

5、 2. 病例的種類：新發(fā)病例、現(xiàn)患病例和死亡病例。三種病例的差異主要體現(xiàn)在對(duì)回憶信息提供的準(zhǔn)確性上。 第9頁/共72頁 3. 病例的來源 1)從醫(yī)院選取病例。 2)從一般人群中選擇病例。第10頁/共72頁（二）對(duì)照的選擇 對(duì)照選擇的基本原則： 來源于產(chǎn)生病例的源人群，并且能代表這個(gè)源人群； 與病例組具有可比性，這一點(diǎn)主要通過匹配來實(shí)現(xiàn)； 對(duì)照的選擇應(yīng)該獨(dú)立于暴露狀態(tài)。第11頁/共72頁 對(duì)照的來源主要有四種： 與病例同一或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其它病例； 社區(qū)人口中的非該病病例或健康人； 病例的鄰居、同事、同學(xué)、配偶、同胞等； 社會(huì)團(tuán)體人群中的非該病病例或健康人。第12頁/共72頁四、 樣本量的

6、估計(jì)樣本大小與下面四個(gè)方面的因素有關(guān)：被研究的因素在一般人群的估計(jì)暴露率P0；被研究的主要因素的作用強(qiáng)度大小，通常以估計(jì)的比值比（OR值）大小來表示；水平；把握度（1-）。第13頁/共72頁 其大小可通過查表或計(jì)算獲得。 病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)類型不同，計(jì)算公式也不同。 （一） 不匹配或頻數(shù)匹配設(shè)計(jì)的樣本含量估計(jì)第14頁/共72頁 例：某學(xué)者欲在某地進(jìn)行一項(xiàng)吸煙與肺癌關(guān)系的成組匹配的病例對(duì)照研究，已知該地人群的吸煙率為30（P00.30），吸煙的預(yù)期比值比（）為3，取0.05，0.10，試計(jì)算此研究所需的最小樣本量？ 此研究至少需病例組、對(duì)照組各73人。 第15頁/共72頁 （二） 1：1配對(duì)病例

7、對(duì)照研究樣本含量的估計(jì) 1. 求出病例與對(duì)照暴露狀態(tài)不一致的對(duì)子數(shù)（m） 2. 再求調(diào)查所需的總對(duì)子數(shù)（M） M=m/Pe 公式 （33） 式中 Pe= P0（1- P1）+ P1（1- P0） P0、P1分別代表源人群中對(duì)照組和病例組的估計(jì)暴露率。 例：上述吸煙與肺癌關(guān)系的研究若采用1:1匹配的病例對(duì)照研究，樣本含量為多少?第16頁/共72頁 第17頁/共72頁六、資料整理與分析 資料收集完畢以后，首先應(yīng)對(duì)資料進(jìn)行復(fù)核，修正驗(yàn)收、歸檔等一系列處理，合格后對(duì)資料進(jìn)行分組，歸納，編碼輸入計(jì)算機(jī)，建立原始數(shù)據(jù)庫，以備分析。 1統(tǒng)計(jì)描述 1）描述研究對(duì)象的一般特征：年齡、性別等的分布； 2）非研究因

8、素的均衡性檢驗(yàn) 2統(tǒng)計(jì)推斷：暴露與疾病有無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)；關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大?。?1）X2檢驗(yàn) 2） OR=ad/bc 3）ORCI 第18頁/共72頁 OR值的含義為暴露人群的發(fā)病危險(xiǎn)性是非暴露人群發(fā)病危險(xiǎn)性的多少倍。 OR1，說明暴露因素與疾病呈“正”關(guān)聯(lián)。 OR=1，說明暴露因素與疾病無關(guān)。 OR1，則說明暴露與疾病呈“負(fù)”關(guān)聯(lián)。 第19頁/共72頁第20頁/共72頁第21頁/共72頁第22頁/共72頁 結(jié)果表明：石棉暴露是肺癌的危險(xiǎn)因素，暴露者患肺癌的危險(xiǎn)是非暴露者的1.82倍，這種危險(xiǎn)的95%可信范圍在1.332.49之間。第23頁/共72頁第24頁/共72頁第25頁/共72頁第26頁/共72頁

9、第27頁/共72頁七、偏倚及其控制： 1、選擇偏倚 選擇的對(duì)象不能代表總體人群， 如入院率偏倚（盡量從各種各類醫(yī)院中選擇病例，從多科室多病種選擇對(duì)照）2、信息偏倚 最常見的是在收集資料時(shí)產(chǎn)生的回憶偏倚。由于調(diào)查員的差異也會(huì)產(chǎn)生信息偏倚（調(diào)查員的培訓(xùn)和調(diào)查時(shí)統(tǒng)一口徑）。3、混雜偏倚 匹配、分層和多因素分析 匹配可以控制偏倚，但是“匹配過度”也可以引起偏倚 第28頁/共72頁四、 優(yōu)缺點(diǎn) 1優(yōu)點(diǎn)： 1）適用于罕見病的病因研究； 2）省時(shí)、省力、省錢，出結(jié)果快； 3）所需樣本量較小。 4）可廣泛探索危險(xiǎn)因素,即一病多因。 2缺點(diǎn)： 1）前因后果的時(shí)間順序有時(shí)難以確定； 2）易發(fā)生回憶偏倚、選擇偏倚；

10、 3）不能得到疾病的發(fā)病率； 4）不適于人群中暴露比例很低的因素的研究。 第29頁/共72頁 第三節(jié) 隊(duì)列研究一、原理 隊(duì)列研究：是將一群研究對(duì)象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組，將此兩個(gè)隊(duì)列隨訪適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，比較兩組的結(jié)局，以研究暴露與疾病的關(guān)系。 隊(duì)列：指具有共同經(jīng)歷或有共同狀態(tài)特征的一群人。如出生隊(duì)列、吸煙隊(duì)列、不吸煙隊(duì)列。 第30頁/共72頁 調(diào)查方向 現(xiàn)在暴露 將來疾病 人數(shù) + a + - b 研究人群 + c - - d第31頁/共72頁二、隊(duì)列研究的類型按研究對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間分為：、前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study）、歷史性隊(duì)列研究（hi

11、storical cohort study）、雙向性隊(duì)列研究（ambispective cohort study）第32頁/共72頁三、研究人群的選擇 研究對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列時(shí)均應(yīng)確診未患被研究的疾病（事件）。 1暴露隊(duì)列 1）職業(yè)人群：某些職業(yè)中存在特殊的暴露因素。 2）特殊暴露人群：如原子彈爆炸的受害者，洪災(zāi)、地震的暴露人群； 3）一般人群：某種暴露在人群中很普遍。 4）有組織的人群：較易獲得所需資料。 第33頁/共72頁 2對(duì)照人群：除暴露因素外，其他因素應(yīng)與暴露組一致。 1）內(nèi)對(duì)照：比性較好，如吸煙與肺癌關(guān)系 2）外對(duì)照：如選石棉廠工人作為暴露人群，對(duì)照人群常需到不生產(chǎn)石棉的工廠工人中去選取

12、。選外對(duì)照時(shí)必須注意可比性。 3）總?cè)丝趯?duì)照：利用整個(gè)地區(qū)的發(fā)病或死亡統(tǒng)計(jì)資料；第34頁/共72頁 四、樣本含量 設(shè)計(jì)階段，要隨訪多少人才能發(fā)現(xiàn)暴露與疾病的聯(lián)系，其大小可通過查表或計(jì)算獲得。按10%的失訪率，將所得結(jié)果加大10%為實(shí)際樣本量。 第35頁/共72頁 隊(duì)列研究的樣本大小取決于以下四個(gè)參數(shù)： 對(duì)照組的預(yù)期發(fā)病率P0； 暴露組發(fā)病率（P1）與對(duì)照組發(fā)病率（P0）的差值； 顯著性水平（）； 檢驗(yàn)的把握度（1-）。 第36頁/共72頁 例：某人擬用隊(duì)列研究方法探討孕婦服用某藥與先天性心臟病的關(guān)系。已知未服此藥者先天性心臟病的發(fā)病率（p0）為0.01,估計(jì)服用該藥物的為2.0，取0.05，=

13、0.10，試計(jì)算該研究的樣本量？ 第37頁/共72頁五、資料的收集1、收集資料：基線資料和隨訪資料。1）基線資料：研究對(duì)象開始時(shí)的個(gè)人基本信息（如年齡、性別、住址等）、暴露因素的信息、健康狀況的信息等。2 2）隨訪資料：研究人群的暴露及疾病結(jié)局的情況。第38頁/共72頁 2 2、隨訪方法： 面訪、電話訪問、定期體檢、環(huán)境與疾病的監(jiān)測(cè)等。應(yīng)注意的是對(duì)暴露組和對(duì)照組應(yīng)采取相同的隨訪方法，且在整個(gè)隨訪的過程中，隨訪方法保持不變。 3、隨訪目的： 研究結(jié)局出現(xiàn)否？暴露因素是否有變化？研究對(duì)象的其他因素是否發(fā)生變化？ 4、隨訪期：（潛伏期、RR）第39頁/共72頁 六、資料的整理與分析 隨訪結(jié)束以后，首

14、先了解資料的正確性、完整性，對(duì)有明顯錯(cuò)誤的資料進(jìn)行重新調(diào)查或修正，然后建立數(shù)據(jù)庫。 （一）描述性統(tǒng)計(jì) 描述研究對(duì)象的組成、失訪情況及失訪原因，失訪人群構(gòu)成的分析，兩組人群均衡性檢驗(yàn)等。 第40頁/共72頁 （二）推斷統(tǒng)計(jì) 1、率的計(jì)算及顯著性檢驗(yàn) 1）累計(jì)發(fā)病率（cumulative incidence, CI）：CI=D/E 適用于變動(dòng)小的固定人群，分母為隊(duì)列開始時(shí)的人口數(shù)。 2）發(fā)病密度（incidence density, ID）：ID=D/PT 當(dāng)人口變動(dòng)大：觀察對(duì)象進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間先后不一、失訪，使得每個(gè)觀察對(duì)象的隨訪時(shí)間不盡相同。 數(shù)字大小本身無意義，要報(bào)告單位。 如100年-1=8

15、.33月-1=0.27天-13）顯著性檢驗(yàn) ：E與D有無關(guān)聯(lián)？u檢驗(yàn)，2檢驗(yàn)，計(jì)分檢驗(yàn)（score test）等。 第41頁/共72頁HBsAg與肝癌關(guān)系的研究HBsAg肝癌病例肝癌病例 非肝癌病例非肝癌病例合計(jì)合計(jì)+25099750100000-951899905 1900000合計(jì)合計(jì)3451999655 2000000暴露組CI1=250/10000=250/10萬非暴露組CI0=95/1900000=5/10萬第42頁/共72頁 2、效應(yīng)估計(jì) 1）相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk / risk ratio / rate ratio，RR）： RR=Ie/I0 指暴露組的發(fā)病或死亡

16、是非暴露組的多少倍。 相對(duì)效應(yīng)：RR=1， RR1， RR1 在肝癌例子中，RR=50 ，表示 HBsAg陽性的人群患肝癌 的危險(xiǎn)是 HBsAg陰性的人群的50倍。第43頁/共72頁RR與關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度RR關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度0.91.01.01.1無無0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中等中等0.10.33.09.9強(qiáng)強(qiáng) 0.110很強(qiáng)很強(qiáng)第44頁/共72頁 2）歸因危險(xiǎn)度（attributable risk，AR）： AR=Ie-I0 指暴露組與非暴露組發(fā)病危險(xiǎn)相差的絕對(duì)值。 在肝癌的例子中，AR=245/10萬，表示在HBsAg陽性的人群中，由HBsAg

17、感染引起肝癌的發(fā)病率為 245/10萬 。 RR與AR意義不同第45頁/共72頁 3）歸因危險(xiǎn)度百分比（attributable risk percent, AR%） AR%=( Ie-I0)/ Ie*100% 指暴露組歸因于暴露的發(fā)病率占暴露組發(fā)病率的百分比?；蛑副┞督M中歸因于暴露的成分占全部病因的百分比。因此歸因危險(xiǎn)度百分比又稱病因分值（etiological fraction, EF）。 例子中，AR%=98%，表示在HBsAg陽性的人群中，有98%的肝癌是由HBsAg感染引起的。第46頁/共72頁 4）人群歸因危險(xiǎn)度（population attributable risk, PAR）

18、 PAR=It-I0 指在整個(gè)人群中由于暴露所致的發(fā)病率或死亡率。 第47頁/共72頁 5）人群歸因危險(xiǎn)度百分比（population attributable risk percent, PAR%） PAR%=(It-I0)/It*100% PAR% =Pe*(RR-1)/(Pe*(RR-1)+1)*100% 指人群中由于暴露所致的發(fā)病率或死亡率占人群發(fā)病率或死亡率的百分比?；蛑溉巳褐袣w因于暴露的成分占全部病因的百分比。故又稱之為人群病因分值（population etiologic fraction, PEF）。 例：吸煙與肺癌的研究獲得如下結(jié)果： Ie =0.96, I0=0.07 ,

19、It=0.56 。 請(qǐng)計(jì)算相關(guān)指標(biāo)并解釋其含義。 第48頁/共72頁七、隊(duì)列研究中的常見偏倚 1. 選擇偏倚 最嚴(yán)重的表現(xiàn)為失訪偏倚（lost to follow-up）。隊(duì)列研究的失訪偏倚很難完全控制，一項(xiàng)研究的失訪率最好不超過10%，否則，結(jié)果的解釋和推論須慎重考慮。 2. 信息偏倚 由于隊(duì)列研究是隨訪收集資料，相對(duì)而言信息偏倚較少。但在隨訪過程中應(yīng)注意疾病的診斷和儀器檢查的準(zhǔn)確性。 3. 混雜偏倚 隊(duì)列研究中同樣存在混雜偏倚，可采用限制、匹配、分層分析、多因素分析等方法加以控制。 第49頁/共72頁 八、優(yōu)缺點(diǎn) 1 優(yōu)點(diǎn)： 1）能計(jì)算率、RR、AR； 2）先因后果時(shí)間順序明確； 3）有助

20、于了解疾病的自然史。 2 缺點(diǎn)： 1） 不適用于罕見病的研究； 2） 易產(chǎn)生失訪偏倚； 3） 費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢；第50頁/共72頁 第四節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一、概述 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial, RCT）是指將試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，以科學(xué)地評(píng)價(jià)某種措施效果的臨床試驗(yàn)。 目前，西方一些國(guó)家已把RCT作為某些疾病治療的常規(guī)研究方法。由此，使臨床治療學(xué)邁入了一個(gè)嶄新的階段，由“經(jīng)驗(yàn)型”逐漸過度到“科學(xué)型”。同時(shí)，給臨床科研也展示了無限美好的前景。例如美國(guó)匹茲堡大學(xué)Fisher，應(yīng)用RCT ，在長(zhǎng)達(dá)十年的研究中，推翻了乳腺癌根治術(shù)為唯一必要的手術(shù)的論點(diǎn)。從而

21、，F(xiàn)isher獲得了1986年Lasker獎(jiǎng)（僅次于諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。 第51頁/共72頁 二、研究實(shí)例與設(shè)計(jì)模式 1實(shí)例：?jiǎn)渭儼捳钚阅X炎是美國(guó)最常見的“散發(fā)性腦炎”。當(dāng)時(shí)唯一的治療是靜注碘氧脲苷，雖均未用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但Lerner等認(rèn)為可明顯降低致殘率。很多學(xué)者認(rèn)為，以前的研究?jī)H為描述性研究，沒有進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)，因此必須設(shè)立安慰劑組。于是專家組于1972年初首先對(duì)碘氧脲苷和安慰劑的療效用雙盲法進(jìn)行了比較，選擇的研究對(duì)象均為腰穿病原學(xué)確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果證明碘氧脲苷不比安慰劑有效，而且對(duì)骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了Lerner等多年經(jīng)驗(yàn)得出的結(jié)論。緊接著進(jìn)行了阿糖腺苷的

22、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其方法與結(jié)果如下：第52頁/共72頁 1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個(gè)組：病毒陽性組（28例）與陰性組（22例）。這兩組均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法進(jìn)行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。 2）結(jié)果：可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對(duì)癥治療、腰穿時(shí)的麻醉時(shí)間長(zhǎng)短和腰穿的大小等幾十個(gè)因素均無顯著性差異。 第53頁/共72頁 療效比較： 阿糖腺苷和安慰劑治

23、療的病死率比較 腰穿 阿糖腺苷 安慰劑 合計(jì) 病死數(shù) 病死率（%） 合計(jì) 病死數(shù) 病死率（%） + 18 5 28 10 7 70 - 11 1 9 11 3 27 合計(jì) 29 6 21 21 10 48 從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個(gè)治療組之間病死率無顯著性差異（P=0.28）。從而證實(shí)阿糖腺苷的治療作用明顯，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國(guó)當(dāng)局隨即批準(zhǔn)了阿糖腺苷的臨床應(yīng)用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。 第54頁/共72頁 設(shè)計(jì)模式 D T D N Ne R D C D N：就診病人 Ne：合格的

24、病人 R：隨機(jī)化分組 T：治療組 D：有效 第55頁/共72頁 四大基本特征： 可以將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分組 設(shè)立可比性的對(duì)照組 人為干預(yù) 前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果） 缺少其中一個(gè)或幾個(gè)特征的實(shí)驗(yàn)性研究稱為類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)或半實(shí)驗(yàn)(semi-experiment) 第56頁/共72頁三、研究對(duì)象的選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)主要考慮以下幾個(gè)方面的因素： 研究對(duì)象具有代表性，在所選病人的年齡、性別、病型、病情方面要符合研究目的的要求； 所選研究對(duì)象對(duì)處理因素的反應(yīng)較強(qiáng)烈，以利于實(shí)驗(yàn)容易取得預(yù)期的結(jié)果。在臨床上，盡可能選擇新發(fā)病例作為研究對(duì)象，一些老病例及重癥病人對(duì)藥物的療效反應(yīng)可能

25、較差； 在醫(yī)學(xué)研究中，研究對(duì)象應(yīng)是自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書者，以減少倫理道德問題。 第57頁/共72頁 在制定納入標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，臨床試驗(yàn)不可避免地會(huì)遇到研究對(duì)象的排除問題。這項(xiàng)措施主要是為了避免實(shí)驗(yàn)中的一些已知和未知的不良因素對(duì)研究對(duì)象的傷害。例如：已知某項(xiàng)新藥可能對(duì)腎功能有損害作用，那么，對(duì)于那些有腎功能障礙的對(duì)象就應(yīng)排除在外。在此條件下可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)對(duì)象的代表性。 第58頁/共72頁四、樣本含量的估計(jì) 樣本含量估計(jì)是指為達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康乃璧淖钚颖竞俊?1. 樣本大小的影響因素 （1）實(shí)驗(yàn)因素的預(yù)期作用大?。喝绻幚硪蛩氐念A(yù)期作用大，效果好，則所需樣本就少一些。反之，若處理因素作用不明顯

26、，則所需樣本就要大一些。 （2）實(shí)驗(yàn)分組：分組愈多，所需的樣本量越大。 （3）統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的需要 第59頁/共72頁 2. 計(jì)量資料的樣本含量估計(jì) （1）兩樣本含量相等 例：現(xiàn)要評(píng)價(jià)某新藥的降血壓作用，研究者希望試驗(yàn)組比對(duì)照組降低20mmHg才有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，已知人群的血壓的標(biāo)準(zhǔn)差為30mmHg，規(guī)定0.05,=0.10（單側(cè)檢驗(yàn)）,試估計(jì)試驗(yàn)所需樣本量。 （2）兩樣本含量不等 上例降壓藥物評(píng)價(jià)中，若試驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)量不一致，假設(shè)試驗(yàn)組：對(duì)照組4:6,即Q10.4,Q2=0.6第60頁/共72頁 3. 計(jì)數(shù)資料樣本含量估計(jì) （1）兩組例數(shù)相等 例 ： 已 知 某 甲 藥 預(yù) 期 有 效 率 為

27、7 5 ， 乙 藥 預(yù) 期 有 效 率 為85%,=0.05,=0.10,現(xiàn)比較兩藥的療效，需多大的樣本？ （2） 兩組例數(shù)不等 例：已知某甲藥預(yù)期有效率為75，乙藥預(yù)期有效率為85%,=0.05,=0.10,現(xiàn)比較兩藥的療效，假設(shè)試驗(yàn)組：對(duì)照組4：6，需多大的樣本？ 第61頁/共72頁五、設(shè)計(jì)原則 1隨機(jī)化分組 1)目的：避免偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 2）原則： 患者和醫(yī)生都不知道患者應(yīng)進(jìn)入哪一組； 患者和醫(yī)生均不能以上一個(gè)患者已經(jīng)被分到哪一組來推測(cè)下一個(gè)患者應(yīng)進(jìn)入哪一組； 患者進(jìn)入試驗(yàn)的順序是通過數(shù)學(xué)方法求出來的，有清楚的操作過程。 第62頁/共72頁 RCT常用的隨機(jī)化分組

28、方法有三種：A）單純隨機(jī)法 采用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組。例：將10例患者隨機(jī)分到甲、乙兩組。先將患者編號(hào)，然后任意指定隨機(jī)數(shù)字表的行或列，將隨機(jī)數(shù)字依次排在編號(hào)下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組： 患者編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 隨機(jī)數(shù)字 00 41 86 79 79 68 47 22 00 20 排序 1 5 10 8 9 7 6 4 2 3 所屬組別 甲 甲 乙 乙 乙 乙 乙 甲 甲 甲 按患者的生日、就診日期、住院號(hào)、就診順序等的奇偶來分組，不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。 第63頁/共72頁 B）區(qū)組隨機(jī)法 將條件相近的試驗(yàn)對(duì)象配成一組，稱為配伍組合。然后將每個(gè)配伍組中的試驗(yàn)對(duì)象按隨機(jī)的方法分到各個(gè)對(duì)比組中。例：將16個(gè)試驗(yàn)對(duì)象分成4個(gè)配伍組，即14號(hào)為第一配伍組，58號(hào)為第二配伍組，余類推，接受甲、乙、丙、丁四種處理方式。先編號(hào)，然后查隨機(jī)數(shù)字表，任意指定4行，每行只隨機(jī)取14，其余數(shù)舍去。排列如下： 受試者編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 隨機(jī)數(shù)字 3 2 1 4 4 3 2 1 3 1 2 4 3 2 1 4 所屬組別 丙 乙 甲 丁 丁 丙 乙 甲 丙 甲 乙 丁 丙 乙 甲 丁 第64頁/共72頁 C）分層隨機(jī)法 先在研究對(duì)象的主要特征中，選出幾個(gè)（最好是23個(gè)）對(duì)治療效果影響