耳聾基因診斷

1、 耳聾基因診斷耳聾基因診斷 揭示耳聾背后的秘密揭示耳聾背后的秘密 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院檢驗科哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院檢驗科梁紅艷梁紅艷背背 景景1耳聾的遺傳模式耳聾的遺傳模式 2常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3耳聾基因診斷的方法耳聾基因診斷的方法 4常用常用snp檢測方法檢測方法 5傳音、感音及其聽覺傳導通路中的聽神經和各級中樞發(fā)生病變，引起聽功能障礙，產生不同程度的聽力減退 。根據聽力減退的程度不同，又稱之為聽力障礙、聽力減退、聽力下降等。 耳聾耳聾背背 景景1 聽力正常父親+ 聽力正常母親聽力普通人中，大約有56%的人也會攜帶隱性狀態(tài)的耳聾基因突變 。如果夫妻雙方都攜帶

2、相同的耳聾基因，就算聽力正常，也有高達25%的幾率生育出聾兒 。例如：父聽力正常 slc26a4 2168位點雜合突變 母聽力正常 slc26a4 ivs-7 位點雜合突變 孩子先天性耳聾 slc26a4 2168和ivs-7 位點雜合突變按遺傳模式分類常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳x和和y染色體伴性遺傳染色體伴性遺傳 線粒體母系遺傳線粒體母系遺傳 耳聾的遺傳模式耳聾的遺傳模式 2常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳在一個大家系中可以有很多耳聾病人，耳聾就像一個幽靈一樣在這個家系中游蕩 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳比例最高，由于這種患兒需要父母各攜帶一個致病等

3、位基因，因此通常表現為散發(fā)病例 x和和y染色體伴性遺傳染色體伴性遺傳 線粒體母系遺傳線粒體母系遺傳 一般比較少見，x連鎖遺傳多是由母親傳給兒子，女兒一般不發(fā)病，或者病情較輕，y連鎖遺傳是男性相傳，更為少見 母親將基因傳給兒子或女兒，有些線粒體基因突變患兒可以出現氨基糖甙類藥物耳毒性，這種患兒即使使用正常劑量的藥物，有時一針即可致聾 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳dfna，迄今已定位27型（dfna1dfna31) nshi類型基因臨床表現定位常染色體顯性遺傳：學語后進行性感音神經性聾學語后進行性感音神經性聾，語言發(fā)育正常語言發(fā)育正常dfna1 haid1 低頻聽力受損5q31dfna2 gj

4、b3, kcnq4 在1 000 hz以上頻率每年下降15 db；1 000 hz以下每年下降0.20.5 db。逐漸發(fā)展為全頻率中-重度聾1p34dfna3 gjb2, gjb6 學語前中-重度感音神經性聾，聽力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進行性下降13q12dfna5 dfna5 聽力減退與年齡和頻率有關，多為高頻神經性聾7p15dfna6低頻聽力受損低頻聽力受損dfna8-tectorin 學語前中-重度感音神經性聾，聽力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進行性下降11q22-24dfna9 coch 聽力減退與年齡和頻率有關，多為高頻神經性聾14q12-13dfna11 myosin7a 聽力減退與年齡和頻

5、率有關，多為高頻神經性聾11q12.3-21dfna12 -tectorin 學語前中-重度感音神經性聾，聽力常保持穩(wěn)定或僅呈輕微進行性下降11q22-24nshi類型基因臨床表現定位常染色體隱性遺傳：雙耳學語前非進行性重雙耳學語前非進行性重- -深度感音神經性聾深度感音神經性聾dfnb1 gjb2gjb2 臨床表型不衡定，可為先天性聾或110歲期間進行性聽力下降，受損程度可從輕重度聾13q12dfnb2 myosin7a 聽力下降在5008 000 hz大于90 db11q12.3-21dfnb3 myosin15 17q11.2dfnb4 pdspds（slc26a4)slc26a4) 5

6、0%合并有前庭導水管擴大7q31dfnb8學語后進行性聽力減退，但比常染色體顯性遺傳發(fā)病年齡早，聽力下降速度快dfnb9 otof 2p22-23常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3gjb212rrnagjb3常見致聾常見致聾基因基因slc26a4常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3gjb2gjb2 基因突變是非綜合征型常染色體隱性遺傳性語前聾的主要原因種族差異明顯，在歐美地區(qū)，35delg為主；在東亞,包括中國、日本和韓國, 235delc 是常見的gjb2 突變據報道，中國非綜合征型耳聾人群中， 235delc占16.3%。但我們的研究表明，

7、在黑龍江地區(qū)，約占30%左右。治療方法：人工耳蝸植入 常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3gjb2gjb2 常見的突變位點1、35delg：在歐美多見，亞洲少。2、79g-a突變：目前認為是基因多態(tài)性3、109a-g突變：目前認為是基因多態(tài)性4、176del 17bp 5、235delc：在中國最常見6、299-300delat7、341a-g突變也稱pds基因 ，這種基因突變可以造成兩種臨床表現，一是pendred綜合征，表現為甲狀腺腫大和耳聾；另外一些患兒僅表現為耳聾，ct檢查可以發(fā)現前庭導水管擴大 這些孩子在出生后有些聽力是正常的，通常在一次輕微的外傷后（特別是頭部外傷）出現聽力

8、下降，經過一段時間后聽力可以部分恢復，但是經過多次發(fā)作，聽力逐漸下降，最終需要植入人工耳蝸來幫助這些患兒恢復聽力。 slc26a4對于這些孩子進行slc26a4基因診斷，可以早期發(fā)現，提醒家長注意盡量避免孩子受到外傷，延緩聽力下降的時間，可以為孩子爭取寶貴的語言發(fā)育時間。 常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 312rrna線粒體基因突變與氨基糖類藥物的耳毒性有關 常用氨基糖類藥物有慶大霉素、鏈霉素、小諾霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素等等 臨床上應用較為廣泛，這些藥物的過量或長期應用可以導致耳鳴、聽力下降，但也有一些患者僅應用一次這些藥物就出現耳鳴，甚至嚴重的聽力下降，這些患者往往就

9、與線粒體基因突變有關，也有些患者并不表現為氨基糖甙類藥物的耳毒性，即使不用藥，也會像其它基因突變一樣出現耳聾。 常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3gjb3常見的致聾基因及位點常見的致聾基因及位點 3gjb3純合突變容易導致孩子后天感音神經性耳聾 耳聾基因診斷的方法耳聾基因診斷的方法 4芯片法熒光探針法arms-pcr法測序法芯片法熒光pcr法arms-pcr法測序法有批號的廠商博奧濟南英盛智海生物中生北控檢測位點gjb2 35del ggjb2 176 del 17bpgjb2 235del cgjb2 299-300delatgjb3 538 ctslc26a4 2168 agsl

10、c26a4 ivs-712srna 1494 ct12srna 1555 ag濟南英盛：gjb2 235del c智海生物12srna 1494 ct12srna 1555 aggjb2 35del gslc26a4 ivs-712srna 1494 ct12srna 1555 ag根據需要檢測優(yōu)點基因位點多快速，成本低，無須特殊設備；可避免實驗室污染成本低可發(fā)現其他基因突變，是金標準缺點需要基因芯片檢測的系列設備位點少，需要后續(xù)檢測操作繁瑣，耗時長；易造成實驗室污染需要特殊設備；成本高位點少，需要后續(xù)檢測成本高易造成實驗室污染適用大批量檢測測序技術測序技術常用常用snp檢測方法檢測方法 5pcr-rflp分型技術分型技術 常用常用snp檢測方法檢測方法 5taqman探針分型技術探針分型技術 常用常用snp檢測方法