羰基化合物的-烷基化和催化烷基化反應(yīng)

1、第二章第二章 羰基化合物的羰基化合物的-烷基化和催化烷基化反應(yīng)烷基化和催化烷基化反應(yīng)2.1引言引言 酮或醛中的羰基在官能團(tuán)的引入中有多種用途。把羰基用作親電試劑，反應(yīng)可在羰基碳上發(fā)生；或通過攝取相鄰碳上的酸性質(zhì)子而形成烯醇，與親電試劑進(jìn)行加成反應(yīng)。羰基是構(gòu)建c-c鍵的首要官能團(tuán)。它可表現(xiàn)親電試劑的功能式(1)，或通過它所衍生的烯醇表現(xiàn)親核試劑的功能式(2)和式(3)。包括酮、醛和羧酸衍生物的各種羰基化合物構(gòu)成了一類具酸性質(zhì)子的羰基化合物，其酸性為pka自25至35(在dmso中)的范圍。羰基化合物的代表性pka值列于表2.1。按照羰基化合物的pka值可以采用不同的方法產(chǎn)生烯醇。從羰基化合物產(chǎn)生

2、烯醇，選用的堿要滿足兩個條件：1.足夠的堿性。2.堿必須有空間位阻，以便阻礙該堿對羰基中心的親核進(jìn)攻。金屬胺化物滿足以上條件：1.二異丙基氨基鋰lda（在有機(jī)化學(xué)中被認(rèn)為是最重要的堿）2. 異丙基環(huán)己基氨基鋰lica3.四甲基哌啶鋰ltmp4.硅烷基胺化物2.2 手性傳遞手性傳遞手性烯醇：環(huán)內(nèi)烯醇、環(huán)外烯醇和配位型環(huán)內(nèi)烯醇 環(huán)內(nèi)烯醇 環(huán)外烯醇o(jì)mxzyr*omxyzromxzyr*2.2.1 環(huán)內(nèi)手性傳遞環(huán)內(nèi)手性傳遞原有不對稱中心通過環(huán)共價鍵連接到烯醇的兩個點(diǎn)，烯醇的幾何構(gòu)型保持不變并與不對稱中心的誘導(dǎo)無直接關(guān)聯(lián)。2.2.2 環(huán)外手性傳遞環(huán)外手性傳遞 雖然形成的不對稱中心通過共價鏈連接到烯醇上

3、，但手性傳遞和烯醇間的立體化學(xué)關(guān)系并非固定。因為就構(gòu)象而言，原有的手性部分并不是通過連接到發(fā)生取代作用的三角中心的共價鍵固定在兩個或多個接觸點(diǎn)上的。由于構(gòu)象可變性的結(jié)果，常難以預(yù)料這類反應(yīng)的立體選擇性。2.2.3 配位型的環(huán)內(nèi)手性傳遞配位型的環(huán)內(nèi)手性傳遞環(huán)內(nèi)手性傳遞和環(huán)外手性傳遞相結(jié)合而產(chǎn)生的一個概念性思想。本章重點(diǎn)。2.3 環(huán)內(nèi)手性傳遞環(huán)內(nèi)手性傳遞2.3.1 六元環(huán)（環(huán)外型）六元環(huán)（環(huán)外型）10e10e遭受烷基的空間張力r-x(om)，親電試劑更有利于豎鍵進(jìn)攻10a10a，而不是平鍵進(jìn)攻較不穩(wěn)定的10e10e 圖26給出一些實例。2.3.2 六元環(huán)（環(huán)內(nèi)型）六元環(huán)（環(huán)內(nèi)型）親電試劑進(jìn)攻發(fā)生在

4、烯醇的二個非對映面上，即，a進(jìn)攻和e進(jìn)攻，產(chǎn)生酮產(chǎn)物13a和13e。通過假定的椅型過渡態(tài)得到的酮13a，可以認(rèn)為比酮13e優(yōu)先形成，后者是由船型過渡態(tài)生成的。通過椅型過渡態(tài)形成13a的“堅鍵烷基化”的能壘相對鉸小。2.3.3 五元環(huán)（環(huán)內(nèi)型）五元環(huán)（環(huán)內(nèi)型） 五元環(huán)內(nèi)烯醇的非對映選擇性烷基化反應(yīng)中，1，3和1，2不對稱誘導(dǎo)都可能發(fā)生。在這種情況下，anti誘導(dǎo)的烷基化過渡態(tài)主要受空間位阻的控制方式所支配。圖210所示的反應(yīng)是anti 1,3不對稱誘導(dǎo)的一個實例。2.3.4 降冰片體系降冰片體系許多烷基化反應(yīng)的例子涉及降冰片環(huán)系，在此環(huán)系中烯醇可以是環(huán)內(nèi)的或是環(huán)外的。由于是剛性的環(huán)系，無論是環(huán)內(nèi)

5、的或環(huán)外的烯醇都顯現(xiàn)出高度的不對稱誘導(dǎo)(圖211)。2.4 配位型的環(huán)內(nèi)手性傳遞配位型的環(huán)內(nèi)手性傳遞配位型的手性烯醇體系，金屬離子在固定原有的手性和烯醇部分之間的立體化學(xué)關(guān)系至關(guān)重要。2.4.1-羥基酸在烯醇化過程中這些底物可以形成e烯醇或者z烯醇，對這兩種烯醇體系的任何一種而言，配位作用在確定烯醇對映面的選擇中都可能是決定性的。如圖212所示，由于re面進(jìn)攻z-或e-烯酵，結(jié)果都形成了主要的組分。實例：2.4.2 脯氨醇型脯氨醇型evans型試劑：一種基于金屬離子配位作用的，由脯氨醇型手性輔劑衍生的兩種形式的烯醇鋰的非對映選擇性烷基化，為合成取代羧酸提供了一條有效的路線。對于烯醇體系16，烷

6、基化反應(yīng)優(yōu)優(yōu)先從si面發(fā)生，而對于17，優(yōu)先從re面發(fā)生。這個反應(yīng)的特點(diǎn)是從同一底物(16或17)開始，在烷基化產(chǎn)物酸水解以后，可以得到一對對映體。脯氨醇手性輔劑不易回收，與水混溶，引入兩個甲基形成叔醇18，后處理容易回收。通過改變在?；屯榛械膔和r先后反應(yīng)順序，同樣可獲得羧酸的二個對映體。c2對稱性的吡咯烷21：2.4.3 酰亞胺體系酰亞胺體系酰亞胺化合物22、23（ evans試劑），不對稱烷基化或醇醛縮合反應(yīng)的有效手性輔劑。evans酰亞胺制備烷基酸或相應(yīng)化合物： 2.4.4 手性烯胺的烷基化手性烯胺的烷基化手性環(huán)己酮亞胺26 能進(jìn)行高非對映選擇性的烷基化。 26norhomehph

7、ch2lda 2.rx1.rx e.e.me2so4 82(r)c3h7i 95(r)ch2=chch2br 90(r)2.4.5 手性腙的烷基化手性腙的烷基化enders腙試劑法：samp/ramp,可分別由（s）-脯氨酸和（r）-谷氨酸大量制備。 例，合成切葉蟻警戒信息素3131 ：2.4.6 惡唑啉體系的烷基化惡唑啉體系的烷基化容易從2-氨基乙醇衍生物和羧酸制備，原料易得，使用于寬的反應(yīng)溫度范圍，對各種試劑穩(wěn)定，用作合成羧酸的潛在前體。 手性化合物如羧酸、酯、內(nèi)酯和醇都可通過惡唑啉化學(xué)制備，手性中心和其它官能團(tuán)的位置可由制備的方式加以控制。惡唑啉方法學(xué)在有機(jī)合成中提供了一種有用的工具。例

8、，合成歐洲松鋸蜂性信息素： 二取代羧酸的制備：2.4.7 ?；莾?nèi)酰胺體系?；莾?nèi)酰胺體系oppolzer發(fā)展的酰基磺內(nèi)酰胺50。合成，-二取代羧酸衍生物：制備對映選擇性純的氨基酸：50用n-二（甲硫基）次甲基甘氨酸甲酯?；?磺內(nèi)酰胺50是優(yōu)良的手性輔劑。例，氯化亞銅(i)催化的氯化烷基鎂對,二取代e烯磺內(nèi)酰胺57的1,4加成的不對稱誘導(dǎo)。2.5 季碳手性中心的形成季碳手性中心的形成許多生物活性的天然產(chǎn)物含有季碳原子。meyers發(fā)展了一種不對稱季碳原子的立體選擇性引入的新方法。該方法基于-酮酸和（s）-頡氨醇衍生的手性雙環(huán)內(nèi)酰胺的交替鋰化和烷基化。(s)-纈氨醇-酮酸雙環(huán)內(nèi)酰胺nh2oho

9、hoocr+onor1.lda2.rxonorr1.lda2.rxonorrh2so4,buohr(r=ph)phoco2burr硝基烯胺能與多種親核試劑反應(yīng)，生成加成消除產(chǎn)物。立體中心的自我再生（srs）體系：為了在手性分子的單個手性中心上置換一個取代基而不發(fā)生外消旋，首先非對映選擇性地生成一個暫時的手性中心，通過脫除一個取代基使原先的四面體中心變?yōu)槿切危缓蠓菍τ尺x擇性地引入一個新的配體。從一些易得的環(huán)氧基硅烷基醚開始，合成，二取代氨基酸衍生物：具有張力的氨基醇衍生的酮酯或酰胺與格氏試劑反應(yīng)，制備對映體純叔-羥基酸 ：2.6 雙內(nèi)酰亞胺體系雙內(nèi)酰亞胺體系甘氨酸和其它氨基酸經(jīng)過二酮哌嗪，進(jìn)

10、行o甲基化得到六元雜環(huán)產(chǎn)物，水解以后以高對映體過量獲得了甲基氨基酸。2.7 用于羰基化合物的用于羰基化合物的-烷基化的手性輔劑一覽表烷基化的手性輔劑一覽表2.8 手性縮醛的親核取代手性縮醛的親核取代縮醛（酮）是最廣泛使用的醛和酮的保護(hù)形式。中性條件下，縮醛對于親核試劑是惰性的的，然而，在lewis酸的存在下，縮醛官能團(tuán)成為強(qiáng)親電性的試劑，能與富電子的雙鍵或親核試劑發(fā)生反應(yīng)。手性從縮醛中的二醇傳遞到了新形成的不對稱碳中心上。 以下輔劑和親核試劑常用于這個目的：h-用作親核試劑： ticl4誘導(dǎo)的手性縮醛裂解用于制備腎上腺素能阻斷劑99 ：2.9 手性催化劑誘導(dǎo)的醛的烷基化手性催化劑誘導(dǎo)的醛的烷基

11、化-不對稱親核加成不對稱親核加成在手性配體存在下，烷基金屬對碳基化合物的親核加成是受到最廣泛研究的反應(yīng)之一。具有c2對稱性的各種類型的手性氨基醇和二胺己發(fā)展為優(yōu)良的手性配體，用于有機(jī)鋅催化的醛的對映選擇性烷基化。雖然二烷基鋅對于一般的碳基底物是惰性的，但其反應(yīng)性可用一些添加劑來提高。質(zhì)子性輔劑催化的不對稱烷基化的可能歷程：大部分工作是設(shè)計新的手性配體，主要是-氨基醇，最成功的是dbne(114)和daib（115）。烷基鋅在醛和酮同時存在時選擇性地與醛加成（多數(shù)有機(jī)金屑試劑如烷基鋰和格氏試劑是強(qiáng)親核試劑。在醛和酮同時存在時一般難以化學(xué)選擇性地只與醛加成）。93e.e.雙環(huán)脯氨酸類似物衍生的光學(xué)

12、活性-氨基128，催化二乙基鋅對醛的對映選擇性加成，光學(xué)產(chǎn)率高達(dá)100。比(s)-脯氨酸衍生物(s)-129效果好。在同環(huán)橋鍵羥基氨基二茂鐵()130存在下，11種芳族和脂族醛與et2zn進(jìn)行烷基化反應(yīng)。生成的醇具有67一97的ee值。這種二茂鐵催化劑成功地用于使芳族醛和直鏈或支鏈脂族醛的烷基化，產(chǎn)生的仲醇ee值高達(dá)97。即使用支鏈的脂族醛，得到的光學(xué)產(chǎn)率也比用131所報道的要高。手性四齒磺酰胺配體132以優(yōu)異的化學(xué)產(chǎn)率和對映選擇性催化二乙基鋅對醛的對映選擇性加成。手性二醇配體催化，手性配體taddol133作為替代氨基醇的新型配體。 氨化鋅衍生物135-137催化，芳香醛效果好，脂肪醛效果不

13、佳 。binolti(opri)4催化體系 ： 139容易由binol與ti(opri)4混合制得binol為達(dá)到有效催化，ti(opri)4相對于binol大量過量，乙基鋅對于醛過量對于反應(yīng)高產(chǎn)率也是必要的。nakai提出，催化劑不是139本身而是140。5，6，7，8和5，6，7，8被氫化的binol即（s)或（r)141催化二乙基鋅對芳香醛的加成能給出更好的結(jié)果。大多定量轉(zhuǎn)化，ee值超過95。三乙基鋁化合物可從氫化鋁和乙烯很經(jīng)濟(jì)地以工業(yè)規(guī)模制備，因此這類化合物成功的烷基化反應(yīng)肯定會開辟一個活躍的新研究領(lǐng)域。一些新配體：2.10 znr2對酮的催化不對稱加成：對酮的催化不對稱加成：叔醇不對稱中心的對映選擇性形成叔醇不對稱中心的對映選擇性形成許多生物活性的天然產(chǎn)物含有季碳原子，通過碳親核試劑對酮的加成來不對稱合成叔醇近來越來越受到關(guān)注(也參