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文檔簡介
1、密固達安全使用指南 密固達安全使用指南gcpo bj ost msl密固達安全使用指南nancollas gh, et al. bone. 2006;38:617-627. dunford je, et al. j pharmacol exp ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力 101243kl (l/mol x 106)clo etd ris iba aln zolaln iba ris zolic50 (mm)0.00.10.20.30.40.5rhfpp 合成酶2密固達:唑來膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細胞活性骨表面的強結(jié)合力最強的結(jié)合率最低的脫
2、離率強大的fpp合成酶抑制作用最強的抗吸收作用最低的用藥劑量一年僅需用藥一次密固達安全使用指南密固達一年一次可以提供全年的骨骼保護密固達一年一次可以提供全年的骨骼保護結(jié)構(gòu)上,雙氮咪唑側(cè)鏈具有與骨組織更強的結(jié)合力以及更強的抑制破骨細胞作用。被破骨細胞吸收的唑來膦酸可以經(jīng)過循環(huán)代謝再次被骨組織吸收利用,具有長期的循環(huán)作用。靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時內(nèi)3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結(jié)合, 形成雙膦酸藥物”保護層”。 動物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護作用。循證醫(yī)學證據(jù): 多項大型,多中心,隨機雙盲研究均證實了密固達5毫克一年一次
3、給藥全面提升患者骨密度(椎體提升6.7%,髖部提升6%), 降低各關(guān)鍵部位骨折風險(椎體降低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。 高度攝取高度攝取循環(huán)實現(xiàn)再吸附循環(huán)實現(xiàn)再吸附bpbp 脫落率低脫落率低bpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbp39%24小時內(nèi)排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度不經(jīng)過體內(nèi)代謝以原型經(jīng)腎臟排出密固達安全使用指南密固達的安全性密固達的安全性醫(yī)生關(guān)注的問題醫(yī)生關(guān)注的問題: 急性一過性反應急性一過性反應(apr) 用藥后癥狀用藥后癥狀 腎臟安全性腎臟安全性4密固達安全使用指南注射后注射后3 天天注
4、射后注射后3 天天事件事件zol 5 mg(n = 3862) n (%)安慰劑安慰劑(n = 3852)n (%)zol 5 mg(n = 3862) n (%)安慰劑安慰劑(n = 3852)n (%)發(fā)生任何發(fā)生任何ae的所有患者的所有患者1983 (51.3)1013 (26.3)3547 (91.8)3561 (92.4)發(fā)熱發(fā)熱621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感樣癥狀流感樣癥狀301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)頭痛頭痛273 (7.1
5、)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)寒戰(zhàn)寒戰(zhàn)188 (4.9)27 (0.7)20 (0.5)11 (0.3)惡心惡心180 (4.7)52 (1.3)167 (4.3)152 (3.9)骨痛骨痛175 (4.5)40 (1.0)51 (1.3)50 (1.3)背痛背痛160 (4.1)85 (2.2)821 (21.3)910 (23.6)疲乏疲乏135 (3.5)55 (1.4)84 (2.2)86 (2.2)乏力乏力107 (2.8)35 (0.9)94 (2.4)77 (2.0)疼痛
6、疼痛89 (2.3)24 (0.6)44 (1.1)29 (0.8)密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)1. 1. 急性一過性反應急性一過性反應(apr):(apr):black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.輸注后輸注后3 3天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件(2%) (2%) 密固達安全使用指南發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛12312312312312315.4%2.4%0.9%1.5%0.9%1.5%0.9%1.6%0.8%1.6%0.6%8.2%7.0%5.8%5.4%陰影部分為安慰劑0246810121416密固達安全
7、性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)急性一過性反應急性一過性反應(apr): (apr): 常見常見 (5%) (5%) 用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低發(fā)生率 (%)給藥次數(shù)data from black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.密固達安全使用指南790%的一過性癥狀多為輕中度,僅有0.8%患者由于一過性癥狀退出研究以下因素的存在使一過性癥狀發(fā)生率變化約30%:年齡、既往nsaid藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)1. 1. 急性一過性反應急性一過性反應(ap
8、r): (apr): 與急性期癥狀相關(guān)的因素密固達安全使用指南masarachia et al bone 1996; 19:281coxon et al bone 2008; 42:848激活的 t 細胞ippifn-tnf-ifn-tnf-ifn-tnf-il-6 急性期反應密固達安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(apr): 急性一過性反應發(fā)生機制急性一過性反應發(fā)生機制密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)1.急性一過性反應(apr): 用藥后癥狀的防治用藥后癥狀的防治s. l. silverman et al, osteoporos int, nov 2010心理準備心理準備:告知患者有可能發(fā)生
9、急性一過性癥狀. 告知患者不必擔心, 多為輕中度一過性癥狀. 是藥物進入體內(nèi)發(fā)揮療效的表現(xiàn)之一.醫(yī)療準備醫(yī)療準備: 布洛芬或撲熱息痛預防性治療3天9用撲熱息痛或布洛芬預防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發(fā)生。給予密固達后使用撲熱息痛650mgx4次/天,連續(xù)使用3天,發(fā)生一過性癥狀的患者比例顯著減少。不是所有患者均需要使用nsaid藥物預防治療,對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用nsaid藥物。密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: :10black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822
10、。data on file, novartis.在為期在為期6 6年的延伸試驗中年的延伸試驗中, , 與安慰劑組安全性相當與安慰劑組安全性相當密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: :短期: 監(jiān)測所有患者用藥后9-11天腎臟安全性治療6年組2.94%患者一過性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3年組0.65%)治療6年組4.86%患者crcl 30 ml/min (vs 治療3年組3.6%)不考慮藥物相關(guān)性, 由于不良事件導致的腎臟功能異?;颊咴谥委?年組發(fā)生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% )經(jīng)判定具有臨床意義的腎臟事件:z6 (30
11、例); z3p3 (17 例)總之, 對腎功能無累積影響ae = adverse events, sae = serious adverse events, z3p3 = zol for 3 years and placebo for 3 years, z6 = zol for 6 years 密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: : 唑來膦酸腎臟風險的管理唑來膦酸腎臟風險的管理: :用藥建用藥建議議唑來膦酸5mg不應用于: 接受唑來膦酸4mg(擇泰)治療的患者肌酐清除率 35ml/min)、血清鈣水平(2.075mmol/l)及心電圖除外房顫.
12、 ccr=(120-年齡)x體重(kg) / 0.818xscr(umol/l) 正常值: 40120umol/l ccr(女性) =(140 - 年齡歲)體重kg(72 血清肌酐 mg/dl) 0.853. 與患者充分溝通可能出現(xiàn)的一過性不良反應。再根據(jù)這些參數(shù)確定是否可以開始密固達治療。密固達安全使用指南q&aq&a2. 2. 輸液時有什么注意事項?如何解決常見問題輸液時有什么注意事項?如何解決常見問題?遵照說明書,確保肌酐清除率 35ml/分鐘。血鈣水平正常。充分水化:指導患者飲用液體,如水,確保輸液時充分補水(建議在用藥前2小時補充約500ml液體)。輸液時間必須不少于15分鐘,勻速輸
13、液(約一秒一滴),使用單獨的輸液器。對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用nsaid藥物; 對于已經(jīng)出現(xiàn)的一過性癥狀者,可以使用nsaid藥物治療。在密固達治療期間攝入充足的鈣與維生素d。密固達安全使用指南房顫房顫(af)下頜骨壞死下頜骨壞死(onj)長期骨組織安全性長期骨組織安全性: 非典型骨折非典型骨折骨折愈合骨折愈合back up密固達其他罕見的安全性問題密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù) *房顫分類分類z6 (n=613)n (%)z3p3 (n=616)n (%)p-值值房顫不良事件房顫不良事件21 (3.4%)13 (2.1%)0.17房顫嚴重不良事件房顫嚴
14、重不良事件*11 (1.8%)6 (1.0%)0.23*blinded external expert adjudication (prospective) treatment-emergent hypertensiondata on file, novartis.分類分類zol (n=3862)n (%)pbo (n=3852)n (%)p-值值房顫不良事件房顫不良事件94 (2.4%)73 (1.9%)0.12房顫嚴重不良事件房顫嚴重不良事件*50 (1.3%)20 (0.5%)0.0013年試驗結(jié)果3年試驗房顫嚴重不良事件發(fā)生率密固達組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達
15、其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗中均未看到. 整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當6年試驗結(jié)果密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù) *房顫房顫 心臟疾病患者是否可以使用密心臟疾病患者是否可以使用密固達固達? ?可以.臨床研究結(jié)果表明:最新horizon-pft為期六年的延伸試驗結(jié)果中并未看到房顫不良事件風險增加在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進行的horizon-rft研究, 未看到房顫風險的增加.心臟疾病并非禁忌癥. 密固達的禁忌癥是低鈣血癥和對其成分過敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經(jīng)過歐盟與fda審核后,認為現(xiàn)有證據(jù)不能說明藥物與房顫不良事
16、件的必然聯(lián)系.密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)* *下頜骨壞死(下頜骨壞死(onjonj)21不良事件不良事件核心試驗核心試驗1, 21, 2延伸試驗延伸試驗( (新發(fā)事件新發(fā)事件) )* *3 3z3 z3 (n = 3862)(n = 3862)n npbo pbo (n = 3852)(n = 3852)n nz6 z6 (n = 613)(n = 613)n nz3p3 z3p3 (n = 616)(n = 616)n nonjonj1 11 11 10 0密固達治療并未增加下頜骨壞死風險密固達治療并未增加下頜骨壞死風險在horizon-pft研究中,只有一例治療后發(fā)
17、生onj,該患者在第二次給藥后一個月內(nèi)拔牙20顆,安慰組也有1例onj發(fā)生。horizon-pft 6年延伸試驗中, onj風險也沒有顯著變化.密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)* *下頜骨壞死(下頜骨壞死(onjonj)的預防)的預防22文獻報告的onj多為合并危險因素, 并長期大量使用雙膦酸藥物(是骨質(zhì)疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。onj在未用雙膦酸藥物的患者中也有發(fā)生, 多見于腫瘤患者,他們有免疫缺陷并有多重風險因素, 如:惡性腫瘤、放化療或細胞生長抑制因子的使用,以及口腔環(huán)境差等。接受雙膦酸藥物治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發(fā)生,其風險低于1:
18、100,000。對于存在相關(guān)危險因素的患者, 建議進行口腔檢查,并進行適當?shù)目谇活A防。如果患者有口腔科手術(shù)計劃(如換全口假牙等),則建議口腔手術(shù)愈合后接受密固達治療。密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù)* *骨組織長期安全性骨組織長期安全性: :adapted from black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.一年一次一年一次月月0.20.00.60.70.81.0血漿平均血漿平均 -ctx (ng/ml)-ctx (ng/ml)0612182430360.90.50.10.30.4zol 5 mg安慰劑絕經(jīng)前正常范圍6
19、5%1 1年年2323z6 (n = 59)z3p3 (n = 67)年0.20.00.60.81.034560.4core studycore studyextension studyextension study降低骨轉(zhuǎn)換指標降低骨轉(zhuǎn)換指標 , , 但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi)但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi)密固達安全使用指南密固達安全性數(shù)據(jù)密固達安全性數(shù)據(jù) * *骨組織長期安全性骨組織長期安全性*events were new events that occurred during the extension trial. grbic jt, et al. jada. 2008;139:3240;
20、2. black dm, et al. n engl j med. 2010; 362:17611771. 3. data on file, novartis green jr, et al. j bone miner res. 1994;9:745-751.不良事件不良事件核心試驗核心試驗1, 21, 2延伸試驗延伸試驗( (新發(fā)事件新發(fā)事件) )* *3 3z3 z3 (n = 3862)(n = 3862)n npbo pbo (n = 3852)(n = 3852)n nz6 z6 (n = 613)(n = 613)n nz3p3 z3p3 (n = 616)(n = 616)n n股骨干或轉(zhuǎn)子下骨折股骨干或轉(zhuǎn)子下骨折3 32 20 00 0非椎體骨折非椎體骨折29229238838845454747密固達治療并未增加
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