醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)課件

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)2 腫瘤腫瘤(tumor)(tumor)：指一群生長失去正常調(diào)控指一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物。的細(xì)胞形成的新生物。 腫瘤細(xì)胞是一個累積了腫瘤細(xì)胞是一個累積了不同基因突變不同基因突變的的體體細(xì)胞細(xì)胞，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。種系突變種系突變 散發(fā)突變散發(fā)突變 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)3目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤幾乎涉及了目前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤幾乎涉及了所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)4腫瘤基因組計劃腫瘤基因組計

2、劃20082008年年6 6月國際癌癥基因組計劃成立。月國際癌癥基因組計劃成立。由加拿大、美國、英國、中國、澳大利亞、西班牙、法由加拿大、美國、英國、中國、澳大利亞、西班牙、法國、德國、印度、日本、意大利等多個國家合作，希望國、德國、印度、日本、意大利等多個國家合作，希望在在20202020年以前找出所有困擾人類的致癌基因元兇。年以前找出所有困擾人類的致癌基因元兇。20092009年年1212月，桑格研究所在月，桑格研究所在自然自然雜志上刊文宣布，雜志上刊文宣布，他們率先在世界上破譯了肺癌、皮膚癌和乳腺癌的全部他們率先在世界上破譯了肺癌、皮膚癌和乳腺癌的全部基因密碼，并繪制出相應(yīng)的腫瘤基因圖譜

3、?；蛎艽a，并繪制出相應(yīng)的腫瘤基因圖譜。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所對結(jié)直腸癌研浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所對結(jié)直腸癌研究已經(jīng)取得了初步的數(shù)據(jù)。究已經(jīng)取得了初步的數(shù)據(jù)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)5 數(shù)目異常數(shù)目異常 結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常 第一節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因是產(chǎn)生腫瘤的根本原因 boveri 1914boveri 1914醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)6第一節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 一

4、、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異v 單克隆起源單克隆起源主導(dǎo)克隆主導(dǎo)克隆 干系（干系（stem linestem line） 眾數(shù)眾數(shù)非主導(dǎo)克隆非主導(dǎo)克隆 旁系（旁系（side lineside line）v 單克隆起源單克隆起源多克隆性多克隆性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)7第一節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)8第一節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異腫瘤

5、細(xì)胞大多為腫瘤細(xì)胞大多為非整倍體非整倍體，有超二倍體、亞，有超二倍體、亞二倍體、亞三倍體、亞四倍體等二倍體、亞三倍體、亞四倍體等特點(diǎn)：特點(diǎn)： 實體瘤：三倍體左右實體瘤：三倍體左右 癌性積水：數(shù)目變化較大，常超過四倍體癌性積水：數(shù)目變化較大，常超過四倍體醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)9腫瘤細(xì)胞中染色體數(shù)目異常腫瘤細(xì)胞中染色體數(shù)目異常一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)10腫瘤細(xì)胞中染色體結(jié)構(gòu)異常腫瘤細(xì)胞中染色體結(jié)構(gòu)異常一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

6、腫瘤遺傳學(xué)11 標(biāo)記染色體（標(biāo)記染色體（marker chromosomemarker chromosome ）：）：染色體斷裂、染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中胞中 特異性標(biāo)記染色體：特異性標(biāo)記染色體：在某種腫瘤或某類腫瘤中在某種腫瘤或某類腫瘤中恒恒定定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體, ,對該腫瘤對該腫瘤具有具有代表性代表性。一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)12marker chromosome二、標(biāo)

7、記性染色體的發(fā)現(xiàn)及意義二、標(biāo)記性染色體的發(fā)現(xiàn)及意義醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)13意意 義：義：鑒別診斷依據(jù)鑒別診斷依據(jù) 早期診斷依據(jù)早期診斷依據(jù)預(yù)后判斷依據(jù)預(yù)后判斷依據(jù) lphph染色體染色體t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter;22pter22q11:9q349qter)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)14l14q14q染色體染色體t(8;14)(q24;q32)u 見于見于9090的的burkittburkitt淋巴瘤淋巴瘤( (非洲兒童惡性淋巴瘤非洲兒童惡性淋巴瘤) )醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)15醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫

8、瘤遺傳學(xué)16a19101910年年rous rous 發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(rsv-rna(rsv-rna反轉(zhuǎn)錄病毒）反轉(zhuǎn)錄病毒）a19691969年，年，huebner&hodarohuebner&hodaro提出提出癌基因假說。癌基因假說。a19701970年，年，temin temin 等發(fā)現(xiàn)致癌的等發(fā)現(xiàn)致癌的rnarna病毒中存在反轉(zhuǎn)錄酶病毒中存在反轉(zhuǎn)錄酶a19701970年，年，martinmartin發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)rsvrsv基因組中的基因組中的v-src v-src 。a19761976年年bishopbishop證明正常細(xì)胞中存在與證明正常細(xì)胞中存在與v-srcv-src同源

9、序列同源序列細(xì)胞癌基因或原癌基因。細(xì)胞癌基因或原癌基因。a8080年代初年代初 weinberg weinberg 等幾個實驗室通過轉(zhuǎn)染實驗證明人等幾個實驗室通過轉(zhuǎn)染實驗證明人體細(xì)胞中的癌基因體細(xì)胞中的癌基因h-rash-ras。a現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100100多種的多種的oncsoncs。第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因1966年年1975年年1989年年醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)17醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)18病毒癌基因病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性 轉(zhuǎn)化的基因。轉(zhuǎn)化的基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源

10、的基因正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因, , 稱為稱為細(xì)胞癌基因。細(xì)胞癌基因。序列上高度同源序列上高度同源有內(nèi)含子有內(nèi)含子,不致癌，不致癌，但突變后可致癌但突變后可致癌無內(nèi)含子，致癌無內(nèi)含子，致癌醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)19癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene） 正常細(xì)胞內(nèi)正常細(xì)胞內(nèi) 存在的、存在的、 參與細(xì)胞生長分化并參與細(xì)胞生長分化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。具有使細(xì)胞癌變潛能的基

11、因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活被激活，處于活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)躍表達(dá)的狀態(tài)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)20依其編碼產(chǎn)物的依其編碼產(chǎn)物的功能功能及及生化特性生化特性的不同分類的不同分類 1 1、生長因子、生長因子 2 2、生長因子受體、生長因子受體 pdgfbpdgfb、fgf3fgf3erbb、met、ret、kitegrfegrf、erbb2erbb2、metmet醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)213 3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子4 4、轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子 5 5、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子 srcsrcmdm2醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳

12、學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)22醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)23原癌基因蛋白產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的分布原癌基因蛋白產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的分布醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)24三、細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制三、細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)251 1、基因突變、基因突變 癌基因在細(xì)胞水平呈癌基因在細(xì)胞水平呈顯性顯性，一個等位基因的突變，一個等位基因的突變足以使正常細(xì)胞發(fā)生惡變。足以使正常細(xì)胞發(fā)生惡變。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)262 2、基因擴(kuò)增、基因擴(kuò)增 癌基因在結(jié)構(gòu)上沒有改變，但其癌基因在結(jié)構(gòu)上沒有改變，但其拷貝數(shù)不斷擴(kuò)增拷貝數(shù)不斷擴(kuò)增而而增多，導(dǎo)致其產(chǎn)

13、物增加。增多，導(dǎo)致其產(chǎn)物增加。 均質(zhì)染色區(qū)均質(zhì)染色區(qū)(hsrs):(hsrs):擴(kuò)增過程在某一染色體區(qū)域產(chǎn)生一擴(kuò)增過程在某一染色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復(fù)系列重復(fù)dnadna片段，即特殊復(fù)制的染色體區(qū)帶模式。片段，即特殊復(fù)制的染色體區(qū)帶模式。雙微體雙微體(dms):(dms):染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多dnadna片段釋片段釋放到胞漿中，在放到胞漿中，在dnadna染色后，這些多余的染色體染色后，這些多余的染色體dnadna成成分形成連在一起的雙點(diǎn)樣形狀。分形成連在一起的雙點(diǎn)樣形狀。 如在如在4040的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中， n-mycn-myc原癌基因

14、原癌基因被擴(kuò)增了被擴(kuò)增了200200倍以上。倍以上。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)27醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)28 3 3、染色體重排、染色體重排醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)29u基因激活基因激活 burkittburkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32) 8q248q24上的上的c-mycc-myc基因受基因受14q3214q32的免疫球蛋白重鏈的調(diào)控因子控的免疫球蛋白重鏈的調(diào)控因子控制，制， 使使c-mycc-myc基因激活，細(xì)胞異常增殖基因激活，細(xì)胞異常增殖醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)30v

15、基因融合基因融合 慢粒白血病（慢粒白血?。╟mlcml）bcr/ablbcr/abl融合蛋白可使骨髓腫瘤細(xì)胞克隆增多。融合蛋白可使骨髓腫瘤細(xì)胞克隆增多。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)31細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制細(xì)胞癌基因的激活機(jī)制突變突變基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增染色體重排：染色體重排： a. 基因激活基因激活 b.基因融合基因融合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)32腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene,tsgtumor suppressor gene,tsg） 能夠抑制腫瘤發(fā)生的基因稱為腫瘤抑制基能夠抑制腫瘤發(fā)生的基因稱為腫瘤抑制基因。是一類存在于因。是一

16、類存在于正常細(xì)胞正常細(xì)胞中的、與原癌基因中的、與原癌基因共同共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化調(diào)控細(xì)胞生長和分化的基因，也稱為抗癌的基因，也稱為抗癌基因（基因（anti-oncogeneanti-oncogene）和隱性癌基因）和隱性癌基因(recessive oncogenerecessive oncogene)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)331、細(xì)胞融合實驗、細(xì)胞融合實驗 四倍體雜種細(xì)胞無惡性表型四倍體雜種細(xì)胞無惡性表型 傳代過程中，隨正常染色體的逐傳代過程中，隨正常染色體的逐 漸丟失，雜種細(xì)胞的惡性表型逐漸丟失，雜種細(xì)胞的惡性表型逐 步恢復(fù)步恢復(fù) 推測推測正常細(xì)胞中可能存在另一種正常細(xì)

17、胞中可能存在另一種 抑制腫瘤發(fā)生的基因抑制腫瘤發(fā)生的基因腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)34 正常正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖分化的基因，細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長增殖分化的基因，具有具有抑制抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。腫瘤細(xì)胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：與原癌基因區(qū)別： 原癌基因是原癌基因是顯性基因顯性基因，一個等位基因突變（激活），一個等位基因突變（激活）即可顯示致癌效應(yīng)；即可顯示致癌效應(yīng)； 腫瘤抑制基因的突變，則是腫瘤抑制基因的突變，則是隱性隱性的。一個腫瘤抑制的。一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變（失活），不會發(fā)生致癌效應(yīng)。即只等位基因發(fā)生突變（失活），不會

18、發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其有當(dāng)其一對一對基因突變形成基因突變形成隱性純合隱性純合才喪失功能，失去抑才喪失功能，失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)35醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)36第一個被克隆的腫瘤抑制基因（第一個被克隆的腫瘤抑制基因（tsgtsg）-rb-rb19831983年年 cavaneecavanee用用13q12-q1413q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交實驗片段為探針，經(jīng)雜交實驗 確證在此區(qū)域存在一個確證在此區(qū)域存在一個4.7kb4.7kb的基因。的基因。19861986年年 frien

19、d friend 首先分離一首先分離一 cdnacdna克??；克??； lee whlee wh進(jìn)行了進(jìn)行了rbrb基因測序?；驕y序。19881988年年 su huang hjsu huang hj用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將rbrb導(dǎo)入導(dǎo)入rbrb細(xì)胞細(xì)胞 系，基因表達(dá)并抑制腫瘤特征，證實系，基因表達(dá)并抑制腫瘤特征，證實rbrb是一個是一個 tsgtsg。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)371 1、tp53(tumor protein p53tp53(tumor protein p53 ) )基因基因 基因定位于基因定位于17p13.117p13.1，長，長20kb20kb

20、，1111個外顯子，編碼個外顯子，編碼393393個氨基酸、個氨基酸、53kd53kd蛋白蛋白 。與目前已知的任何一種腫瘤抑制基因和癌基因相比，與目前已知的任何一種腫瘤抑制基因和癌基因相比，tp53tp53基因在基因在50%50%左右的人類惡性腫瘤中存在變異，占左右的人類惡性腫瘤中存在變異，占第一位第一位。 p53p53蛋白作為蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞周期調(diào)控、，參與細(xì)胞周期調(diào)控、dnadna修修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。二、部分重要的腫瘤抑制基因二、部分重要的腫瘤抑制基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)38 p53 p53與細(xì)胞周期調(diào)控與細(xì)胞周期調(diào)

21、控醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)39醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)40二、部分重要的腫瘤抑制基因二、部分重要的腫瘤抑制基因2 2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（rbrb） 定位于人定位于人13q14.113q14.1，200kb200kb長長 含有含有2727個外顯子、個外顯子、2 2個較大的內(nèi)含子個較大的內(nèi)含子 mrnamrna全長全長4.7kb4.7kb，編碼，編碼105kd105kd蛋白，蛋白，928928個氨基酸，個氨基酸， 是一與是一與dnadna結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì) 脫磷酸化或脫磷酸化或低磷酸化低磷酸化的的rbrb蛋白對于細(xì)胞從蛋白對

22、于細(xì)胞從g g1 1期進(jìn)期進(jìn) 入入s s期有抑制作用期有抑制作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)41rbrb與細(xì)胞周期與細(xì)胞周期g1sg2mrbe2fcyclin/cdkcyclin/cdke2f磷酸化磷酸化p16、p21、p27等等g1g1期期發(fā)揮發(fā)揮40%40%的癌癥發(fā)生的癌癥發(fā)生rbrb的突變或的突變或缺失，缺失，rbrb蛋白質(zhì)是細(xì)胞周蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期期g1/sg1/s期的因子，起期的因子，起dnadna復(fù)復(fù)制阻斷的作用，它能與失制阻斷的作用，它能與失活的轉(zhuǎn)錄因子活的轉(zhuǎn)錄因子e2fe2f結(jié)合，防結(jié)合，防止止dnadna復(fù)制。復(fù)制。rbrb的突變使其的突變使其蛋白質(zhì)失活，蛋白質(zhì)失活

23、，e2fe2f被釋放，被釋放，誘導(dǎo)誘導(dǎo)dnadna不斷復(fù)制，使細(xì)胞不斷復(fù)制，使細(xì)胞無休止地分裂。無休止地分裂。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)42醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)43 1 1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(ad mim 180200)(ad mim 180200) 起源：起源：兒童期（多在兒童期（多在4 4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫 瘤，發(fā)生率約瘤，發(fā)生率約1/210001/210001/100001/10000 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫

24、瘤長入 玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為 “貓眼貓眼”。此后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。此后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)44視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼內(nèi)生長期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼內(nèi)生長期腫瘤長入玻璃體腫瘤長入玻璃體貓眼貓眼腫瘤隨后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。腫瘤隨后穿破角膜、鞏膜向眼外生長。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)45視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （rbrb） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)462 2、腎母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤(wilms(wilms瘤瘤,wt)(mim 194090),

25、wt)(mim 194090)起源：起源：起源腎內(nèi)殘留的后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚胎起源腎內(nèi)殘留的后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，發(fā)病率為腫瘤，發(fā)病率為1/100001/10000，3/43/4的腫瘤發(fā)生在的腫瘤發(fā)生在4 4歲以前歲以前，90%90%在在2020歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 患者腹部有無癥狀的腫塊，巨大的腫塊下緣可進(jìn)患者腹部有無癥狀的腫塊，巨大的腫塊下緣可進(jìn)入盆腔，出現(xiàn)血尿、腹痛或腸梗阻。入盆腔，出現(xiàn)血尿、腹痛或腸梗阻。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)47醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)48 wilm

26、s wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則生殖道畸形，智力低下，則稱為稱為wagrwagr綜合征。該綜合征綜合征。該綜合征患者有患者有1111號染色體短臂的中號染色體短臂的中間缺失，間缺失，del(11)(p13),del(11)(p13),因此因此認(rèn)為認(rèn)為11p1311p13位點(diǎn)載有位點(diǎn)載有腫瘤抑制腫瘤抑制基因基因。2 2、腎母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤(wilms(wilms瘤瘤,wt)(mim 194090),wt)(mim 194090)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)49 wilms wilms瘤基因瘤基因(wt)(wt)是一種是一種抑癌基因抑癌基

27、因，基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長反應(yīng)基因反應(yīng)基因（egr-1)egr-1)的的dnadna相結(jié)合而相結(jié)合而抑制抑制其轉(zhuǎn)錄其轉(zhuǎn)錄激活作用。激活作用。 病因：病因：wtwt純合缺失純合缺失醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)50 主要病理變化是大腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十主要病理變化是大腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)數(shù)十 到數(shù)百個大小不一的息肉，嚴(yán)重者從到數(shù)百個大小不一的息肉，嚴(yán)重者從 口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉， 息肉數(shù)量可達(dá)數(shù)千個。息肉數(shù)量可達(dá)數(shù)千個。 家族性腺瘤性息肉病如不予治療，則家族性腺瘤性息肉病如不予治療，則 出

28、現(xiàn)癌變，且可表現(xiàn)為同時多原發(fā)性出現(xiàn)癌變，且可表現(xiàn)為同時多原發(fā)性 腸癌。腸癌。 主要癥狀為體重減輕、營養(yǎng)不良、腸主要癥狀為體重減輕、營養(yǎng)不良、腸 梗阻、血性腹瀉。梗阻、血性腹瀉。3. 家族性腺瘤性息肉綜合征（家族性腺瘤性息肉綜合征（mim175100mim175100）apc基因（基因（5q22.2）是該病的主要致病基因）是該病的主要致病基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)511 1、bloombloom綜合征（綜合征（bs mim 210900bs mim 210900） ar，東歐猶太人的后裔中多見。，東歐猶太人的后裔中多見。 臨床特征臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩身材矮小，發(fā)育遲緩慢性

29、感染、免疫功能缺陷慢性感染、免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形輕度顏面畸形3030歲前多發(fā)腫瘤和白血病歲前多發(fā)腫瘤和白血病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)52分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：致病基因分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)：致病基因blm blm 定位于定位于15q26.115q26.11 1、bloombloom綜合征（綜合征（bs mim 210900bs mim 210900） 細(xì)胞遺傳學(xué)改變：微核率增加；姐妹染色單體交換率細(xì)胞遺傳學(xué)改變：微核率增加；姐妹染色單體交換率（scesce）增高；）增高；染色體易斷裂和結(jié)構(gòu)畸形，染色體易斷裂和結(jié)構(gòu)畸形，四射體存在。四射體存在。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

30、腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)53微核微核 scesce（姐妹染色單體（姐妹染色單體交換）增高交換）增高 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)54四射體存在四射體存在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)55arar， 發(fā)病率發(fā)病率1/3500001/350000，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。 2 2、fanconifanconi貧血（貧血（fa mim227650)fa mim227650)臨床特征臨床特征：典型先天性再障，常伴先天畸形，特別是骨：典型先天性再障，常伴先天畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇

31、指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小，少數(shù)有心、腎畸形等，皮膚色素沉小、小頭、眼裂小，少數(shù)有心、腎畸形等，皮膚色素沉著及咖啡牛奶樣色斑。兒童期發(fā)生腫瘤的風(fēng)險增高，特著及咖啡牛奶樣色斑。兒童期發(fā)生腫瘤的風(fēng)險增高，特別是白血病。別是白血病。 病因病因：缺少核酸外切酶。：缺少核酸外切酶。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)56 2 2、fanconifanconi貧血（貧血（fa mim227650)fa mim227650)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)57非同源染色體之間的交聯(lián)非同源染色體之間的交聯(lián) 2 2、fanc

32、onifanconi貧血（貧血（fa mim227650)fa mim227650)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)58 ar,ar,常在兒童期發(fā)病。患者常在兒童期發(fā)病?；颊? 1歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。3 3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（at mim 208900at mim 208900） 臨床特征：臨床特征：小腦共濟(jì)失調(diào)，肺部反復(fù)感染，對射線異小腦共濟(jì)失調(diào)，肺部反復(fù)感染，對射線異常敏感，眼、面部、頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張。易發(fā)白血病常敏感，眼、面部、頸部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張。易發(fā)白血病和免疫缺陷，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加。和免

33、疫缺陷，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)59致病基因致病基因(at):11q22.3(at):11q22.3 多數(shù)突變造成多數(shù)突變造成atat基因的截短或大片段的缺失基因的截短或大片段的缺失 at at是一種多系統(tǒng)綜合征，累及多種組織和細(xì)是一種多系統(tǒng)綜合征，累及多種組織和細(xì) 胞，如小腦普肯野細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴胞，如小腦普肯野細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及淋巴 細(xì)胞等都表現(xiàn)出對射線的異常敏感。細(xì)胞等都表現(xiàn)出對射線的異常敏感。 3 3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（at mim208900at mim208900）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)

34、學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)604 4、著色性干皮?。ā⒅愿善げ。▁p mim 278700xp mim 278700） arar，1/2500001/250000臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生發(fā)生色素沉著，紅斑色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。有些患者還伴有生長遲有些患者還伴有生長遲緩、性發(fā)育不良、智力緩、性發(fā)育不良、智力障礙、小頭和神經(jīng)性耳障礙、小頭和神經(jīng)性耳聾等神經(jīng)方面的表現(xiàn)。聾等神經(jīng)方

35、面的表現(xiàn)。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)614 4、著色性干皮病（、著色性干皮?。▁p mim 278700xp mim 278700） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)62著色性干皮病著色性干皮病病因：病因：xpxp基因突變，缺基因突變，缺少核酸內(nèi)切酶，少核酸內(nèi)切酶，dnadna的的切切除修復(fù)系統(tǒng)除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的能切除紫外線誘發(fā)的嘧嘧啶二聚體啶二聚體，因而導(dǎo)致突，因而導(dǎo)致突變率增高。變率增高。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)63第五節(jié)第五節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論單克隆起源假說單克隆起源假說1癌基因理論癌基因理論2

36、多步驟損傷學(xué)說多步驟損傷學(xué)說34二次突變學(xué)說二次突變學(xué)說5腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤發(fā)生的染色體理論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)64一、單克隆起源假說一、單克隆起源假說 腫瘤是由腫瘤是由單個突變細(xì)胞單個突變細(xì)胞增殖而成的，即為突變細(xì)增殖而成的，即為突變細(xì)胞的胞的單克隆單克隆增殖細(xì)胞群。增殖細(xì)胞群。轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化增殖增殖醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)65二、癌基因理論二、癌基因理論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)66二、癌基因理論二、癌基因理論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)67三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代，年代，

37、knudsonknudson視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（rbrb）ad遺傳、家族史、雙側(cè)、早發(fā)遺傳、家族史、雙側(cè)、早發(fā)散發(fā)、無家族史、單側(cè)、晚發(fā)散發(fā)、無家族史、單側(cè)、晚發(fā)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)6819711971年，年，knudsonknudson提出二次突變學(xué)說：提出二次突變學(xué)說：連續(xù)連續(xù)兩次兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞?；蛲蛔兪拐＜?xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖生殖細(xì)胞突變細(xì)胞突變+ + 體體細(xì)胞突變細(xì)胞突變 遺傳性腫瘤遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞正常體細(xì)胞兩次兩次突變突變 散發(fā)性腫瘤散發(fā)性腫瘤二、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說二、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

38、腫瘤遺傳學(xué)69三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)7019141914年，年，boveriboveri腫瘤染色體理論腫瘤染色體理論。 四、腫瘤發(fā)生的染色體理論四、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的缺陷細(xì)胞腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的缺陷細(xì)胞染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)71五、多步驟損傷學(xué)說五、多步驟損傷學(xué)說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)72結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件結(jié)腸癌發(fā)生的分子事

39、件五、多步驟損傷學(xué)說五、多步驟損傷學(xué)說 腫瘤的發(fā)生過程中，涉及腫瘤的發(fā)生過程中，涉及多個多個基因的基因的聯(lián)合聯(lián)合作作用，每個基因的改變只完成其中的一個步驟。用，每個基因的改變只完成其中的一個步驟。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)73細(xì)胞增殖異常細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化干細(xì)胞化 正常細(xì)胞正常細(xì)胞 細(xì)胞克隆性擴(kuò)增細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成良性腫瘤形成 惡性腫瘤侵襲惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤形成惡性腫瘤形成 五、多步驟損傷學(xué)說五、多步驟損傷學(xué)說醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)74 五、多步驟損傷學(xué)說五、多步驟損傷學(xué)說 細(xì)胞癌變往往需要細(xì)胞癌變往往需要多個多個腫瘤腫瘤相關(guān)基因相關(guān)基

40、因的協(xié)調(diào)作用，經(jīng)的協(xié)調(diào)作用，經(jīng)過過多個階段多個階段的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關(guān)基因的的演變，不同階段涉及不同腫瘤相關(guān)基因的激活與失活。激活與失活。 基因的失活在基因的失活在時間上時間上有有先后先后順序，在順序，在空間空間位置上也有位置上也有一定的配合，這些基因共同作用最終形成腫瘤的表型。一定的配合，這些基因共同作用最終形成腫瘤的表型。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)75第六節(jié)第六節(jié) 腫瘤與環(huán)境腫瘤與環(huán)境一、化學(xué)因素：一、化學(xué)因素：啟動階段：致癌劑與啟動階段：致癌劑與dnadna共價結(jié)合引起體細(xì)胞突變共價結(jié)合引起體細(xì)胞突變促進(jìn)階段：促癌劑促進(jìn)細(xì)胞增殖生長的基因表達(dá)發(fā)生改變，促進(jìn)階段：促癌劑促進(jìn)細(xì)胞增殖生長的基因表達(dá)發(fā)生改變， 以形成癌前病灶。以形成癌前病灶。進(jìn)展階段：癌前細(xì)胞繼續(xù)暴露于致癌物會加速細(xì)胞生長和進(jìn)展階段：癌前細(xì)胞繼續(xù)暴露于致癌物會加速細(xì)胞生長和 擴(kuò)展，從局域性損傷到具有轉(zhuǎn)移侵襲性腫塊。擴(kuò)展，從局域性損傷到具有轉(zhuǎn)移侵襲性腫塊。 致癌劑致癌劑 具高度親電子性具高度親電子性 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)76第六節(jié)第六節(jié) 腫