腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用課件

1、14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33% 9.414.150%world2000=151 million2010=221 millionincrease: 46%84.5132.357%v二十世紀(jì)二十世紀(jì)70年代年代膽囊收縮素（膽囊收縮素（ckk）v1995年，年，pories等等實(shí)施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)（實(shí)施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)（gbp）治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達(dá)治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達(dá)80% pories,et al.ann surg,1995,222(3):339-352.v“在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)節(jié)器官在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)節(jié)

2、器官” 吸收葡萄糖入血吸收葡萄糖入血 分泌多種血糖調(diào)節(jié)激素分泌多種血糖調(diào)節(jié)激素 膽囊收縮素膽囊收縮素(cholecystokinin，ckk) 抑胃多肽抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，gip) 胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1 (glucagons-like peptide-1，glp-1) ghrelin 肽肽yy（pyy） 。 維持血糖穩(wěn)定維持血糖穩(wěn)定 v由腸道由腸道l細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌v具有多重功效具有多重功效v半衰期僅數(shù)分鐘，在半衰期僅數(shù)分鐘，在體內(nèi)很快被二肽激肽體內(nèi)很快被二肽激肽酶（酶（dpp-）降解而）降解而失活，并從腎臟清除失活，并從腎臟清除

3、作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌 促進(jìn)胰島素原合成促進(jìn)胰島素原合成 促進(jìn)胰島素基因表達(dá)促進(jìn)胰島素基因表達(dá) 促進(jìn)胰島素釋放促進(jìn)胰島素釋放v保護(hù)胰島功能保護(hù)胰島功能 誘導(dǎo)新生胰島誘導(dǎo)新生胰島細(xì)胞的生成細(xì)胞的生成 抑制抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 增加肝細(xì)胞和骨骼肌的糖原合成增加肝細(xì)胞和骨骼肌的糖原合成 增加脂肪合成增加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 繼發(fā)性，可能通過激活繼發(fā)性，可能通過激活

4、細(xì)胞上細(xì)胞上glp-1受體受體v減少食物攝入減少食物攝入 作用于作用于cns，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤束核，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤束核及小腦后肢（及小腦后肢（postrema）區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)生飽腹感）區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)生飽腹感 抑制胃排空抑制胃排空 j biol chem. 2003 jan 3;278(1):471-8. j biol chem. 2003 jan 3;278(1):471-8. 作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽v由十二指腸和空腸的由十二指腸和空腸的k

5、細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌v血液中血液中g(shù)ip濃度與飲食成份密切相關(guān)濃度與飲食成份密切相關(guān) 葡萄糖葡萄糖 脂肪脂肪 氨基酸氨基酸 高脂飲食會明顯增加高脂飲食會明顯增加gip的分泌的分泌v過剩營養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵激素之一過剩營養(yǎng)導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵激素之一gip作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v與其七次跨膜的與其七次跨膜的g蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化成熟調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化成熟 調(diào)控脂肪細(xì)胞的脂解及再酯化調(diào)控脂肪細(xì)胞的脂解及再酯化 增加脂蛋白酯酶（增加脂蛋白酯酶（lpl）的合成、分泌及活）的合成、分泌及活性，從而促進(jìn)甘油三酯的貯存性，從而促進(jìn)甘

6、油三酯的貯存 促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取 加速肥胖和胰島素抵抗的形成加速肥胖和胰島素抵抗的形成 產(chǎn)生高胰島素血癥產(chǎn)生高胰島素血癥作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成動物試驗動物試驗 gip受體基因敲除鼠受體基因敲除鼠 gip受體拮抗劑受體拮抗劑 減少小腸減少小腸k細(xì)胞細(xì)胞gip分泌分泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、減少體重增加控制肥胖、減少體重增加作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由2828個氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙?；瘋€氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙?；蟪蔀?/p>

7、活性形式后成為活性形式 v主要由胃底和近側(cè)小腸分泌主要由胃底和近側(cè)小腸分泌v目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 “饑餓激素饑餓激素”作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v增進(jìn)食欲增進(jìn)食欲 增加下丘腦神經(jīng)肽增加下丘腦神經(jīng)肽y y（npynpy）的表達(dá)，產(chǎn)生定時的饑）的表達(dá)，產(chǎn)生定時的饑餓感和進(jìn)食欲望餓感和進(jìn)食欲望v抑制胰島素分泌抑制胰島素分泌 和其受體均在胰島細(xì)胞有表達(dá)，旁分泌機(jī)制和其受體均在胰島細(xì)胞有表達(dá)，旁分泌機(jī)制 拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號機(jī)制，減少拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號機(jī)制，減少外周糖的利

8、用外周糖的利用 抑制能量消耗和脂肪分解抑制能量消耗和脂肪分解karra e cell. endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由3636個氨基酸組成的多肽個氨基酸組成的多肽v與與glp-1glp-1儲存在腸道儲存在腸道l l細(xì)胞內(nèi)，餐后分泌入血細(xì)胞內(nèi)，餐后分泌入血 遠(yuǎn)端腸道中遠(yuǎn)端腸道中pyypyy濃度比近端高濃度比近端高, ,以結(jié)腸直腸中最高。以結(jié)腸直腸中最高。v存在存在pyy3-36pyy3-36和和pyy1-36pyy1-36兩種形式兩種形式v目前大多數(shù)研究認(rèn)為，在嚙

9、齒類、靈長類和人目前大多數(shù)研究認(rèn)為，在嚙齒類、靈長類和人類中類中pyy3-36pyy3-36有減少食欲的作用有減少食欲的作用作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v一般認(rèn)為一般認(rèn)為pyy3-36通過通過y2受體發(fā)揮厭食作用受體發(fā)揮厭食作用 在在y2受體基因敲除小鼠中輸注受體基因敲除小鼠中輸注pyy3-36不影響小鼠食欲不影響小鼠食欲 大鼠中大鼠中pyy3-36的厭食作用可被的厭食作用可被y2受體拮抗劑所阻斷受體拮抗劑所阻斷v生理劑量的生理劑量的pyy3-36介導(dǎo)餐后飽食感介導(dǎo)餐后飽食感v超生理劑量的血漿超生理劑量的血漿pyy3-36水平本身可以引起惡心水平本

10、身可以引起惡心及反胃等不適感覺及反胃等不適感覺作用于作用于cns產(chǎn)生飽足感產(chǎn)生飽足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v肥胖人群中肥胖人群中pyy3-36水平降低，予水平降低，予pyy3-36后后,患者攝食量明顯減少患者攝食量明顯減少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在pyy抵抗?fàn)顟B(tài)抵抗?fàn)顟B(tài)v長期外周給予長期外周給予pyy3-36治療，嚙齒類動物在攝治療，嚙齒類動物在攝食量和體重均有明顯下降食量和體重均有明顯下降v胰多肽（胰多肽（pp，pancreatic polypeptide） 胰島胰島pp細(xì)胞生成細(xì)胞生成,在進(jìn)餐后釋放入血在進(jìn)餐后釋放入血 通過中樞作用減慢胃排空，減少攝食量通過中

11、樞作用減慢胃排空，減少攝食量 靜注后靜注后24小時內(nèi)攝食量均有下降小時內(nèi)攝食量均有下降v胃酸調(diào)節(jié)劑（胃酸調(diào)節(jié)劑（oxyntomodulin） 與與glp-1相類似相類似,也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物,進(jìn)餐進(jìn)餐后釋放入血后釋放入血 可能通過可能通過glp-1受體發(fā)揮作用受體發(fā)揮作用 減少攝食，增加能量消耗減少攝食，增加能量消耗膽汁酸膽汁酸v膽汁酸,多功能信號分子, 它的多種受體g蛋白偶連膽汁酸受體（tgr5），細(xì)胞核法尼酯衍生物x受體(fxr)， 孕烷x受體 (pxr)， 結(jié)構(gòu)性雄烷受體(car) 在調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖代 謝平衡和能量消耗中發(fā)揮協(xié)同作用v膽汁酸和受體及調(diào)控的信號

12、途徑已經(jīng)成為肥胖、2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)。fxrvfxr主要表達(dá)于肝臟、小腸組織，在心臟和脂肪組織中也有一定表達(dá)v活化的fxr通過調(diào)節(jié)不同轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而在脂類代謝、肝糖異生、糖原合成、胰島素敏感性中發(fā)揮作用增強(qiáng)胰島素合成和分泌增強(qiáng)胰島素合成和分泌：fxr-klf11 (kruppel like factors)信號途徑有重要作用信號途徑有重要作用f增強(qiáng)肝和胰腺攝取葡萄糖增強(qiáng)肝和胰腺攝取葡萄糖：增加增加akt的磷酸化作用和葡的磷酸化作用和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白glut2易位到胞膜易位到胞膜f抑制糖異生基因抑制糖異生基因fxr的作用的作用調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和功能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和功

13、能ffxr興奮興奮ppar信號通路信號通路ffxr抑制抑制wnt /-catenin信號通路信號通路fxr的作用的作用tgr-5vtgr5主要表達(dá)在棕色脂肪組織和骨骼肌中v通過tgr5，膽汁酸能夠刺激小腸中g(shù)lp-1的分泌，刺激棕色脂肪組織和骨骼肌中的能量消耗 促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放glp-1f與線粒體氧化磷酸化和隨之與線粒體氧化磷酸化和隨之a(chǎn)tp/adp比值變化引起比值變化引起katp/cav通道開放通道開放和和關(guān)閉有關(guān)關(guān)閉有關(guān)fg蛋白偶連受體中的蛋白偶連受體中的gpr40，gpr119和和gpr120與與tgr5一起一起調(diào)節(jié)腸道調(diào)節(jié)腸道glp-1釋放釋放tgr-5的作用的

14、作用 促進(jìn)棕色脂肪和肌肉中的促進(jìn)棕色脂肪和肌肉中的能量消耗能量消耗f依賴膽汁酸依賴膽汁酸-tgr5-camp-2型脫碘酸酶（型脫碘酸酶（d2）的信號轉(zhuǎn)）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)通路f膽汁酸成為聯(lián)系進(jìn)食與能量代謝的重要信號膽汁酸成為聯(lián)系進(jìn)食與能量代謝的重要信號tgr-5的作用的作用腸道菌群失調(diào)腸道菌群失調(diào)v腸道棲息著大約1014數(shù)量級的微生物，主要由細(xì)菌組成，菌株種類有40000種以上，其中大部分不可培養(yǎng)v數(shù)量龐大的腸道菌群和宿主形成一個超級生物體，相互作用，生態(tài)共享，影響著人體的生理代謝，并為宿主提供不具備的酶和生化代謝通路v腸道菌群失調(diào)與宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫防御等方面密切相關(guān) 外科治療外科治療

15、 內(nèi)科治療內(nèi)科治療 限制型 可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、 袖狀胃切除術(shù)等袖狀胃切除術(shù)等 吸收 不良型 胃轉(zhuǎn)流術(shù)胃轉(zhuǎn)流術(shù)、膽胰分流術(shù)、膽胰分流術(shù)、 十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)等 mutch dm,fuhrmann.plos one,2009,4(11):e7905.vferchakferchak等：前瞻性對照研究，合并肥胖癥的等：前瞻性對照研究，合并肥胖癥的2 2型糖尿型糖尿病患者進(jìn)行胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，不需要降糖藥物并能長期保病患者進(jìn)行胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，不需要降糖藥物并能長期保持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術(shù)組，與糖尿病相關(guān)持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術(shù)組，與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低的

16、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低vdixondixon等：隨機(jī)對照研究，手術(shù)組兩年后平均等：隨機(jī)對照研究，手術(shù)組兩年后平均bmibmi下降下降程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組vleelee等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術(shù)者，合并等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術(shù)者，合并2 2型糖尿病或型糖尿病或空腹血糖受損者術(shù)后空腹血糖受損者術(shù)后1 1年體重平均下降年體重平均下降32.1%32.1%，89%89%以以上的患者血糖恢復(fù)正常，且平穩(wěn)保持上的患者血糖恢復(fù)正常，且平穩(wěn)保持5 5年年v國內(nèi)國內(nèi)最早于最早于2004年展開此類課題研究年展開此類課題研究v2009年開展胃轉(zhuǎn)流手術(shù)對伴有肥胖的年開

17、展胃轉(zhuǎn)流手術(shù)對伴有肥胖的2型糖尿病的型糖尿病的臨床治療臨床治療v目前全國已有萬余例患者實(shí)施手術(shù)，糖尿病治愈目前全國已有萬余例患者實(shí)施手術(shù)，糖尿病治愈率達(dá)率達(dá)92.6% 以上以上v前腸假說前腸假說rubino等：由于消化路徑的改變，等：由于消化路徑的改變，減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細(xì)胞的刺減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細(xì)胞的刺激，使得激，使得“胰島素抵抗因子胰島素抵抗因子”如如gip等的釋放減等的釋放減少，從而降低其刺激胰島細(xì)胞分泌過量胰島素的少，從而降低其刺激胰島細(xì)胞分泌過量胰島素的功能，減輕胰島素抵抗。功能，減輕胰島素抵抗。v后腸假說后腸假說cummings等：未經(jīng)充分消化吸收等

18、：未經(jīng)充分消化吸收的食物提前到達(dá)末端回腸，刺激的食物提前到達(dá)末端回腸，刺激l細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌glp-1和和pyy，從而抑制食欲、胃排空和胃腸蠕動，降，從而抑制食欲、胃排空和胃腸蠕動，降低血糖低血糖efthimia karra.trends in endocrinology and metabolism,2010,21:337344餐后glp-1 水平均obes surg （2009）19：217-229vglp-1類似物類似物vglp-1受體激動劑受體激動劑vdpp-抑制劑等抑制劑等v 針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物 glp-1 受體激動劑，受體激動劑，dpp-i

19、v抑制劑抑制劑 gip：阻斷或削弱其生物活性，干擾：阻斷或削弱其生物活性，干擾gip/gipr信號信號 通路通路 ghrelin：抑制分泌，降低食欲：抑制分泌，降低食欲 pyy：增加劑量水平：增加劑量水平 胰多肽胰多肽：長效食欲抑制劑：長效食欲抑制劑 胃酸調(diào)節(jié)劑胃酸調(diào)節(jié)劑：減少攝食增加能耗，其多肽類似物可：減少攝食增加能耗，其多肽類似物可能在肥胖治療領(lǐng)域更有前景能在肥胖治療領(lǐng)域更有前景胃電刺激胃電刺激f胃電刺激能有效地減少食物攝入和胃電刺激能有效地減少食物攝入和減輕減輕體重，改善血體重，改善血糖糖f長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈沖電

20、刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻沖電刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率f研究已表明胃電刺激是治療肥胖、胃動力障礙性疾病研究已表明胃電刺激是治療肥胖、胃動力障礙性疾病的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需要更多研的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需要更多研究來證實(shí)。由于個體對電刺激的敏感性差異較大，電究來證實(shí)。由于個體對電刺激的敏感性差異較大，電刺激參數(shù)的選擇必須個體化，因此，需要反饋調(diào)節(jié)系刺激參數(shù)的選擇必須個體化，因此，需要反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)用來確定最佳治療參數(shù)統(tǒng)用來確定最佳治療參數(shù)腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用胃電刺激胃電刺激f2

21、009年，年，歐洲歐洲一個一個前瞻性多中心開放性研究中，納入前瞻性多中心開放性研究中，納入13個口服抗個口服抗糖尿病藥物但血糖控制不佳（糖尿病藥物但血糖控制不佳（hba1c范圍范圍7.3-9.5）的肥胖性）的肥胖性2型型糖尿病患者（體重指數(shù)糖尿病患者（體重指數(shù)37.2kg/m2），腹腔鏡下植入胃刺激裝置），腹腔鏡下植入胃刺激裝置系統(tǒng)。治療系統(tǒng)。治療3個月后，個月后，hba1c從從8.0%降到降到6.9，而空腹血糖從，而空腹血糖從175mg/dl降到降到127mg/dl，體重從，體重從104.4kg降到降到99.7kg，腰圍從，腰圍從122.3cm降到降到117.0cm(上述上述p值均值均0.0

22、1)f研究結(jié)果表明，胃電刺激可以改善血糖水平并中等程度降低體重研究結(jié)果表明，胃電刺激可以改善血糖水平并中等程度降低體重，體重減輕僅對體重減輕僅對hba1c下降產(chǎn)生小部分作用，胃電刺激裝置降糖作下降產(chǎn)生小部分作用，胃電刺激裝置降糖作用主要不是由于體重減輕用主要不是由于體重減輕腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用胃電刺激的作用胃電刺激的作用f長脈沖長脈沖ges能夠改變能夠改變胃慢波頻率胃慢波頻率、抑制胃竇收縮、延緩、抑制胃竇收縮、延緩胃排空、降低胃張力從而減輕體胃排空、降低胃張力從而減輕體重重f海馬胃擴(kuò)張海馬胃擴(kuò)張反應(yīng)性神經(jīng)元反應(yīng)性神經(jīng)元興奮興奮f海馬海馬一氧化氮合酶一氧化氮合酶(nnos)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元表達(dá)減少免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元表達(dá)減少f海馬海馬膽囊收縮素（膽囊收縮素（cck）表達(dá)增加）表達(dá)增加腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用腸道菌群調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)f肥胖人群硬壁菌擬桿菌肥胖人群硬壁菌擬桿菌比例比例經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲食療法后下降食療法后下降f雙歧桿菌能減少血雙歧桿菌能減少血lps濃度及炎癥因子的水平，增強(qiáng)粘膜屏障的濃度及炎癥因子的水平，增強(qiáng)粘膜屏障的作用作用，明顯地改善高脂飲食大鼠明顯地改善高脂飲食大鼠的的糖耐量異常、胰島素分泌。如糖耐量異常、胰島素分泌。如果高脂