常見下氣道感染的抗生素治療進(jìn)展講解

1、常見下氣道感染的抗生素治療進(jìn)展本文編譯自近期的 Expert Opin. Pharmacother 雜志，文章原作者為來自希臘雅典 市Sotiria醫(yī)院呼吸六科的 Liapikou Adamantia 醫(yī)生等。摘要簡(jiǎn)介：細(xì)菌感染作為一個(gè)病原學(xué)因素，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、非囊性纖維化（CF）性支氣管擴(kuò)張癥的急性加重發(fā)作過程中，扮演了重要的角色。但與慢性阻塞性肺疾病（ COPD）患 者相比較，其在急性支氣管炎和哮喘急性加重發(fā)病過程中的作用， 還 沒有得到很好地定義。本綜述文章將詳細(xì)討論臨床常見急性呼吸道感染的臨床特征、病原菌，及其治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展。涵蓋范圍：本文涵蓋了從200

2、0年到2014年期間，以任何語言發(fā)表的、與 下呼吸道感染7目關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。并通過 PubMed ,MEDLINE和ClinicalT.等數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索和評(píng)估。所使用的檢索條件為“COPD1性加重”，支氣管擴(kuò)張”，大環(huán)內(nèi)酯類”，和吸入抗生素專家觀點(diǎn)：考慮到幾乎一半的AECOPD是由細(xì)菌引起的，推薦對(duì)嚴(yán)重急性加重發(fā)作或存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的 COPD患者，采用抗菌藥物 治療。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的長(zhǎng)期預(yù)防性應(yīng)用，對(duì)此類患者似乎是有益的。這對(duì)那些存在支氣管擴(kuò)張癥、和慢性氣道黏液分泌過多的患者尤其如此。在耐藥菌所致非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者慢性呼吸道感染的治療方面，霧化吸入

3、抗生素可能是有價(jià)值的。目前的霧化吸入抗生素治療，通常被用作患者全身抗菌治療的輔助措 施。本文對(duì)最近的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估， 并論證了該療法的潛在 價(jià)值。1 .引言全球疾病負(fù)擔(dān)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染至今仍然是全球范圍內(nèi)， 成人和 兒童發(fā)病與死亡的前十大原因之一；而且有多種危險(xiǎn)因素都能增加這 類疾病的發(fā)生。下呼吸道的感染（LRTI）可分為累及氣道的感染（引起支氣管炎）， 和累及肺實(shí)質(zhì)的感染（引起肺炎）兩大類。而有關(guān)肺炎的治療將不包 括在本綜述的討論范圍之內(nèi)。本文中所說的LRTI主要包括急性支氣管炎，AECOPD ,支氣管擴(kuò)張 癥和哮喘等。而這些疾病的嚴(yán)重程度可以有很大的差異。 在那些其它 方面健康

4、的患者中，其可能僅表現(xiàn)為一種輕微且短暫的疾病發(fā)作； 而 在另一些患者中，具有可能成為一種危及患者生命的嚴(yán)重疾病。目前，社區(qū)獲得性呼吸道感染，仍然是相關(guān)人員處方抗生素治療的主 要原因。據(jù)稱，約90%的抗菌素消費(fèi)是發(fā)生于此類患者之中。AECOPD與非囊性纖維化（CF）性支氣管擴(kuò)張癥的抗生素治療，主 要是基于以下因素所進(jìn)行的一種經(jīng)驗(yàn)性治療。 這些因素包括：患者急 性加重發(fā)作的嚴(yán)重程度、既往的肺部疾病史（如急性加重發(fā)作的次數(shù)， 微生物的定植等）、已公布的相關(guān)治療指南及細(xì)菌耐藥模式等。而這 些因素，也決定了其第一線或第二線抗生素該如何選擇。采用小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行維持治療， 如紅霉素和阿奇霉素

5、等，可為以下幾種慢性中性粒細(xì)胞性炎性氣道疾病， 提供額外的臨床 效益。這些疾病包括CF、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、非 CF性支氣管擴(kuò) 張癥，以及易于出現(xiàn)AECOPD發(fā)作的COPD等。本文綜述了急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、非CF性支氣管擴(kuò)張、 支氣管哮喘等急、慢性氣道疾病，在抗菌藥物治療過程中的關(guān)鍵問題； 并重點(diǎn)討論了那些有可能改變未來幾年醫(yī)學(xué)實(shí)踐的新近研究。2 .LRTI的藥物治療2.1 急性支氣管炎急性支氣管炎是發(fā)生于無潛在肺疾病的成人和兒童大氣道內(nèi)的炎癥。歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）對(duì)其的定義為：一種伴有咳嗽、咳痰或無痰， 以及下呼吸道感染癥狀和臨床表現(xiàn)（如多痰，喘息，呼吸困難，胸部 不適等）的急

6、性疾病。其臨床特征包括頭痛，肌肉疼痛和周身不適等。急性支氣管炎是初級(jí)保健醫(yī)生和急診科醫(yī)生最常診斷的一種疾??； 每 年有近5%的成年人會(huì)受到該病的侵襲。而與夏季和春季相比較，其 在冬季和秋季具有更高的發(fā)病率。2.1.1 微生物學(xué)呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的原因；然而，由于病毒 培養(yǎng)及其血清學(xué)檢測(cè)，沒有在臨床上常規(guī)開展，所以，此類患者的生 物學(xué)病因在臨床實(shí)踐中很少被確定。在一些大的病例系列中，那些從急性支氣管炎患者中分離出來的病毒有很多。這些病毒被分離出來的頻率，從高到低依次為甲型流感病毒 和乙型流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒（RSV）,冠狀病毒, 腺病毒，以及鼻病毒（RV）等。

7、止匕外，人類偏肺病毒也被確定為急 性支氣管炎的病原體之一。而上述特定病毒的在患者發(fā)病過程中所起的作用，則會(huì)隨著以下多種因素的有無而變化。其中包括：當(dāng)時(shí)有無相關(guān)病毒的流行、發(fā)病的季 節(jié)，當(dāng)?shù)厝丝诹鞲幸呙绲慕臃N狀況等。急性支氣管炎的細(xì)菌性病因，包括流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌和卡他 布拉漢氏菌等?？ㄋ夤苎自谖鼰熣咧休^常見，其發(fā)病多與 患者的防御機(jī)能受損相關(guān)。肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌等是急性支氣管炎較少見的病原體；其在成人急性支氣管炎患者中的培養(yǎng)分離率約為5%10%。但在那些咳嗽病程較長(zhǎng)的患者中，這些細(xì)菌的培養(yǎng)分離率則可高達(dá)20%。盡管在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中，百日咳桿菌在急性支氣管

8、炎病原菌的組成中只占到了 1%6%。但也有一些數(shù)據(jù)表明，在那些咳嗽持續(xù)時(shí)間 >6天的急性支氣管炎患 者中，可能有13%32%的感染是由百日咳桿菌所引起。2.1.2 治療急性支氣管炎的治療可分為兩類：對(duì)癥治療和抗生素治療。其中，支持治療，解熱，鎮(zhèn)痛，適當(dāng)補(bǔ)充水分，以及幫助患者咳出其 粘痰等對(duì)癥治療，對(duì)于急性支氣管炎患者，可能是必需的。但初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)中的工作人員，不應(yīng)為急性LRTI患者處方鎮(zhèn)咳 藥，祛痰藥，抗組胺藥，吸入性糖皮質(zhì)激素，以及支氣管擴(kuò)張劑等。通常，止咳藥對(duì)此類患者只是偶爾有用。止匕外，也不推薦此類患者常規(guī)吸入支氣管擴(kuò)張劑或粘液溶解劑等。而對(duì)于其他方面正常，且無細(xì)菌感染證據(jù)的急

9、性支氣管炎患者， 則不 應(yīng)該為其處方抗菌藥物。但正如最近在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究所示，在目前的臨床實(shí)踐中，有91%的急性支氣管炎患者被處方了抗生素治療。在另一項(xiàng)針對(duì)3000多例成人LRTI的研究中，Butler等發(fā)現(xiàn)，與無 膿痰的患者相比較，那些有膿性痰患者被處方使用抗生素的頻率，要高出3.2倍；然而，無論患者痰液的顏色如何，這種抗生素治療，并 沒有給受試者帶來癥狀方面的任何改善。根據(jù)GRACE研究的數(shù)據(jù)，在這項(xiàng)包括了分布在 12個(gè)歐洲國(guó)家內(nèi) 的16個(gè)網(wǎng)絡(luò)中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，2061例大于18歲的患者被隨 機(jī)分組，并分別接受了阿莫西林（1克，每日三次）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，無論是患者中、重度癥

10、狀的持續(xù)時(shí)間，還是其平均的癥狀 嚴(yán)重程度，在治療后的2組受試者之間，均無顯著性差異。盡管不推薦為一般的急性支氣管炎患者使用抗生素治療，但當(dāng)患者存在下述情況時(shí)，可能就需要考慮這一選項(xiàng)。這些情況包括：年齡65歲，且存在合并癥的患者，如合并心力衰竭，腎功能衰竭， 肝功能衰竭，糖尿病，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；免疫功能低下的患 者；懷疑存在某種具體致病菌感染的患者。當(dāng)懷疑患者為百日咳時(shí)，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南和美國(guó)疾 病控制和預(yù)防中心指南，都推薦將大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為其抗百日咳桿 菌的一線治療。一項(xiàng)包括了 11個(gè)試驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明：在根除患者 鼻咽部的百日咳桿菌方面，短期抗菌素

11、治療（阿奇霉素，連用35天; 克拉霉素或紅霉素，連用7天）與長(zhǎng)期抗菌素治療（紅霉素，連 用1014天），具有同樣的療效；而且短期療法的副作用更少。其 中，最好的治療方案是選用阿奇霉素治療，其用法為，10毫克/公斤/天，療程3天。對(duì)于那些懷疑為病毒感染所致的急性支氣管炎患者而言，抗流感藥物治療，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑（包括奧司他韋和扎那米韋），可使其癥 狀持續(xù)時(shí)間減少近1天，并能使患者更早地恢復(fù)其正常的活動(dòng)（提 前0.5天）。與那些不確定有可治療的病原體感染的患者相比較， 抗菌治療對(duì)于那 些明確有此類病原體感染的患者可能更有益。2.2 COPD急性加重期的治療COPD的慢性、進(jìn)行性病程，常常會(huì)因?yàn)榛?/p>

12、者的AECOPD發(fā)作而加 ??；而AECOPD發(fā)作也是COPD患者最常見的住院和死亡原因。 AECOPD的定義為：患者的基線臨床狀況發(fā)生了超出其日常波動(dòng)范 圍的急性變化。患者常表現(xiàn)為呼吸困難加重，膿痰增多，或這些癥狀 的組合出現(xiàn)；并需要對(duì)其日常的藥物治療加以調(diào)整。大約70%的COPD急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。 其中由 細(xì)菌、病毒，和非典型細(xì)菌感染引起者所占的比例，分別為 40%60%、約 30% ,和 5%10%。在COPD急性加重患者氣道分泌物中最常檢出的病毒為鼻病毒，流 感病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒和腺病毒等。病毒感染可能促 進(jìn)繼發(fā)的細(xì)菌感染，并可能增加那些已經(jīng)定植于下呼吸道

13、的細(xì)菌的數(shù) 量。此外，雖然病毒感染可能是自限性的，但其所繼發(fā)的細(xì)菌感染， 可能會(huì)延長(zhǎng)患者COPD加重發(fā)作的持續(xù)時(shí)間?，F(xiàn)已證實(shí)，高達(dá)25%的穩(wěn)定期COPD患者氣道內(nèi)存在細(xì)菌定植，其 定植菌主要包括流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌等。而細(xì)菌 定植風(fēng)險(xiǎn)的增加，則與患者較低的第一秒用力呼氣容積（ FEV1 ）百 分比，和吸煙的持久性相關(guān)。目前，已經(jīng)明確與COPD急性加重發(fā)作相關(guān)的病原菌是不可分型的 流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等。其中， 不可分型的流感嗜血桿菌，是此類患者最常見、且已被很好研究過的 病原體。而且，已有研究顯示，在疑似該病原菌感染患者中所取得的 該菌新菌株，也與

14、患者的 AECOPD發(fā)作相關(guān)。此外，也有觀察顯示，根據(jù)患者FEV1測(cè)定所確定的肺功能受損程度， 也會(huì)對(duì)導(dǎo)致其病情加重的微生物種類產(chǎn)生影響。例如，在肺功能輕度受損的患者中，其致病菌以肺炎鏈球菌占主導(dǎo)地 位；而在那些有更大肺功能損害的患者中，隨著其肺功能的惡化，流 感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌成為其致病菌的比例也會(huì)更高。而對(duì)于那些氣道阻塞程度加重和急性加重頻繁發(fā)作的患者而言，導(dǎo)致其AECOPD發(fā)作的微生物往往會(huì)更加復(fù)雜，并常以腸桿菌科細(xì)菌和 銅綠假單胞菌感染占主導(dǎo)地位。關(guān)鍵信息乎吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的病因；所以，不應(yīng)給 急性支氣管炎患者處方抗菌藥物。寸于AECOPD患者和支氣管擴(kuò)張急性

15、加重的患者而言，應(yīng)首先對(duì) 其疾病的嚴(yán)重程度，及其急性加重發(fā)作的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估， 并決定 其是應(yīng)該在社區(qū)內(nèi)治療，還是需要住院治療。寸于那些病情嚴(yán)重，或雖然經(jīng)過適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬镏委煟杂蓄l繁的急性加重發(fā)作，或頻繁住院需求的 COPD患者，可以考慮選 用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長(zhǎng)期治療。寸于存在下列情況的非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者，推薦對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng) 期的抗生素治療（口服或吸入）。這些情況包括：每年有三次或三次 以上的反復(fù)急性加重發(fā)作；或氣道內(nèi)存在慢性的假單胞菌（特別是耐 藥菌株）定植。此外，對(duì)于那些頻繁使用抗生素治療，且更容易發(fā)生耐藥性病原菌感 染的COPD患者而言，要為其進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的抗生素選擇，是很具有

16、挑戰(zhàn)性的。而在一項(xiàng)針對(duì) COPD伴社區(qū)獲得性肺炎住院患者的研究 中，研究者觀察到有更多的此類感染是由銅綠假單胞菌所引起。2.2.1 AECOPD 的治療采用適當(dāng)?shù)目股刂委煟茱@著降低 AECOPD患者的細(xì)菌負(fù)荷（通常能根除敏感菌）；并減少其臨床治療失敗和進(jìn)展為更嚴(yán)重的感染（如 肺炎）的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲的LRTI指南，推薦對(duì)所有符合以下三個(gè)癥狀標(biāo)準(zhǔn)的 COPD急 性加重患者使用抗生素治療。而這三個(gè)癥狀標(biāo)準(zhǔn)分別為：呼吸困難加 重，痰量增多，以及出現(xiàn)膿痰等。止匕外，有以下情況的患者也應(yīng)考慮 選用抗生素治療，如重度 COPD患者所出現(xiàn)的急性加重發(fā)作；以及 那些需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣的急性加重發(fā)作等。由An

17、thonisen等進(jìn)行的研究，是顯示抗生素治療對(duì) AECOPD患者 具有有益作用的一項(xiàng)最重要的研究。在該研究中，研究者根據(jù)臨床癥狀（呼吸困難增加，痰量增多和出現(xiàn)膿痰），將受試者分為了以下3類。其中，I類患者同時(shí)符合所有上 述三種癥狀標(biāo)準(zhǔn)；II類患者只符合上述兩種癥狀標(biāo)準(zhǔn)；田類患者則只 符合其中一種癥狀標(biāo)準(zhǔn)。而最近的一些研究也已顯示出了膿痰和細(xì)菌 存在之間的明確關(guān)系。針對(duì)有限幾個(gè)可用的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究的一項(xiàng)綜述分析表明，抗生素治療可使AECOPD住院患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)、治療失敗率，以及 膿痰出現(xiàn)率等，分別減少 77%、53%、和44%。此外，一項(xiàng)包括了 84621例AECOPD住院患者的回顧性

18、隊(duì)列研究發(fā) 現(xiàn)，早期抗生素應(yīng)用（急性加重發(fā)作的前2天）與受試者預(yù)后的改善 有關(guān)。AECOPD發(fā)作時(shí)的抗生素選擇，主要應(yīng)基于以下因素，即：急性加重是由細(xì)菌所致的可能性；基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度（根據(jù)FEV1和 每年急性加重發(fā)作的次數(shù)判定）；是否存在合并癥（尤其是心臟?。?； 是否存在急性加重復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；和細(xì)菌的抗生素耐藥模式 等。而近期的抗生素使用（在先前的3個(gè)月內(nèi)），以及近期的住院治療和 口服糖皮質(zhì)激素的使用（在過去的 2周內(nèi)，強(qiáng)的松 10毫克/日） 等，可使相關(guān)患者成為攜帶抗生素耐藥菌的高危人群。表1. AECOPD的治療組別定義口服治療替代方法注射治療A輕度COPD阿莫四林大環(huán)內(nèi)酯類無合并癥。

19、克拉維酸?？股?；左氧氟沙星；莫四沙星。B中度至重度阿莫四林左氧氟沙星；阿莫西林克拉維COPD無銅克拉維酸。莫四沙星。酸；第二或第三代綠假單胞菌頭袍菌素；左氧氟感染的危險(xiǎn)沙星，莫四沙星。因素。C中度至重度劃、丙沙星。左氧氟沙星*環(huán)丙沙星，或?qū)︺~COPD有銅綠假單胞菌有活綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素。性的B-內(nèi)酰胺類 +/-氨基糖甘類抗 生素。*左氧氟沙星劑量，750毫克/ 24小時(shí)；或500毫克，每日兩次。 COPD=慢性阻塞性肺疾病。表1顯示了 AECOPD的分組及其推薦的治療。其中，第 一組患者 （A組）符合2項(xiàng)以上的Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)，但一般只有輕到中度的肺功能損害（FEV1 50%的

20、預(yù)測(cè)值），無合并癥，且急性加重發(fā)作 次數(shù) 3次/年。本組患者適合采用阿莫西林-克拉維酸聯(lián)合治療；為了能對(duì)耐青霉素 的肺炎鏈球菌菌株產(chǎn)生療效，建議使用 875/125毫克/樣品的高劑 量。第二組患者（B組）的特點(diǎn)是其存在額外的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)因素。其中 包括中、重度的肺功能障礙（FEV1 35%,且50%的預(yù)測(cè)值）； 和/或存在顯著的并存?。ɡ?，心臟病，糖尿病，肝、腎功能不全）； 和/或頻繁的急性加重發(fā)作（ 3次/年）。此類患者可以采用口服阿莫西林克拉維酸治療 （使用高劑量的阿莫西 林）；和非抗銅綠假單胞菌的第三代頭抱菌素，如頭抱曲松和頭抱曝 肪等。由于唾諾酮類藥物（左旋氧氟沙星，莫西沙星），對(duì)除

21、銅綠假 單胞桿菌以外的革蘭氏染色陰性菌具有抗菌活性，所以，具也應(yīng)被視為此類患者的第一線治療。第三組患者（C組）包括哪些中度或嚴(yán)重急性加重發(fā)作（FEV1 < 50%）、且存在銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的 COPD患者。對(duì)于這 些患者的治療，應(yīng)包括唾諾酮類藥物的使用（環(huán)丙沙星或高劑量左氧 氟沙星）。在治療的前35天，還可加用氨基糖甘類藥物，如妥布 霉素、丁胺卡那霉素等。莫西沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作試驗(yàn)（MAESTRAL ），比較了 莫西沙星（ 400毫克/天，連用5天）、與阿莫西林克拉維酸（875/125毫克，每日兩次，連用7天）治療，對(duì)于門診AECOPD患 者的療效。結(jié)果顯示，莫西沙星的

22、療效不劣于阿莫西林克拉維酸。AECOPD患者應(yīng)用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間一般是 10天。但有臨床研究 已經(jīng)證實(shí)，在AECOPD患者的臨床和細(xì)菌學(xué)研究終點(diǎn)方面，5天的 短程氟唾諾酮類治療與其標(biāo)準(zhǔn)治療相比較，具有相似的療效；而且， 在某些情況下，其效果甚至更優(yōu)。2.3 穩(wěn)定期COPD的長(zhǎng)期抗生素治療在目前的臨床實(shí)踐中，人們通過長(zhǎng)期使用抗生素來預(yù)防 AECOPD發(fā) 作的頻率還不清楚。但大量的研究，已經(jīng)對(duì)長(zhǎng)期抗生素（特別是大環(huán) 內(nèi)酯類抗生素）治療，是否能減少患者的AECOPD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估， 并得出了相互矛盾的結(jié)果。在過去的十年里，共有六項(xiàng)COPD患者連續(xù)長(zhǎng)期使用抗生素治療的 研究、及一項(xiàng)采用間歇/脈沖式抗生

23、素治療的研究，已經(jīng)發(fā)表了其研 究結(jié)果。然而，這些研究都存在受試者數(shù)量少、使用了低劑量的窄譜 抗生素、以及療效評(píng)估指標(biāo)不恰當(dāng)?shù)染窒扌?。在低劑量給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中， 主要是利用了他們的免疫 調(diào)節(jié)和抗炎作用，而不是其殺菌/抑菌作用，已有研究顯示，此類治 療可顯著減少穩(wěn)定期重度 COPD患者的急性加重發(fā)作次數(shù)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用，包括減少患者的痰液和抗菌肽生 成、抑制細(xì)菌生物膜形成，并降低各種毒力因子的產(chǎn)生等。止匕外，新 近也有報(bào)告聲稱具有抗病毒作用。在用于抗感染時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的用法應(yīng)有所不同。例如，在用 于治療某些細(xì)菌（如銅綠假單胞菌）的慢性定植時(shí)，其可以長(zhǎng)期應(yīng)用。在一項(xiàng)

24、隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照研究中，Seemungal等為109例中度COPD患者（其中使用吸入糖皮質(zhì)激素治療者占 80%）,進(jìn)行了 為期12個(gè)月的紅霉素治療（250毫克，每日2次口服）。結(jié)果顯示， 與安慰劑治療相比較，紅霉素治療可顯著減少受試者的急性加重發(fā)作 次數(shù)；但其對(duì)患者的FEV1、痰內(nèi)炎癥標(biāo)志物、血清內(nèi)炎癥標(biāo)志物， 或細(xì)菌的菌落數(shù)等無顯著影響。在另一項(xiàng)涉及1577例患者的隨機(jī)研究中，Alberts等證實(shí)，為期1年 的阿奇霉素治療（250毫克/天），可使受試者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)降 低27%;并使其以圣喬治呼吸問卷評(píng)定的生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分改 善2.8分。但長(zhǎng)期抗菌藥物治療，特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

25、治療，存在著顯著的 副作用、和耐藥菌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；這不僅會(huì)影響患者的治療，也會(huì)影響到 社區(qū)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥狀況。在穩(wěn)定期COPD的治療方面，另一種抗生素一莫西沙星，也因其抗 菌效果而得到一些研究的關(guān)注。已有研究證實(shí)，采用唾諾酮類藥物治 療，可消除大多數(shù)穩(wěn)定期重度 COPD、及頻繁急性加重的COPD患 者痰液中的細(xì)菌。在由Sethi等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，受試者接受了間歇的莫西沙星治 療。其用法為：每日一次，連用 5天為一療程；每8周重復(fù)1次， 共用6療程。該研究的效果分析顯示，間歇的脈沖式莫西沙星治療， 可使中、重度COPD患者原始人群（依照研究方案中預(yù)先設(shè)定的研 究人群）的急性加重發(fā)作幾率下

26、降 25%。而事后分析發(fā)現(xiàn)，在那些基線時(shí)表現(xiàn)為膿性或粘液膿性痰的患者中， 這種急性加重發(fā)作幾率的下降幅度可達(dá)到 45%。最近的西班牙COPD指南建議，對(duì)于那些雖經(jīng)最佳的藥物和非藥物 治療，仍有頻繁急性加重發(fā)作或住院的重度 COPD患者，可以考慮 選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長(zhǎng)期治療。而且其在相關(guān)的醫(yī)療中心，常常能使 患者的臨床和生物學(xué)指標(biāo)得到很好地控制。總之，就穩(wěn)定期COPD的長(zhǎng)期抗生素治療方面而言，現(xiàn)在仍有一些 問題還沒有明確的答案，例如：目前尚不清楚用于此類治療的最好抗 生素是什么；也不清楚持續(xù)使用同一種藥物，或是輪流使用不同的抗 生素是否更好；應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物時(shí)的最佳劑量是多少； 而治療一 旦開

27、始，其應(yīng)該持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間等。當(dāng)然，我們還必須定義出合適的治 療方案，以避免細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)。2.3.1 吸入抗生素治療吸入抗生素在治療COPD患者未來的長(zhǎng)期管理中可能會(huì)有一定的作 用。因?yàn)檫@種用藥途徑，具有將藥物靶向直接送入呼吸道的能力，從 而可以減少患者的全身性藥物暴露，并使其藥效學(xué)參數(shù)最大化。到目前為止，只有一項(xiàng)研究評(píng)估了使用吸入抗生素治療， 對(duì)于存在銅 綠假單胞菌定植的重度COPD患者的療效。結(jié)果顯示，與研究治療 開始前的6個(gè)月相比較，2周的妥布霉素霧化液（TNS）吸入治療， 可使受試者的炎性趨化因子從基線水平大幅減少；并能使患者的急性加重發(fā)作幾率下降42%。一些正在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行的試驗(yàn)，

28、使用了抗生素（唾諾酮類）的吸入 型粉末配方，其將為判斷吸入抗生素對(duì) AECOPD的預(yù)防作用，提供 有用的信息。2.3.2 非CF性支氣管擴(kuò)張癥的急性加重發(fā)作非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者，經(jīng)常會(huì)受到一些與氣道慢性周期性感染 和炎癥相關(guān)的微生物的感染。而此類感染最終可能使那些存在支氣管 擴(kuò)張癥特征的患者，出現(xiàn)氣道和肺實(shí)質(zhì)功能的進(jìn)行性惡化。急性加重發(fā)作是該病自然史中所出現(xiàn)的一種事件， 其特征是患者基線 時(shí)的呼吸困難，和/或咳嗽，和/或痰液等，出現(xiàn)了超出其日常變化 水平的惡化；并導(dǎo)致患者需要改變其日常治療。 微生物學(xué)最常定植于支氣管擴(kuò)張癥患者中的微生物， 包括不可分型流感嗜血桿 菌和銅綠假單

29、胞菌。而卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也 可以見到。止匕外，非結(jié)核分枝桿菌的分離頻率正在逐漸增加。對(duì)于這些細(xì)菌的培養(yǎng)應(yīng)每年進(jìn)行一次；而當(dāng)患者有不明原因的臨床癥狀惡化 時(shí)，也應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行這些細(xì)菌的培養(yǎng)。在一項(xiàng)針對(duì)100例穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者的研究中，痰標(biāo)本中銅綠假單胞菌的存在，與患者較低的 FEV1/FVC比值（60%,對(duì)無病 原微生物患者的72%）;和更高的每日咳痰量相關(guān)。另有研究顯示，大約30%的患者存在慢性的銅綠假單胞菌定植，及 由該菌感染所致的急性加重發(fā)作；因此，該種病原體的鑒定，對(duì)于指 導(dǎo)患者將來的急性加重發(fā)作治療，有重要意義。 治療抗生素治療，清除氣道分泌物，治

30、療合并的支氣管痙攣等，是治療此 類支氣管擴(kuò)張癥急性加重的基本方法?？股刂委熞话氵m用于癥狀有急性加重發(fā)作的患者， 此類加重發(fā)作的 特點(diǎn)是患者咳嗽加劇，痰液的性質(zhì)或量發(fā)生改變，呼吸困難，并有發(fā)熱和身體不適。從理論上講，在開始抗生素治療前，應(yīng)先將患者的痰液提交微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。2.3.3 吸入抗生素治療經(jīng)驗(yàn)性治療可根據(jù)患者先前的細(xì)菌培養(yǎng)史，及其銅綠假單胞菌感染的 潛在風(fēng)險(xiǎn)，來進(jìn)行抗生素的選擇。如果從患者急性加重發(fā)作期間收集 的痰液中分離到病原微生物，則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的抗菌譜，改用對(duì)所分離 病原微生物有效的抗生素。并應(yīng)選用高劑量且可穿透呼吸道分泌物的 抗生素而重度急性加重發(fā)輕度急性加重發(fā)作可以在

31、門診采用口服藥物治療作，由耐口服抗生素微生物所致的慢性支氣管感染，以及對(duì)口服抗生素治療沒有反應(yīng)的患者，則需要靜脈給藥。對(duì)于病情較輕（FEV1>60%的預(yù)計(jì)值）、且每日咳痰量相對(duì)較少（< 20毫升/天）的患者，可以選用非抗銅綠假單胞菌的抗生素作為其 起始治療；而對(duì)于那些病情更重的患者，在等待其痰培養(yǎng)結(jié)果期間， 就應(yīng)先開始經(jīng)驗(yàn)性的抗假單胞菌藥物治療（表2）。具體地說：1）如果患者沒有以前的細(xì)菌學(xué)資料，具一線治療可以選擇阿莫西林/克拉維酸2克，一天兩次。其替代方案是莫西沙星400毫克/天, 或左氧氟沙星750毫克/天。2）對(duì)于存在流感嗜血桿菌慢性定植的重癥支氣管擴(kuò)張患者而言，其 可能需要

32、高劑量的口服抗菌治療方案 （例如，阿莫西林1克，每日三 次）。3）對(duì)于有銅綠假單胞菌定植的患者，可選用環(huán)丙沙星（750毫克/12小時(shí)）或左氧氟沙星（750毫克/24小時(shí)）；但老年患者在應(yīng) 用該方案時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。止匕外，也可選用一種具有抗假單胞菌作用的 伊內(nèi) 酰胺類藥物靜脈應(yīng)用?？股刂委煈?yīng)一直用到患者膿痰消失，或至少應(yīng)用10天。對(duì)于銅綠假單胞菌感染的患者，其服用抗生素的時(shí)間應(yīng)持續(xù)1421天。表2.非CF性支氣管擴(kuò)張急性加重發(fā)作的治療急性加重的類型一線治療替代治療輕度急性加重發(fā)作阿昊四林-克拉維酸:875/125毫克，每8小時(shí)1次，口 服。阿莫四林：1-2克/8小時(shí)， 口服。環(huán)丙沙星：750毫 克/

33、12小時(shí)，口服；或阿 奇霉素：500毫克/24小 時(shí)，口服。假單胞菌菌株感染所致輕度急性加重發(fā)作環(huán)丙沙星：750毫克/ 12小時(shí)，口服。左氧氟沙星：750量克/24小時(shí)，口服。重度急性加重發(fā)作阿莫西林克拉維酸：12克/8小時(shí)，靜脈注射。頭抱曲松鈉：2克/24小 時(shí)，靜脈注射。假單胞菌菌株感染所致重度急性加重發(fā)作頭抱他咤：2克/8 小時(shí)，靜脈注射+ 妥布霉素：510 毫克/公斤/24小 時(shí)，靜脈注射?；?丁胺卡那霉素：1520毫克/公斤/ 24小時(shí)，靜脈注 射。亞胺培南：1克/8小時(shí)； 哌拉西林他嘎巴坦：4克/8小時(shí)；氨曲南：2克/ 8 小時(shí)；頭抱毗肪2克/ 8小時(shí)； 美羅培南2克/ 8小時(shí)；或

34、環(huán)丙沙星400毫克/12 小時(shí)，靜脈注射+ 丁胺卡那霉素：1520量克/公斤 / 24小時(shí)，靜脈注射。2.3.4聯(lián)合抗生素治療如果患者存在以下情況，應(yīng)該選用聯(lián)合抗生素治療。這些情況包括 由銅綠假單胞菌耐藥菌株（耐一種或更多的抗假單胞菌抗生素， 包括 環(huán)丙沙星等）所致的感染；醫(yī)生懷疑患者后續(xù)還需要許多療程的抗 生素治療，為了減少耐藥性的發(fā)生等。靜脈使用氨基糖昔類藥只限于 以適當(dāng)和充足的劑量，并在符合當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)家和藥師意見的監(jiān)測(cè)系 統(tǒng)的監(jiān)測(cè)下，才可以使用。2.3.5 吸入抗生素治療對(duì)于存在慢性銅綠假單胞菌感染的 CF患者而言，吸入抗生素是其一 個(gè)有用的治療工具。采用這種療法的理論上優(yōu)勢(shì)包括： 其

35、可以將高濃 度的抗生素送入氣道，并減少藥物的全身吸收及其全身性副作用。Bilton等評(píng)估了在口服環(huán)丙沙星基礎(chǔ)上，添加吸入抗生素治療（妥布 霉素），對(duì)于銅綠假單胞菌感染所致支氣管擴(kuò)張急性加重發(fā)作患者的 療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可以改善患者的微生物學(xué)預(yù)后，但不能產(chǎn) 生額外的臨床效益。因此，對(duì)于全身治療和霧化吸入治療聯(lián)合應(yīng)用的治療策略，還需有進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證其效果。2.3.6 非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者的慢性支氣管感染對(duì)于非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者而言，其是否應(yīng)長(zhǎng)期使用抗生素治療，仍然是一個(gè)需要辯論的主題。根據(jù)歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS） /歐洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病學(xué)會(huì)（ECCMID）的意見，總體來看，

36、目 前沒有足夠的證據(jù)，可用以支持此類患者應(yīng)間歇性長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯 類藥物治療，以及抗生素（妥布霉素）霧化吸入治療。與此相反，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)（BTS）和西班牙呼吸和胸外科學(xué)會(huì)（SEPAR）的非CF性支氣管擴(kuò)張癥相關(guān)指南，均推薦為具有下列情況的患者，采用長(zhǎng)期的抗生素治療（口服或吸入），這些情況包括:每年有三次或更多次的反復(fù)急性加重發(fā)作； 患者氣道內(nèi)存在假單胞菌 （特別是耐藥菌株）的慢性定植等。 長(zhǎng)期霧化吸入抗生素治療對(duì)于氣道內(nèi)存在銅綠假單胞菌慢性定植的患者而言， 應(yīng)考慮為其選用 抗生素長(zhǎng)期霧化吸入治療這一選項(xiàng)。 具體的抗生素選擇，應(yīng)以患者的 抗生素敏感性試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)。可選的抗生素包括

37、多粘菌素 E甲磺 酸鈉和無佐劑妥布霉素等。鑒于妥布霉素單藥治療時(shí)需間歇給藥。也就是其每使用28天，需停用28天。因此，在該藥停用期間，那些支氣管感染難以控制的患者 可能需要加用28天的另一種抗生素口服或吸入治療。一項(xiàng)由Murray等進(jìn)行的、為期一年的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估了慶大霉素吸入治療對(duì)于此類患者的咳痰量，急性加重發(fā)作等主、客觀指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比較，慶大霉素吸入治療可顯著改善患者 痰液中的細(xì)菌密度；其對(duì)銅綠假單胞菌和其他病原菌的根除率， 分別 達(dá)到了 30%和90%以上。此外，治療組患者的膿痰量較少，急性加 重發(fā)作次數(shù)較低，治療后的首次急性加重發(fā)作時(shí)間較遲；而且，其運(yùn)

38、 動(dòng)能力、以及咳嗽和QOL等主觀指標(biāo)也都有改善。一項(xiàng)由Barker等進(jìn)行的、為期四周的隨機(jī)對(duì)照研究，仔細(xì)評(píng)估了 300毫克妥布霉素（TOBI）吸入治療，對(duì)于非CF性支氣管擴(kuò)張癥患者的療效。結(jié)果顯示，該療法具有顯著的微生物學(xué)治療效果，其與安慰劑治療相比較，可使患者的銅綠假單胞菌密度減少4.5log10菌落形成單位/毫升（CFU/ml）;而這一減少幅度是在 CF患 者中所見到的log10 CFU/ml減少水平的兩倍。最近開發(fā)的、通過手持式裝置使用的干粉抗生素制劑，擴(kuò)大了我們的抗生素使用視野。在最近一項(xiàng)概念驗(yàn)證性的多中心研究中，那些預(yù)定義的潛在呼吸道病原菌（包括銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌等）培養(yǎng)陽性

39、的成年人，被隨機(jī)分為2組；并分別接受了 28天的環(huán)丙沙星干 粉吸入劑（DPI, 32.5毫克，每日2次），或安慰劑治療。 結(jié)果顯示，在治療結(jié)束時(shí)，環(huán)丙沙星 DPI組受試者的總痰細(xì)菌負(fù)荷， 較安慰劑受試者減少了 3.62 log10 CFU/ml 。而對(duì)于此類患者長(zhǎng)期霧化吸入治療中最佳抗生素的選擇，及其所需的最佳劑量等，還需有進(jìn)一步的研究來加以探討。 長(zhǎng)期全身性抗生素治療CF患者長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有效性，已經(jīng)為這些藥物在 非CF所致支氣管擴(kuò)張癥患者中的使用提供了理論基礎(chǔ)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（尤其是阿奇霉素）的使用，似乎能減少非 CF性 特發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重發(fā)作的頻率

40、和強(qiáng)度，并能減少患者 的痰量。因此，其可能代表了該病的一種有效的治療選擇。根據(jù)BTS的相關(guān)指南，對(duì)于存在以下情況的患者，應(yīng)該考慮對(duì)其進(jìn) 行長(zhǎng)期的抗生素治療。這些情況包括：每年有三次或更多次的、需要 抗生素治療的急性加重發(fā)作；或急性加重發(fā)作次數(shù)雖少，但卻使患者 的發(fā)病率顯著上升等。阿奇霉素是此類治療中經(jīng)驗(yàn)積累最多的藥物，具用法一般是：250500毫克（依體重調(diào)整劑量），口服，每周3天，連用36個(gè) 月。在過去的一年里，有三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）已經(jīng)表明，大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素治療可顯著減少非CF支氣管擴(kuò)張癥患者的急性加重發(fā)作。 在最近發(fā)表的最大的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，141例在過去一年中至少有 過一次肺

41、部疾病急性發(fā)作的成年支氣管擴(kuò)張癥患者，被隨機(jī)分 為2組，并分別接受了為期6個(gè)月的阿奇霉素（500毫克，每周三 次），或安慰劑治療。結(jié)果顯示，在6個(gè)月的治療期間，阿奇霉素和安慰劑組受試者基于事 件的急性加重發(fā)作率，分別為每患者0.59、和1.57次。但與此相反， 該研究的2個(gè)聯(lián)合主要終點(diǎn)事件：支氣管擴(kuò)張劑前 FEV1和圣喬治 呼吸問卷總得分，在2組受試者之間均無顯著性差異。除了這些有據(jù)可查的治療效益，識(shí)別上述治療可能導(dǎo)致的臨床意義不 確定的呼吸道病原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥風(fēng)險(xiǎn)也很重要。在細(xì)菌耐藥方面，一個(gè)需要特別關(guān)注的領(lǐng)域是，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素, 在那些可能存在鳥型胞內(nèi)分支桿菌感染的支氣管擴(kuò)張

42、癥患者中的經(jīng) 驗(yàn)性使用。因此，相關(guān)患者在啟動(dòng)其大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療前，應(yīng)仔 細(xì)評(píng)估和調(diào)查其這種感染存在的可能性。2.4 哮喘的感染性急性加重發(fā)作哮喘患者的特點(diǎn)是其氣道內(nèi)存在著持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，后者又會(huì)導(dǎo)致其氣道高反應(yīng)性的出現(xiàn)，以及反復(fù)的氣道阻塞發(fā)生。而哮喘急性加重 發(fā)作（AE）,則是引起患者哮喘相關(guān)性發(fā)病、死亡、和醫(yī)療費(fèi)用支 出的主要原因。2.4.1 微生物學(xué)至少80%的哮喘急性加重發(fā)作是由呼吸道病毒感染所引起。隨著聚 合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)更多數(shù)量呼吸道病毒的檢測(cè) 已成為可能。PCR檢測(cè)具有高度的敏感性和特異性，盡管其未必有 定量檢測(cè)作用。而包括人類鼻病毒，呼吸道合胞病毒，季

43、節(jié)性流感病毒，人偏肺病毒， 冠狀病毒和博卡病毒（Bocavirus）等在內(nèi)的病毒，都可能引發(fā)成人 和兒童患者的急性加重發(fā)作。鼻病毒是迄今為止，最常引起哮喘急性加重發(fā)作的呼吸道病毒，由該 病毒所致的哮喘急性加重發(fā)作，占到了各年齡段所有哮喘急性加重發(fā) 作的60%。而新的、針對(duì)該病毒的抗病毒治療，以及提高宿主對(duì)該 病毒反應(yīng)能力的可能方法，也正在研究之中。鼻竇炎也是引起哮喘急性加重發(fā)作的一個(gè)重要的觸發(fā)因素。在那些細(xì)菌培養(yǎng)陽性的鼻竇炎患者中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌占到了 76%。止匕外，在那些經(jīng)歷了急性加重發(fā)作的哮喘患者中，有大約75%的人咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)呈卡他莫拉菌陽性?，F(xiàn)已證實(shí)，成年穩(wěn)定型哮喘患者具

44、有更大的肺炎鏈球菌感染幾率；而且，成人和兒童哮喘都是患者發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染（IPI）的 危險(xiǎn)因素。哮喘患者對(duì)肺炎雙球菌似乎存在著某種先天和 /或獲得性 的免疫異常，這也使得流行病學(xué)研究中所報(bào)告的二者之間的相關(guān)性， 有了一定的生物學(xué)上的合理性。侵襲性肺炎球菌疾病的定義是指，從患者正常的無菌部位分離出肺炎 鏈球菌的疾病。與那些無哮喘的對(duì)照組相比較，哮喘患者發(fā)生侵襲性 肺炎球菌疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加；而且這種增加趨勢(shì)，即使在對(duì)肺炎球菌疾 病的其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整后， 也仍然存在（其調(diào)整后的比 值比為2.4）?？傊@些研究表明了哮喘在IPI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的重要性。而結(jié)合其他 的研究，目前強(qiáng)烈支持為

45、哮喘患者接種抗肺炎球菌的疫苗。在成人和兒童患者中，非典型細(xì)菌，如肺炎支原體和肺炎衣原體等， 也是其常見的與疾病急性加重發(fā)作相關(guān)的呼吸道病原體。Johnston等曾對(duì)衣原體和支原體感染在慢性哮喘發(fā)病中的的作用， 進(jìn)行了綜合的評(píng)估，并得出結(jié)論認(rèn)為：盡管針對(duì)哮喘與上述病原體之 間聯(lián)系的許多研究都是無對(duì)照研究， 且研究結(jié)果相互矛盾，但已有一 些生物機(jī)制可以解釋這種聯(lián)系；而且，抗菌治療在哮喘的管理中可能 會(huì)起到一定的作用。2.4.2 相關(guān)治療肺炎支原體、肺炎衣原體可能與哮喘的慢性化相關(guān)，雖然一些研究支持將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，用于哮喘急性加重發(fā)作患者非典型病原體的 治療，但哮喘患者也可能從這些抗生素的長(zhǎng)期治

46、療中獲益。在基于細(xì)胞的研究中，阿奇霉素通過其對(duì)干擾素和干擾素刺激基因的 誘導(dǎo)作用，而顯示出抗鼻病毒的活性。但與阿奇霉素密切相關(guān)的紅霉 素或泰利霉素等，則無這方面的作用。在另一項(xiàng)涉及278例哮喘急性加重發(fā)作成人患者的雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究中，Johnston等提供的證據(jù)表明，泰利霉素治療（劑量為800毫 克/天，連用10天）可改善相關(guān)患者的癥狀，但這種改善與患者的 細(xì)菌學(xué)狀況無關(guān)。對(duì)于哮喘急性加重發(fā)作的患者而言，其抗生素治療主要適用于那些以 感染性原因?yàn)橹鞯募毙约又匕l(fā)作。適合應(yīng)用抗生素治療的這類患者， 首先應(yīng)符合以下臨床標(biāo)準(zhǔn)，即：發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、C-反應(yīng)蛋白水平增加，并有膿痰。其次，在抗生素治

47、療開始前，應(yīng)先行痰細(xì)菌 培養(yǎng)。止匕外，此類患者的首選抗生素是克拉霉索和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi) 酯類藥物。2.5 長(zhǎng)期的抗生素治療中性粒細(xì)胞性氣道炎癥中在嚴(yán)重哮喘發(fā)病中的作用越來越突出，而有關(guān)重度支氣管哮喘長(zhǎng)期預(yù)防性抗菌治療研究的最佳主要終點(diǎn)事件，也應(yīng)是相關(guān)治療對(duì)哮喘急性加重發(fā)作的影響。其相關(guān)指標(biāo)包括，急性加重發(fā)作的頻率、急性加重發(fā)作的總次數(shù)，或治療后至首次急性加重發(fā) 作的時(shí)間等。盡管幾個(gè)針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的短期研究，未能顯示其可以改善輕、中度哮喘患者的肺功能，但嚴(yán)重哮喘的阿奇霉素治療試驗(yàn)（AZISAST）已經(jīng)證實(shí)，阿奇霉素治療（250毫克，每周三次，連 用6個(gè)月），可顯著減少那些有急性加重發(fā)作

48、傾向的非嗜酸性粒細(xì)胞 性重度哮喘患者的急性加重發(fā)作頻率。而由Simpson等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究也顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療 可改善相關(guān)患者的癥狀和生活質(zhì)量；并能調(diào)節(jié)難治性哮喘患者氣道內(nèi) 的IL-8水平，及其氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集與激活。一項(xiàng)Cochrane綜述研究認(rèn)為，目前還沒有足夠的、有據(jù)可查的證據(jù)， 來支持或反駁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在哮喘治療中的應(yīng)用。然而，某些亞組的哮喘患者，似乎可以從長(zhǎng)期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中獲益；這在那些以氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞性炎癥為主， 且對(duì)基于指南的常規(guī)治療反 應(yīng)不佳的哮喘患者中，更是如此。但上述結(jié)果還需要在針對(duì)適當(dāng)顯型嚴(yán)重哮喘患者的，更大的長(zhǎng)期RCT來加以證實(shí)（一個(gè)這樣的 RCT,目前正在澳大利亞進(jìn)行）。3 .結(jié)論對(duì)LRTI （包括急性支氣管炎、AECOPD等）的抗生素治療，目前主 要依靠臨床觀察來進(jìn)行。對(duì)于 AECOPD感染原因的判斷，也仍依賴 于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。在COPD急性加重發(fā)作的預(yù)防和治療方面，人 們對(duì)一些新療法治療效果的評(píng)估努力， 也因?yàn)槿鄙俪浞值淖C據(jù)，而受 到了阻礙。更敏感的分子檢測(cè)方法的出現(xiàn)，以及實(shí)驗(yàn)性感染模型的發(fā)展，已經(jīng)使人們對(duì)于呼吸道病毒感染在COPD和哮喘發(fā)病過程中的作用，有了 更多的了解。有些研究支持對(duì)經(jīng)過選擇