免疫學(xué)固有免疫PPT課件

1、獲得性免疫獲得性免疫(Acquired Immunity)適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫特異性免疫(Specific Immunity)固有免疫固有免疫(Innate Immunity)先天免疫先天免疫(Native Immunity)非特異性免疫非特異性免疫(Nonspecific Immunity)種系發(fā)育，進化形成種系發(fā)育，進化形成 生來具備，應(yīng)答迅速生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫非特異性抗感染免疫 也參與特異性免疫也參與特異性免疫第1頁/共63頁 固有免疫又稱天然免疫或非特異性免疫 固有免疫的特點：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個體出生時即具備；作用范

2、圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。第2頁/共63頁 固有免疫的生物學(xué)意義：構(gòu)成機體抵御病原微生物感染的第一道防線，并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。第3頁/共63頁屏障屏障結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)細胞細胞分子分子種間屏障種間屏障皮膚黏膜屏障皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障內(nèi)部屏障物理、化學(xué)、微生物吞噬細胞(單核巨噬細胞、中性粒細胞)、NK、T、NKT、B1細胞補體補體細胞因子細胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶CRP等等第4頁/共63頁 （一）屏障結(jié)構(gòu).種間屏障：種屬免疫，由遺傳決定的某些種屬對特定感染因子的抵抗性。 表達相應(yīng)受體而被感染 突破種屬屏障導(dǎo)致不同種屬發(fā)病第5頁/共63頁 .皮膚黏膜屏障

3、：（）物理阻擋作用：上皮細胞，腸蠕動，上皮纖毛擺動，液體沖洗等（）殺菌和抑菌物質(zhì)：汗液里的不飽和脂肪酸，胃酸等 （3）正常菌群的拮抗作用第6頁/共63頁屏障結(jié)構(gòu)及其保護機制屏障結(jié)構(gòu)屏障結(jié)構(gòu)皮膚皮膚消化道消化道肺肺眼眼/鼻鼻物理屏障物理屏障上皮細胞緊密連接上皮細胞緊密連接縱向的氣體或液體流動縱向的氣體或液體流動黏膜纖毛運黏膜纖毛運動動淚水淚水/鼻纖鼻纖毛毛化學(xué)屏障化學(xué)屏障脂肪酸脂肪酸低低pH淚水中的酶淚水中的酶（溶菌酶）（溶菌酶）酶酶(胃蛋白胃蛋白酶酶)抗菌肽抗菌肽生物屏障生物屏障正常菌群正常菌群屏障結(jié)構(gòu)及其保護機制 第7頁/共63頁 .內(nèi)部屏障（）血腦屏障：軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細血管壁和包在壁

4、外的星形膠質(zhì)細胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。結(jié)構(gòu)致密第8頁/共63頁（）血胎屏障：母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構(gòu)成，阻止母體內(nèi)病原微生物進入胎兒。第9頁/共63頁（）血胸腺屏障：連續(xù)的毛細血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細胞等組成。限制大分子抗原物質(zhì)進入胸腺實質(zhì)。第10頁/共63頁 （二）固有免疫的效應(yīng)分子 .補體 .溶菌酶 .細胞因子 .抗菌肽：防御素（defensin） .其他效應(yīng)分子：，等第11頁/共63頁可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 識 別 對 象 效 應(yīng) 溶菌酶細菌胞壁的糖肽 消化細菌胞壁 甘露糖結(jié)合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；

5、蛋白及脂多糖 激活補體 C反應(yīng)蛋白（CRP） 細菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補體 補體與細胞及微生物表 殺傷靶細胞；面的糖及蛋白質(zhì)共 趨化炎癥細胞價結(jié)合 LPS結(jié)合蛋白（LBP）LPS 促進LPS與CD14結(jié)合 可溶性CD14 LPS 促進宿主細胞與LPS的結(jié)合第12頁/共63頁 1.補體：抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染。活性片段發(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)超敏反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生第13頁/共63頁 2.溶菌酶：吞噬細胞分泌，水解G+菌胞壁的肽聚糖，使細菌溶解，可激活補體促進吞噬。第14頁/共63頁 3.細胞因子：由機體多種細胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細胞因子受體，發(fā)揮一系

6、列生物學(xué)效應(yīng)。機體受微生物感染后，激活的細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，發(fā)揮非特異性效應(yīng)。 第15頁/共63頁 4.抗菌肽：具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對G+菌有較強的殺滅作用,有些則對G-菌和G+菌均起作用。對某些真菌、原生動物,尤其對耐藥性細菌有殺滅作用,并能選擇性地殺傷腫瘤細胞,抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。 防御素 一組耐受蛋白酶的多肽， 對細菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性第16頁/共63頁 5.C-反應(yīng)蛋白： CRP由五個相似的亞單位組成，結(jié)合某些細菌的磷酸膽堿部分以及真菌細胞壁的LPS，哺乳動物細胞膜脂質(zhì)層的磷酸膽堿不能結(jié)合CRP。CRP與細菌結(jié)合，不但能調(diào)理細菌被吞噬，還能通過結(jié)合C1q活化

7、補體級聯(lián)反應(yīng)。第17頁/共63頁 （三）固有免疫的效應(yīng)細胞 .吞噬細胞：中性粒細胞和單核巨噬細胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答第18頁/共63頁吞噬細胞 phagocytes單核吞噬細胞（系統(tǒng)） 中性粒細胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 單核細胞 巨噬細胞 monocyte macrophage 小膠質(zhì)細胞、庫普弗細胞、破骨細胞第19頁/共63頁巨噬細胞壽命長，達數(shù)月體大多形性胞漿富含溶酶體MHC-I/II和多種黏附分子多種受體第20頁/共63頁中性粒細胞壽命短體小圓形量大更新迅速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和黏附分子受體第21頁/共6

8、3頁吞噬細胞的分子識別 吞噬細胞表面受體 識別分子 甘露糖、巖藻糖、磷脂受體相應(yīng)的糖類和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原 FcR IgG特異性結(jié)合的抗原 Toll樣受體 PAMP 清道夫受體第22頁/共63頁吞噬細胞的生物學(xué)功能殺菌溶菌 氧依賴、氧非依賴分泌因子 細胞因子、炎性介質(zhì)抗原提呈 內(nèi)源性、外源性 抗腫瘤直接接觸膜融合細胞毒物質(zhì) 蛋白水解酶、溶細胞素、 TNF-腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 第23頁/共63頁第24頁/共63頁吞噬細胞分泌因子 適量、大量釋放細胞因子：TNF- 、IL-1、 IL-6、 IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介質(zhì)：前列

9、腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過氧化物 局部炎癥反應(yīng)（TNF- 、IL-1、 LTB4） 發(fā)熱和急性期反應(yīng)（CRP、MBL） 免疫調(diào)節(jié)（IL-1、IL-6、IL-12）第25頁/共63頁外周血、脾胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒無需預(yù)先作用，直接殺靶細胞表面標志 CD3-、CD56、CD162、NK細胞第26頁/共63頁第27頁/共63頁分子識別: 殺傷細胞活化受體（killer activatory receptor) 殺傷細胞抑制受體（killer inhibitory receptor)KAR殺傷細胞活化受體 KAR識別細胞糖類配體胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）基序轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號KI

10、R殺傷細胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)識別自身細胞MHC-IKIR有ITIM （免（免疫受體酪氨酸抑制基序）疫受體酪氨酸抑制基序）基序介導(dǎo)抑制信號第28頁/共63頁第29頁/共63頁NK細胞生物學(xué)功能抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗腫瘤：直接接觸膜融合 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 免疫調(diào)節(jié)第30頁/共63頁NK細胞是機體早期抵抗病毒感染的成分 第31頁/共63頁3、 T細胞分布 上皮、粘膜表面標志 TCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子識別 抗原識別譜窄：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白同一群體表達一種TCR:抗原識別特異性相同對共同抗原應(yīng)答生物功能 皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免

11、疫調(diào)節(jié)第32頁/共63頁4、NKT細胞分布 肝、骨髓、胸腺表面標志 NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體的復(fù)合體的T細胞細胞分子識別 抗原識別譜窄：CD1復(fù)合物，不受MHC限制生物功能 抗感染、抗腫瘤、分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)第33頁/共63頁5、B1 細胞分布 腹、胸腔，腸壁固有層特點 個體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力表面標志 CD5、CD11、mIgM，CD23分子識別 抗原識別譜窄： TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、自身抗原 第34頁/共63頁.肥大細胞分布：漿膜層或血管內(nèi)皮細胞之下功能：吞噬作用較弱活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補體和致炎效應(yīng)第35頁/共63頁第二節(jié)固有免疫的應(yīng)答機

12、制與特點 固有免疫與特異性免疫的應(yīng)答特點 作用啟動時相：即刻至數(shù)小時/數(shù)日 識別方式：模式識別/表位識別 作用特點：非特異性/特異性 作用持續(xù)時間：短/長 兩類免疫的關(guān)系：啟動調(diào)節(jié)特異性免疫，參與特異性免疫的效應(yīng)階段第36頁/共63頁（一）固有免疫的識別機制 固有免疫與特異性免疫的識別特點 識別對象的種類和分子結(jié)構(gòu)：PAMP 識別的特異性：泛特異性/高度特異性 參與識別的受體基因：胚系編碼/基因重排 識別受體的存在方式：非克隆化/克隆化第37頁/共63頁 .固有免疫的識別對象（pathogenassociatedmolecularpattern，病原相關(guān)分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及

13、其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，如，某些病毒和真菌成分及細菌，雙鏈等固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標志之一第38頁/共63頁 DAMP (damage associated molecular pattern,損傷相關(guān)的分子模式):凋亡,死亡,突變,受損傷及老化的細胞,以及受損細胞所釋放的某些胞內(nèi)組分(如熱休克蛋白等).第39頁/共63頁 2.固有免疫識別方式:模式識別 模式識別受體(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫細胞上識別PAMP的受體統(tǒng)稱為PRR. PRR特征:由胚系基因編碼,多樣性有限;非克隆表達;介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng). PRR兩型：膜型，可溶型（分

14、泌型）第40頁/共63頁 幾類重要的PRR 1.分泌型PRR: MBL：識別并結(jié)合甘露糖組分，激活補體介導(dǎo)條理作用 ：結(jié)合細菌細胞壁磷酰膽堿第41頁/共63頁 .巨噬細胞內(nèi)吞型PRR: 甘露糖受體：識別結(jié)合甘露糖，巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用 清道夫受體：結(jié)合細菌細胞壁某些組分，清除血循環(huán)中的細菌 CD14：結(jié)合LPS第42頁/共63頁v 在果蠅早期胚胎發(fā)育過程中有一個基因dToll，其編碼的蛋白稱為Toll蛋白，參與果蠅胚胎細胞向背腹軸方向分化及果蠅抗菌肽表達的調(diào)控，是果蠅天然免疫的重要因子。v 哺乳動物體內(nèi)固有免疫細胞可表達其胞外段與oll同源的蛋白，稱oll樣受體TLRs 是跨膜蛋白v 哺乳

15、動物TLRs 與IL-1 受體在胞內(nèi)部分同源 ，稱為 Toll-IL1-R 或 TIR區(qū)域，胞外區(qū)域各不相同v 至今已發(fā)現(xiàn)TLRs 1-11v TLRs的組織細胞分布十分廣泛,包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和B細胞等APC細胞,以及上皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞等。每種細胞所表達TLRs的種類有所不同。. Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)第43頁/共63頁MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G）細菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細胞壁酵母多糖LPS（G）磷壁酸（G）RSV F蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化

16、CpGDNA主要TLR成員及其識別的PAMP第44頁/共63頁第45頁/共63頁vTLRs 信號傳導(dǎo)通路包括種必需的接頭蛋白MyD88, TOLLIP & TRAF6, 及蛋白激酶 IRAK，激活胞內(nèi)NF-B信號途徑，誘導(dǎo)某些免疫分子表達介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)v信號活化可引起分泌下列物質(zhì)v 促炎因子v 趨化因子v MHC 及共刺激分子v 抗菌肽等TLR 信號傳導(dǎo)通路第46頁/共63頁第47頁/共63頁第48頁/共63頁 Involvement of TLR in Linking Innate Immunity to Adaptive Immunity 第49頁/共63頁 PRR的生物學(xué)功能:

17、介導(dǎo)吞噬和調(diào)理 參與活化補體 啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進細胞活化,誘生促炎細胞因子,表達相關(guān)膜分子 參與抗感染 參與超敏反應(yīng),自身免疫病及腫瘤發(fā)生等第50頁/共63頁固有免疫應(yīng)答的作用時相固有免疫應(yīng)答的作用時相瞬時固有免疫應(yīng)答階段瞬時固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段04h4 96h96h以后屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子炎癥加強、急性期反應(yīng)B1、 T、NKT細胞、巨噬細胞M 、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官，T、B應(yīng)答第51頁/共63頁 (二)固有免疫應(yīng)答的特點 1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi) 2.非特異

18、性與泛特異性 3.無細胞增殖,分化與克隆擴增 4.維持時間短且無免疫記憶第52頁/共63頁第三節(jié) 固有免疫的生物學(xué)意義 (一)固有免疫是機體抗感染的第一道防線 固有免疫細胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)迅速，抵御細菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應(yīng)答的效應(yīng)階段。第53頁/共63頁 (二)固有免疫對非感染性疾病的影響 1.固有免疫與腫瘤:抗腫瘤效應(yīng) 2.固有免疫與移植排斥:TLR2/4激動劑或配體介導(dǎo)急性移植排斥，或打破已建立的移植耐受 3.固有免疫與炎性疾病:肥大細胞脫顆粒，非IgE依賴性過敏樣反應(yīng)第54頁/共63頁 (三)固有免疫參與特異性免疫應(yīng)答的啟動 1.參與特異性免疫應(yīng)答的啟動 1)參與抗原加工與提呈：巨噬細胞和 2)提供T細胞活化的第二信號 3)產(chǎn)生細胞因子參與Th細胞活化第55頁/共63頁 2.參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段 1)參與體液免疫效應(yīng)：補體活化，I型超敏反應(yīng)，抗體調(diào)理吞噬ADCC等 2)參與細胞免疫效應(yīng)：單核/巨噬細胞第56頁/共63頁 3.調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答 （）影響特異性免疫應(yīng)答的類型 ）h與h型應(yīng)答 ）體液免疫與細胞免疫 M