新藥理抗腫瘤藥研究與開發(fā)課件

1、新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)1抗腫瘤藥物新藥研究藥理學教研室藥理學教研室新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)2講課內(nèi)容抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法體內(nèi)法體內(nèi)法 體外法體外法 抗腫瘤藥物機制研究抗腫瘤藥物機制研究新靶點抗腫瘤藥研究新靶點抗腫瘤藥研究抗腫瘤新藥研究的實驗設(shè)計抗腫瘤新藥研究的實驗設(shè)計新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)3抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展惡性腫瘤，仍為惡性腫瘤，仍為第一位致死疾病，第一位致死疾病，whowho發(fā)表了發(fā)表了全全球 癌 癥 報 告球 癌 癥 報 告20142014，20122012年年全球有全球有14001400萬新萬新癌癥

2、病例，死亡癌癥病例，死亡人數(shù)達人數(shù)達820820萬萬。中國每年新增病中國每年新增病例為例為350350萬，死萬，死亡人數(shù)為亡人數(shù)為250250萬萬中國新增癌癥病中國新增癌癥病例高居第一位。例高居第一位?；?病 人 數(shù) 為 約患 病 人 數(shù) 為 約200/10200/10萬萬（但低（但低于發(fā)達國家）。于發(fā)達國家）。每每6 6小時有一名病人診斷為癌癥患者。小時有一名病人診斷為癌癥患者。2 2月月4 4日是日是“世界癌癥日世界癌癥日” ” 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)4抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展 腫瘤是機體在各種致瘤因素的作用腫瘤是機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水平上失

3、去下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致對其生長的正常調(diào)控，導致克隆性異?？寺⌒援惓Ｔ錾虻蛲霾蛔阍錾虻蛲霾蛔愣纬傻男律?，這種而形成的新生物，這種新生物往往形成局部腫塊。新生物往往形成局部腫塊。致瘤因素致瘤因素 基因突變基因突變 細胞突變細胞突變 腫瘤腫瘤 良性腫瘤良性腫瘤增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低惡性腫瘤惡性腫瘤增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)5惡性腫瘤惡性腫瘤根據(jù)其組織來源不同可分為三類：根據(jù)其組織來源不同可分為三類：癌：癌：由上皮組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。由上皮組織

4、引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。肉瘤肉瘤: 由中胚組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉癌。由中胚組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉癌。母細胞瘤：母細胞瘤：其他的惡性腫癌則稱為母細胞瘤。其他的惡性腫癌則稱為母細胞瘤。治療方法：術(shù)療、放療、化療（治療方法：術(shù)療、放療、化療（抗腫瘤藥治療抗腫瘤藥治療）。）?；熁熓抢没瘜W藥物是利用化學藥物殺死腫瘤細胞殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的抑制腫瘤細胞的生長繁殖生長繁殖和和促進腫瘤細胞的分化促進腫瘤細胞的分化的一種治療方式，它的一種治療方式，它是一種全身性治療手段，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)是一種全身性治療手段，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用。移灶均有治療作用?？鼓[瘤藥物治療

5、與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)6l近代腫瘤化療學始于20世紀40年代。 偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn) （氮（氮 芥芥 類）類）l尋找抗癌藥的途徑尋找抗癌藥的途徑 隨機篩選隨機篩選 （亞硝基脲類）（亞硝基脲類） 推理設(shè)計推理設(shè)計 （抗代謝藥物）（抗代謝藥物） 抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)7 l5050年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了5-fu5-fu、mtxmtx、ctxctx等，化療學有了發(fā)展。等，化療學有了發(fā)展。l6060年代認識到年代認識到腫瘤細胞動力學腫瘤細胞動力學及及化療藥藥代化療藥藥代動力學動力學的重要性。大部

6、分目前所用的抗癌藥的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)。急淋、睪丸癌等可化療治愈。已發(fā)現(xiàn)。急淋、睪丸癌等可化療治愈。l7070年代形成腫瘤內(nèi)科學，更多腫瘤有了比較年代形成腫瘤內(nèi)科學，更多腫瘤有了比較成熟的成熟的化療方案化療方案?？鼓[瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)8抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展l8080年代研究以生物反應修飾劑等藥物來提高年代研究以生物反應修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，5%5%腫瘤腫瘤患者可治愈?；颊呖芍斡?。l9090年代新抗癌藥進入臨床，年代新抗癌藥進入臨床，多藥耐藥基因發(fā)多藥耐藥

7、基因發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，生物治療生物治療，基因治療基因治療，輔助治療輔助治療改善等，改善等，療效進一步提高。療效進一步提高。l目前發(fā)展目前發(fā)展靶向治療靶向治療，腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療，提高特，提高特異性療效，減少副作用。異性療效，減少副作用。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)9l 氮芥類氮芥類l 乙撐亞胺類乙撐亞胺類l 生物烷化劑生物烷化劑 亞硝基脲類亞硝基脲類l （按化學）（按化學） 甲磺酸酯及多元醇類甲磺酸酯及多元醇類l 金屬鉑類配合物金屬鉑類配合物l 嘧啶拮抗劑嘧啶拮抗劑l 分分 類類1 抗代謝藥物抗代謝藥物 嘌呤拮抗劑嘌呤拮抗劑l （混和）（混和） （按作用機理）（按作用機理） 葉酸拮抗劑葉酸拮抗劑l

8、抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素l 其它類其它類 植物藥有效成份植物藥有效成份 （按來源）（按來源） 抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)10直接作用直接作用dna的藥物的藥物干擾干擾dna合成的藥物：合成的藥物： 抗有絲分裂的藥物：抗有絲分裂的藥物： 高等植物提取的天然產(chǎn)物高等植物提取的天然產(chǎn)物（有絲分裂抑制劑）（有絲分裂抑制劑） 及其衍生物及其衍生物烷化劑烷化劑金屬鉑類金屬鉑類抗生素類抗生素類作用作用dna拓撲異構(gòu)酶的藥物拓撲異構(gòu)酶的藥物抗代謝藥物抗代謝藥物 分分 類類2（作用原理）（作用原理）抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類新

9、藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)11抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展新分類新分類1、細胞毒類抗腫瘤藥細胞毒類抗腫瘤藥2、以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗腫瘤藥物、以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗腫瘤藥物3、腫瘤新生血管生成抑制藥物、腫瘤新生血管生成抑制藥物4、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑5、細胞分化誘導劑、細胞分化誘導劑6、基因調(diào)節(jié)藥物、基因調(diào)節(jié)藥物7、單克隆抗體藥物、單克隆抗體藥物新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)12抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥1、細胞毒類抗腫瘤藥細胞毒類抗腫瘤藥1）拓撲異構(gòu)酶抑制劑）拓撲異構(gòu)酶抑制劑: 喜樹堿類化合物2）胸苷酸合成酶抑制劑）胸苷酸合成酶抑

10、制劑: 培美曲塞 3）鉑類抗腫瘤藥物）鉑類抗腫瘤藥物: 順鉑和奧沙利鉑新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)13抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥2、以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗腫瘤藥物、以細胞信號轉(zhuǎn)導分子為靶點的抗腫瘤藥物1）蛋白酪氨激酶（）蛋白酪氨激酶（ptk）抑制劑）抑制劑:依馬替尼2）表皮生長因子受體（）表皮生長因子受體（egfr）酪氨酸激酶）酪氨酸激酶抑制劑抑制劑: 吉非替尼 3）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑: 替匹法尼新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)14抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥3. 腫瘤新生血管生成抑制藥物腫瘤新生血管生成抑制藥

11、物 原理：原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管原理：原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成的，開發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、生成的，開發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為ta ta 抑制抑制劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。 代表藥物代表藥物:angiostatin和和endostatin avastin新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)15新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)16抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥4. 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑代表藥物：代表藥

12、物：鈣拮抗藥鈣拮抗藥（維拉帕米及其衍生物）（維拉帕米及其衍生物）鈣調(diào)蛋白拮抗藥鈣調(diào)蛋白拮抗藥（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物）（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物）環(huán)孢素類環(huán)孢素類（及其衍生物（及其衍生物psc833psc833，sdz280-466sdz280-466等）等）抗雌激素類化合物抗雌激素類化合物（他莫昔芬）等。（他莫昔芬）等。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)17抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥5. 細胞分化誘導劑細胞分化誘導劑 原理：通過誘導腫瘤細胞凋亡達到腫瘤縮原理：通過誘導腫瘤細胞凋亡達到腫瘤縮小、消退的目的已成為當今腫瘤治療的研小、消退的目的已成為當今腫瘤治療的研

13、究熱點。促進惡性細胞向成熟分化的抗癌究熱點。促進惡性細胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導劑。藥物稱分化誘導劑。代表藥物：維代表藥物：維a a酸類化合物酸類化合物 咪唑衍生物利阿唑咪唑衍生物利阿唑新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)18 維a酸類化合物維甲酸類化合物(retinoic acids)在調(diào)控細胞生長、分化、凋亡等生命活動中起重要作用。其在體內(nèi)的生理活性代謝產(chǎn)物包括全反式維甲酸(atra)、13-順維甲酸(13-cis-ra)和9-順維甲酸(9-cis-ra)，它們可通過核維甲酸受體(rar)結(jié)合于dna應答元件，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)19抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治

14、療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥6. 基因調(diào)節(jié)藥物基因調(diào)節(jié)藥物1 1）反義藥物）反義藥物: : 反義寡核苷酸藥物（反義寡核苷酸藥物（aodnsaodns）2 2）decoydecoy核酸核酸: :雙鏈寡聚核酸雙鏈寡聚核酸 3 3）rnarna干擾干擾: (rnainterference: (rnainterference，rnairnai) )是將是將與與mrnamrna對應的正義對應的正義rnarna和反義和反義rnarna組成的雙鏈組成的雙鏈rna(dsrna)rna(dsrna)導入細胞，導致其相應的基因沉導入細胞，導致其相應的基因沉默。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默機制被稱為默。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默機制

15、被稱為rnarna干干擾（擾（rnairnai）。）。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)205-acgct-33-tgcga-5mrnarnase hantisense dna反義寡核苷酸藥物（反義寡核苷酸藥物（aodns）反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（aodns） ，是指人工合成長度為，是指人工合成長度為1030個堿個堿 基的基的dna分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥物能與特定的物能與特定的 基因雜交，在基因水平上干擾致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過程?；螂s交，在基因水平上干擾致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過程。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)2

16、1n反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（aodns） ，是指人工合成長度為1030個堿 基的dna分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥物能與特定的 基因雜交，在基因水平上干擾致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過程。 aodns 可以與其靶rna鏈互補結(jié)合，形成rna-dna雜交雙鏈。形成的雜交雙鏈可以被rna酶h識別并消化rna鏈，由此釋放出的 aodn可以繼續(xù)與靶rna鏈結(jié)合，最終導致編碼基因沉默。由此可推rna酶h過多表達可增強各種aodns效應，反之rna酶h受抑則降低其作用。有些aodns 并不能激活rna酶h，相反與翻譯元件競爭空間因此可抑制rna翻譯。另外，aodns 如果和mrna結(jié)合可作用于內(nèi)含

17、子外顯子接合處以中斷其拼接過程。aodns還可以占領(lǐng)校正rna細胞內(nèi)定位的蛋白rna作用序列，從而擾亂rna運輸n 藥物：vitravenea、反義藥物、反義藥物新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)22新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)23新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)24新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)25抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類7、單克隆抗體藥物、單克隆抗體藥物: 代表藥物代表藥物:曲妥珠單抗曲妥珠單抗（trastuzumab， herceptin ） 單克隆抗體單克隆抗體(單抗單抗)藥物就是通過淋巴細胞雜交瘤技術(shù)或基因工藥物就是通過淋巴細胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的抗體。程技術(shù)制

18、備的抗體。 治療腫瘤的優(yōu)越性：治療腫瘤的優(yōu)越性： （1）單抗藥物對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用）單抗藥物對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用 （2）單抗藥物具有更高的療效）單抗藥物具有更高的療效 （3）單抗藥物對腫瘤相關(guān)靶點的特異性作用）單抗藥物對腫瘤相關(guān)靶點的特異性作用 將抗體與化學藥物、酶、放射性核素、毒素和生物誘導劑等將抗體與化學藥物、酶、放射性核素、毒素和生物誘導劑等耦聯(lián)后直接殺傷腫瘤或者利用抗體促進腫瘤細胞凋亡和抑制腫耦聯(lián)后直接殺傷腫瘤或者利用抗體促進腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管生成，用于腫瘤，病毒感染，心血管疾病等方面。瘤血管生成，用于腫瘤，病毒感染，心血管疾病等方面。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)

19、26抗腫瘤新藥發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥發(fā)現(xiàn)新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)27mathematical modelcell biologytarget selectiondrug design(pre)clinical testing新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)28抗腫瘤新藥研究策略抗腫瘤新藥研究策略 藥物藥效發(fā)現(xiàn)藥物藥效發(fā)現(xiàn) 作用部位作用部位 作用機制作用機制藥藥物物靶靶點點 藥物結(jié)合藥物結(jié)合 新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)多靶點機制多靶點機制藥效作用藥效作用新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)29抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物研究方法研究方法動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法腫瘤細胞體外

20、篩選法腫瘤細胞體外篩選法抗腫瘤藥作用機制研究方法抗腫瘤藥作用機制研究方法抗腫瘤藥耐藥性實驗方法抗腫瘤藥耐藥性實驗方法腫瘤細胞凋亡的實驗法腫瘤細胞凋亡的實驗法抗腫瘤血管生成的實驗法抗腫瘤血管生成的實驗法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)30動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）n誘發(fā)性動物腫瘤實驗法誘發(fā)性動物腫瘤實驗法n自發(fā)性動物腫瘤實驗法自發(fā)性動物腫瘤實驗法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)31動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用動物移植性腫瘤實驗法（最通用確定用何種動物確定用何種動物確定用何種腫瘤模型確定用何種腫瘤模型

21、確定給藥設(shè)計、分組確定給藥設(shè)計、分組確定藥物劑量、給藥途徑確定藥物劑量、給藥途徑確定藥效學觀察指標確定藥效學觀察指標u一般指標一般指標u腫瘤評價指標腫瘤評價指標u血液生化指標血液生化指標新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)32動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物的選擇動物的選擇 選用解剖生理特點符合實驗目的要求的實驗動物做試選用解剖生理特點符合實驗目的要求的實驗動物做試驗，是保證試驗成功的關(guān)鍵。實驗動物具有的某些解剖生驗，是保證試驗成功的關(guān)鍵。實驗動物具有的某些解剖生理特點，為實驗所要觀察的器官或組織等提供了很多便利理特點，為實驗所要觀察

22、的器官或組織等提供了很多便利條件。條件。 在抗腫瘤研究的動物實驗中，最常用在抗腫瘤研究的動物實驗中，最常用的動物是小鼠。的動物是小鼠。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)33常用小鼠品系常用小鼠品系1. balb/c-nu/nu2. nod-scid3. balb/c4. c57bl/6j5. dba/26. icr7. nih8. km新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)34常用小鼠品系常用小鼠品系近交系近交系c57bl/6balb/cdba129c3h新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)35突變系小鼠突變系小鼠scid小鼠小鼠裸小鼠裸小鼠新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)36封閉群小鼠封閉群小鼠kmnih昆明小鼠新藥理 抗腫瘤

23、藥研究與開發(fā)37 早期荷瘤昆明種小鼠早期荷瘤昆明種小鼠 中期荷瘤小鼠中期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 晚期荷瘤小鼠晚期荷瘤小鼠 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)38動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物的選擇動物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)39新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)40動物移植性腫瘤模型新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)41新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)42動物實驗中心動物實驗中心 清潔級準備室清潔級準備室 清潔級走廊清潔級走廊 小鼠飼養(yǎng)室小鼠飼養(yǎng)室新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)43動

24、物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物的選擇動物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制備新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)44待篩樣品的制備待篩樣品的制備合成藥的制備合成藥的制備抗菌藥濾液的制備抗菌藥濾液的制備中草藥樣品的制備中草藥樣品的制備新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)45動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物的選擇動物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制

25、備待篩藥物的給藥途徑待篩藥物的給藥途徑劑量的選擇及分組動物的確定劑量的選擇及分組動物的確定新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)46劑量的選擇及分組動物的確定劑量的選擇及分組動物的確定動物死亡下一步試驗劑量0-34不變35-75乘以0.576-100乘以0.25100（24h內(nèi)）乘以0.2對照組鼠數(shù)試驗組鼠數(shù)對照組鼠數(shù)試驗組鼠數(shù)組數(shù)組數(shù)新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)47動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法n動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物移植性腫瘤實驗法（最通用）動物的選擇動物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制備待篩藥物的給藥途徑待篩藥物的給

26、藥途徑劑量的選擇及分組動物的確定劑量的選擇及分組動物的確定療效評價療效評價新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)48療效評價療效評價 瘤重抑制率瘤重抑制率t/c100%100%或瘤重抑制率（或瘤重抑制率（1-t/c）100%100% （t：給藥組平均瘤重；：給藥組平均瘤重；c：對照組平均瘤重）：對照組平均瘤重）新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)49新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)50療效評價療效評價 瘤重抑制率瘤重抑制率t/c100%100%或瘤重抑制率（或瘤重抑制率（1-t/c）100%100% （t：給藥組平均瘤重；：給藥組平均瘤重；c：對照組平均瘤重）：對照組平均瘤重） 生命延長率（生命延長率（t/c-1）100

27、%100% 或生命延長率或生命延長率t/c100%100% （t：給藥組平均生存時間；：給藥組平均生存時間；c：對照組平均生存時間）：對照組平均生存時間）新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)51一般指標：體重、進食、動物一般狀態(tài)等一般指標：體重、進食、動物一般狀態(tài)等 腫瘤評價指標：瘤重，相關(guān)瘤基因的表達，抑腫瘤評價指標：瘤重，相關(guān)瘤基因的表達，抑癌率，腫瘤細胞學指標。癌率，腫瘤細胞學指標。 血液生化指標：與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移有關(guān)的血清學血液生化指標：與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移有關(guān)的血清學指標以及對免疫、造血系統(tǒng)、肝腎功能的影響等。指標以及對免疫、造血系統(tǒng)、肝腎功能的影響等。其他指標其他指標新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)5

28、2動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)53抗腫瘤藥物實驗法抗腫瘤藥物實驗法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)54腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選法目的：目的：對候選化合物進行初步篩選；對候選化合物進行初步篩選；了解候選化合物的抗瘤譜；了解候選化合物的抗瘤譜；為隨后進行的體內(nèi)抗腫瘤試驗提供參考，為隨后進行的體內(nèi)抗腫瘤試驗提供參考，如劑量范圍、腫瘤類別等如劑量范圍、腫瘤類別等 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)55腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選法體外培養(yǎng)腫瘤細胞系體外培養(yǎng)腫瘤細胞系體外抗癌藥物篩選方法體外抗癌藥物篩選方法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)561.1.細胞種類：細胞種類：人肝

29、癌細胞株人肝癌細胞株2.2.培養(yǎng)天數(shù)：傳代后第培養(yǎng)天數(shù)：傳代后第1 1天；天；3.3.放大倍數(shù)：倒置顯微鏡放大倍數(shù)：倒置顯微鏡 x40x40；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+ 10% 1640+ 10% 胎牛血清胎牛血清5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述：細胞貼壁生長細胞狀態(tài)與特征簡述：細胞貼壁生長 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)571.1.食管癌細胞株表達食管癌細胞株表達mmpmmp2 2 2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2d;2d;細胞倍增時間細胞倍增時間-24h-24h左右；左右；3.3.放大倍速：倒置熒光顯微鏡，放大倍速：倒置熒光顯微鏡，100100倍；倍；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類

30、：1640+10%1640+10%胎牛血清；胎牛血清；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :細胞貼壁生長；細胞貼壁生長；6.6.目的：鑒定食管癌細胞表達目的：鑒定食管癌細胞表達mmp-2mmp-2，胞漿中綠，胞漿中綠色熒光為色熒光為mmp-2mmp-2，細胞核紅色熒光為，細胞核紅色熒光為pipi復染。復染。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)581.1.細胞種類：人胃腫瘤細胞細胞種類：人胃腫瘤細胞sgc7901sgc7901細胞細胞2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2 2天；天；3.3.放大倍速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 x10x10；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：dmem+10%dm

31、em+10%小牛血清（杭州四季青）；小牛血清（杭州四季青）；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :細胞呈梭型貼壁生長細胞呈梭型貼壁生長 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)59 1. 1.人成骨肉瘤細胞人成骨肉瘤細胞saos-2saos-2細胞細胞2.2.細胞來源：美國細胞來源：美國atccatcc3.3.培養(yǎng)天數(shù)：傳代后培養(yǎng)天數(shù)：傳代后24h24h4.4.放大倍數(shù)：熒光顯微鏡放大倍數(shù)：熒光顯微鏡4040* *5.5.培養(yǎng)基：培養(yǎng)基：85% mccoys 5a + 15% fbs85% mccoys 5a + 15% fbs6.6.染色方法：染色方法：aoao7.7.描述：細胞多角形，貼壁良

32、好，鋪展面積大描述：細胞多角形，貼壁良好，鋪展面積大 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)601.1.細胞種類：細胞種類：b bnhl(nhl(非何杰金淋巴瘤細胞株非何杰金淋巴瘤細胞株): daudi): daudi細胞；細胞；2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2d2d；3.3.放大倍數(shù)：熒光顯微鏡顯微鏡放大倍數(shù)：熒光顯微鏡顯微鏡 x40x40；hoechst 33258 hoechst 33258 染色染色4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%胎牛血清；胎牛血清；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :細胞呈圓形，成團生長。細胞呈圓形，成團生長。 新藥理 抗腫瘤藥研究

33、與開發(fā)611.1.細胞種類：細胞種類：小鼠骨髓瘤細胞小鼠骨髓瘤細胞;sp2/0;sp2/0 2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：復蘇后培養(yǎng)的天數(shù)：復蘇后1212小時；小時；3.3.放大倍速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 x20x20；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：dmem+6%fbsdmem+6%fbs；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :細胞呈圓型或橢圓形，貼壁生長。細胞呈圓型或橢圓形，貼壁生長。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)621.1.細胞種類：細胞種類：人纖維肉瘤細胞人纖維肉瘤細胞2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：5 5天；天；3.3.放大倍速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 x10x10

34、；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%小牛血清；小牛血清；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :細胞貼壁生長。細胞貼壁生長。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)63 1.1.細胞種類：細胞種類：人口腔皮樣癌人口腔皮樣癌kbkb細胞株；細胞株；2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：3d3d3.3.放大倍數(shù)：倒置顯微鏡高倍鏡放大倍數(shù)：倒置顯微鏡高倍鏡 放大放大4040倍；倍；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%小牛血清；小牛血清；5.5.細胞狀態(tài)與特征簡述細胞狀態(tài)與特征簡述: :貼壁生長細胞，呈不規(guī)則形狀；貼壁生長細胞，呈不規(guī)則形狀； 新藥理

35、抗腫瘤藥研究與開發(fā)64 bgc823bgc823：人胃腺癌細胞人胃腺癌細胞培養(yǎng)條件：培養(yǎng)條件：dmemdmem高糖高糖1010fbsfbs2mml-glu2mml-glu 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)65 1.k5621.k562：人白血病細胞：人白血病細胞2.2.形態(tài)：懸浮細胞、規(guī)則、圓形形態(tài)：懸浮細胞、規(guī)則、圓形3.3.培養(yǎng)條件：培養(yǎng)條件：imdmimdm1010fbsfbs4mml-glu4mml-glu4.4.每每2 2到到3 3天換一次液，天換一次液，5.5.大約大約1x105cells/ml 1x105cells/ml 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)66腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選

36、法體外試驗常用方法有：體外試驗常用方法有：l染料排斥法染料排斥法l四氮唑鹽還原法（四氮唑鹽還原法（mttmtt法）法） l阿拉馬藍法阿拉馬藍法l磺酰羅丹明染色法磺酰羅丹明染色法 l集落形成法集落形成法l生長曲線測定法生長曲線測定法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)67腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選法 藥物與細胞共培養(yǎng)時間一般為藥物與細胞共培養(yǎng)時間一般為48-72 48-72 小小時，貼壁細胞需先貼壁時，貼壁細胞需先貼壁2424小時后再給藥。試驗小時后再給藥。試驗應設(shè)陽性及陰性對照組，陽性對照用一定濃度應設(shè)陽性及陰性對照組，陽性對照用一定濃度的標準抗腫瘤藥，陰性對照為溶媒對照。的標準抗腫瘤藥，陰性對

37、照為溶媒對照。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)68human nci-h460 lung cancer cell without treatmenthuman nci-h460 lung cancer cell with compound a treatment新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)69腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選法l以以mttmtt法為例：法為例：試驗原理：四氮唑試驗原理：四氮唑(mtt)(mtt)是一種能接受氫原子的染料?；罴毎€是一種能接受氫原子的染料。活細胞線粒體中與粒體中與nadpnadp相關(guān)的脫氫酶在細胞內(nèi)可將黃色的相關(guān)的脫氫酶在細胞內(nèi)可將黃色的mttmtt轉(zhuǎn)化成不溶轉(zhuǎn)化成不

38、溶性的藍紫色的甲臜性的藍紫色的甲臜(formazan)(formazan)，而死的細胞則無此功能。用二甲，而死的細胞則無此功能。用二甲基亞諷基亞諷(dmso)(dmso)溶解甲臜后，在一定波長下用酶標儀測定光密度值溶解甲臜后，在一定波長下用酶標儀測定光密度值，即可定量測出細胞的存活率。，即可定量測出細胞的存活率。 方法要點：受試樣品處理細胞結(jié)束后，加入方法要點：受試樣品處理細胞結(jié)束后，加入5mg/ml mtt5mg/ml mtt液液2020微升微升/ /孔，繼續(xù)培養(yǎng)四小時。再加三聯(lián)液并培養(yǎng)過夜。在酶標儀上于孔，繼續(xù)培養(yǎng)四小時。再加三聯(lián)液并培養(yǎng)過夜。在酶標儀上于570nm570nm波長處檢測波長

39、處檢測odod值。值。 觀測指標觀測指標 直接指標為直接指標為9696孔板上各被測孔的孔板上各被測孔的odod值；然后按公式值；然后按公式（對照組（對照組odod值值- -治療組治療組odod值）值）/ /對照組對照組odod值值100%100%計算出相應的細計算出相應的細胞生長抑制率；并進一步采用胞生長抑制率；并進一步采用logitlogit法計算法計算50%50%生長抑制濃度生長抑制濃度ic50ic50值。值。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)70抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物研究方法研究方法動物腫瘤體內(nèi)篩選法動物腫瘤體內(nèi)篩選法腫瘤細胞體外篩選法腫瘤細胞體外篩選法抗腫瘤藥作用機制研究方法抗腫瘤藥作用機制研

40、究方法新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)71抗腫瘤藥作用機制研究方法抗腫瘤藥作用機制研究方法抗微管藥物試驗方法抗微管藥物試驗方法抗癌藥對抗癌藥對dnadna拓撲異構(gòu)酶作用的實驗法拓撲異構(gòu)酶作用的實驗法對對型拓撲異構(gòu)酶作用型拓撲異構(gòu)酶作用對對i i型拓撲異構(gòu)酶作用型拓撲異構(gòu)酶作用反義寡核苷酸藥物研究反義寡核苷酸藥物研究 （asonason：可進行人工大量合成）：可進行人工大量合成）新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)72 抗腫瘤藥物的研究進展及發(fā)展方向抗腫瘤藥物的研究進展及發(fā)展方向 腫瘤組織十分復雜，包含有各群、各期和各型的腫瘤細胞腫瘤組織十分復雜，包含有各群、各期和各型的腫瘤細胞 。各群各群： 腫瘤由增殖細胞群

41、（干細胞），非增殖細胞群（腫瘤由增殖細胞群（干細胞），非增殖細胞群（go期細胞）和期細胞）和 無增殖能力細胞群組成；此外還有化療后產(chǎn)生的耐藥細胞群。無增殖能力細胞群組成；此外還有化療后產(chǎn)生的耐藥細胞群。各期各期: 增殖細胞群（干細胞）由增殖細胞群（干細胞）由g1期（期（dna合成前期）、合成前期）、s期（期（dna 合成期）、合成期）、g2期（細胞分裂前期）和期（細胞分裂前期）和m 期（細胞分裂期）。期（細胞分裂期）。 各型各型： 惡性腫瘤由包含不同遺傳突變的各種細胞混雜構(gòu)成，惡性腫瘤由包含不同遺傳突變的各種細胞混雜構(gòu)成， 而每一而每一 種突變細胞都將造成不同的癥狀。種突變細胞都將造成不同的癥

42、狀。有的突變可形成腫瘤有的突變可形成腫瘤；有的會有的會 生成新的毛細血管生成新的毛細血管，供給新生腫瘤營養(yǎng)，促使腫瘤迅速增殖；，供給新生腫瘤營養(yǎng)，促使腫瘤迅速增殖； 有的則浸潤有的則浸潤，侵襲正常組織致擴散轉(zhuǎn)移，形成全身多灶性分布。，侵襲正常組織致擴散轉(zhuǎn)移，形成全身多灶性分布。 所以，很難用一種藥物來抑制和殺滅腫瘤。所以，很難用一種藥物來抑制和殺滅腫瘤。 這是聯(lián)合用藥和綜合治療的依據(jù)。這是聯(lián)合用藥和綜合治療的依據(jù)。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)73 癌癥的臨床特點癌癥的臨床特點 及及 抗癌藥的研究及發(fā)展方向抗癌藥的研究及發(fā)展方向 1. 1.難早發(fā)現(xiàn)難早發(fā)現(xiàn) 發(fā)展方向發(fā)展方向：由治癌向由治癌向 防癌

43、防癌 （早期診斷試劑）方向發(fā)展。（早期診斷試劑）方向發(fā)展。 2. 2.增殖迅速增殖迅速 傳統(tǒng)抗癌藥能有效地抑制迅速增長的腫瘤組織，但特異傳統(tǒng)抗癌藥能有效地抑制迅速增長的腫瘤組織，但特異 性較差，毒副作用大。性較差，毒副作用大。 研究方向研究方向：高效低毒、高特異性的抗癌藥：高效低毒、高特異性的抗癌藥 例如：例如： 抗體介導酶前體藥物（抗體介導酶前體藥物（adep） 腫瘤血管生成抑制劑腫瘤血管生成抑制劑 (tai) pd-1/pd-l1免疫療法免疫療法 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)742.1 adepadep（抗體介導的酶前體藥物）（抗體介導的酶前體藥物） 前藥是一類本身無活性或活性很低，但在體內(nèi)

44、可轉(zhuǎn)化為活前藥是一類本身無活性或活性很低，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的藥物。利用抗體作為載體攜帶前藥的專一性活化性物質(zhì)的藥物。利用抗體作為載體攜帶前藥的專一性活化酶，可以選擇性地結(jié)合于腫瘤部位，使前藥可以區(qū)域特異酶，可以選擇性地結(jié)合于腫瘤部位，使前藥可以區(qū)域特異性地在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性細胞毒分子。自性地在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性細胞毒分子。自19871987年年bagshawebagshawe提出提出adeptadept這一概念這一概念, ,已引起了人們廣泛的關(guān)注已引起了人們廣泛的關(guān)注, ,它它克服了以往化學免疫偶聯(lián)物和免疫毒素存在的許多問題?？朔艘酝瘜W免疫偶聯(lián)物和免疫毒素存在的許多問題。 2

45、.22.2 tai tai（腫瘤血管生成抑制劑）（腫瘤血管生成抑制劑） 體內(nèi)直徑超過體內(nèi)直徑超過2mm2mm實體瘤，瘤體內(nèi)無一例外都有新生血管的實體瘤，瘤體內(nèi)無一例外都有新生血管的形成。形成。新生血管的生成是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要條件新生血管的生成是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要條件，也是，也是所有癌癥的共性。所以抑制新生血管生成可以阻斷腫營養(yǎng)所有癌癥的共性。所以抑制新生血管生成可以阻斷腫營養(yǎng)供給，達到抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的目的。供給，達到抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的目的。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)75pd-1(programmed death 1)程序性死亡受體程序性死亡受體1，是一種重要的，是一種重要的免疫抑制分子。

46、為免疫抑制分子。為cd28超家族成員超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠其最初是從凋亡的小鼠t細胞雜交瘤細胞雜交瘤2b4.11克隆出來。以克隆出來。以pd-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗為靶點的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤、抗感染、抗自腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要移植存活等均有重要的意義。其配體的意義。其配體pd-l1也可作為靶點，相也可作為靶點，相應的抗體也可以起到應的抗體也可以起到相同的作用。相同的作用。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)76pd-1/pd-l1免疫療法（免疫療法（immunotherapy）是當前全世界備受）是當前全世界備受矚目、廣為研究的新一類抗癌免疫療法，

47、旨在矚目、廣為研究的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷pd-1/pd-l1信號通路使信號通路使癌細胞死亡癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質(zhì)性改善患具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質(zhì)性改善患者總生存期。如此誘人的醫(yī)療價值和商業(yè)前景，各大制藥巨頭自者總生存期。如此誘人的醫(yī)療價值和商業(yè)前景，各大制藥巨頭自然絕不放過，競賽空前的激烈！包括默沙東、百時美施貴寶、阿然絕不放過，競賽空前的激烈！包括默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康、羅氏。黑色素瘤則是首選被關(guān)注的適應癥。斯利康、羅氏。黑色素瘤則是首選被關(guān)注

48、的適應癥。百時美施貴百時美施貴寶的寶的pd-1抑制劑抑制劑opdivo（nivolumab）于）于2014年年7月在日本月在日本獲得批準，成為全球批準的首個獲得批準，成為全球批準的首個pd-1抑制劑；而默沙東的抑制劑；而默沙東的keytruda于于2014年年9月初獲月初獲fda批準，是美國批準的首個批準，是美國批準的首個pd-1抑制劑。抑制劑。阿斯利康和羅氏的阿斯利康和羅氏的pd-l1抑制劑也已處于抑制劑也已處于iii期臨床。期臨床。pd-1/pd-l1免疫療法可用于其它更大范圍的腫瘤，如肺癌。單免疫療法可用于其它更大范圍的腫瘤，如肺癌。單藥療法和組合療法的臨床試驗緊鑼密鼓地進行，以徹底發(fā)掘

49、該類藥療法和組合療法的臨床試驗緊鑼密鼓地進行，以徹底發(fā)掘該類神奇藥物的最大臨床潛力和價值。神奇藥物的最大臨床潛力和價值。新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)77新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)78新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)79新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)80新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)81 癌癥的臨床特點癌癥的臨床特點及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 3.3.癌細胞易產(chǎn)生耐藥性癌細胞易產(chǎn)生耐藥性（化療難點）（化療難點） 增強療效或者降低增強療效或者降低 毒性毒性 抗癌藥的聯(lián)合應用抗癌藥的聯(lián)合應用 （綜合化療）（綜合化療） 易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性 化療失?。ㄖ饕颍┗熓。ㄖ饕颍?mdr（多藥耐藥

50、）：多藥耐藥）： 癌細胞一旦對某種抗癌藥產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)上無癌細胞一旦對某種抗癌藥產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)上無 甚相同至作用機理也各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。是導致腫甚相同至作用機理也各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。是導致腫 瘤化療失敗的最重要的原因，瘤化療失敗的最重要的原因，是腫瘤化療中的一大難點。是腫瘤化療中的一大難點。 研究方向：研究方向：mdr逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)劑新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)82癌癥的臨床特點癌癥的臨床特點及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 4. 4.易轉(zhuǎn)移擴散易轉(zhuǎn)移擴散 臨床診斷的腫瘤患者大約有臨床診斷的腫瘤患者大約有50%50%以上的已經(jīng)發(fā)了轉(zhuǎn)移，而大部以上的已經(jīng)發(fā)

51、了轉(zhuǎn)移，而大部分癌癥患者最后都死于轉(zhuǎn)移。分癌癥患者最后都死于轉(zhuǎn)移。 研究方向研究方向： 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥。抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥。 （1 1）腫瘤轉(zhuǎn)移多肽抑制劑，）腫瘤轉(zhuǎn)移多肽抑制劑， （2 2）腫瘤細胞水解酶抑制劑如）腫瘤細胞水解酶抑制劑如：。 發(fā)展方向：發(fā)展方向：體內(nèi)作用時間長、可口服的偽肽類抗轉(zhuǎn)移藥。體內(nèi)作用時間長、可口服的偽肽類抗轉(zhuǎn)移藥。 5. 5.易復發(fā)易復發(fā) 方向：方向：殺滅對傳統(tǒng)抗癌藥不敏感的非增殖期的腫瘤細胞；殺滅對傳統(tǒng)抗癌藥不敏感的非增殖期的腫瘤細胞； 現(xiàn)殺滅癌細胞的基因（抑癌基因）；現(xiàn)殺滅癌細胞的基因（抑癌基因）； 通過藥物使癌細胞轉(zhuǎn)變成正常細胞（誘導分化）。通過藥物使癌細胞轉(zhuǎn)變成正常細胞（誘導分化）。 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)83癌癥的臨床特點癌癥的臨床特點及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 6. 6.靶向抗腫瘤藥物的研究靶向抗腫瘤藥物的研究 為什么要進行靶向藥物研究？為什么要進行靶向藥物研究？ 如何進行？機制與方法？如何進行？機制與方法？ 目前有哪些藥物已用于臨床？目前有哪些藥物已用于臨床？ （自學，寫小綜述）（自學，寫小綜述） 新藥理 抗腫瘤藥研究與開發(fā)84抗腫瘤藥物實驗法抗腫瘤藥物實驗法動物腫瘤