HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷與治療

1、HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷與治療【關(guān)鍵詞】 ,乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒（HBV）感染嚴(yán)重威脅著人類的健康。全球60億人口中，約20億人曾受到HBV感染，其中25%40%最終將死于HBV感染引起的肝硬化或肝癌。HBeAg是乙肝病毒復(fù)制的指標(biāo)，其陽性提示乙肝病毒復(fù)制活躍，病毒載量高。當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)為陰性或同時(shí)伴有抗-HBe轉(zhuǎn)陽時(shí)，往往伴有病毒載量的下降和肝功能的好轉(zhuǎn)。但也有一些患者在出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰后仍保持病毒的活躍復(fù)制，病毒的載量和肝臟的炎癥活動度也很高，這類患者稱為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（-）。近年來，由于HBV疫苗免疫、各種抗病毒藥物的應(yīng)用等原因，導(dǎo)致HBV變異株出現(xiàn)、-發(fā)病率

2、逐漸上升。-的治療較為困難,停藥后易復(fù)發(fā),遠(yuǎn)期療效較差，因此引起了越來越多臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。筆者現(xiàn)就其診斷和治療初步探討如下。 1 診斷 1.1 診斷 患者年齡常大于HBeAg陽性乙肝患者，平均40歲左右，以男性患者為主。肝組織學(xué)損害往往較重，其中約1/3的患者已經(jīng)發(fā)展到肝硬化。-的診斷為：（1）HBsAg陽性>6個(gè)月，HBeAg陰性6個(gè)月；（2）HBV DNA>105拷貝/ml；（3）有肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)，ALT持續(xù)或反復(fù)升高；（4）肝組織學(xué)檢查有與乙肝相關(guān)的中、重度炎癥壞死；（5）排除合并其他肝炎病毒感染、嗜酒、使用肝毒性藥物、自身免疫性肝病或代謝性肝病等。

3、1.2 鑒別診斷 -應(yīng)當(dāng)與HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)相鑒別。HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)是指HBsAg陽性，HBeAg陰性，可有抗-HBe陽性，HBV DNA<105拷貝/ml，肝功能檢查長期正常，肝臟組織學(xué)檢查正?；騼H有輕度炎癥改變和纖維化，預(yù)后好。HBsAg非活動性攜帶狀態(tài)的患者與-的鑒別要點(diǎn)在于，通過長期隨訪，前者HBV DNA保持低水平或陰性，肝功能檢查長期正常，肝活檢對于二者有重要的鑒別意義。但這兩種情況在某些條件下也可以互相轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)了慢性乙肝臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性。 2 治療 在慢性乙肝的抗病毒治療過程中，一般以HBV DNA轉(zhuǎn)陰或下降、HBeAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常作為

4、治療的終點(diǎn)指標(biāo)，達(dá)到該指標(biāo)后，出現(xiàn)肝臟失代償和發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)將大大減小,生存率也提高了。但-的觀察指標(biāo)只有HBV DNA和ALT,-的治療目標(biāo)可定為ALT持續(xù)正常和HBV DNA的低水平。-的治療，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等。病毒水平與-的進(jìn)展和遠(yuǎn)期預(yù)后有直接相關(guān),因此,抑制HBV復(fù)制或清除HBV感染是治療的關(guān)鍵。-病情重，進(jìn)展快，治療應(yīng)積極，治療-主要用干擾素、拉米夫定和阿德福韋。這些藥物都有一定療效，但停藥后有較高的復(fù)發(fā)率，因此療程應(yīng)相對較長。 對于療效的評價(jià),一般從病毒學(xué)和生化學(xué)兩方面來進(jìn)行,根據(jù)評價(jià)的時(shí)間,通常還分為“療程中”和“停藥后”。由于在-的治療過程中以及停藥后的一段時(shí)間內(nèi)患者體

5、內(nèi)都在不斷進(jìn)行著生化和病毒學(xué)的變化,因而評價(jià)藥效的最佳時(shí)機(jī)是在停藥12個(gè)月之后。 2.1 干擾素 干擾素治療-的近期療效一般在60%70%左右，持續(xù)應(yīng)答率約10%30%。干擾素的療效與療程相關(guān)，延長療程可以提高應(yīng)答率，降低復(fù)發(fā)率。應(yīng)用方法一般為：500萬IU/次、皮下注射，3次/周，療程1624周；或500萬IU/次、皮下注射，3次/周，療程1224個(gè)月。在療程為1624周時(shí)，復(fù)發(fā)率為50%89%，>90%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)24年的長期隨訪，持續(xù)應(yīng)答率為10%15%。在療程為24個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)率僅25%35%。此外有較多文獻(xiàn)表明，干擾素治療可減少肝硬化的發(fā)生或減少肝硬化合并癥的

6、發(fā)生，還可降低肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生率。有報(bào)道顯示，干擾素治療應(yīng)答者中的HCC發(fā)生率為2.9%；而復(fù)發(fā)和無應(yīng)答者，HCC發(fā)生率高達(dá)8.7%。干擾素的優(yōu)點(diǎn)是療程相對固定，療效相對持久，耐藥變異較少。其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。 2.2 拉米夫定 拉米夫定為核苷（酸）類藥物，20世紀(jì)90年代后期出現(xiàn)的一種治療慢性感染的新藥。拉米夫定可以快速抑制HBV DNA的復(fù)制，且服用方便，無明顯毒副作用，對-有較好的近期療效。有學(xué)者報(bào)道，656例-和肝硬化患者，平均用拉米夫定治療23.5個(gè)月。93.9%的患者出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答。對于那些有干擾素治療反指征或易產(chǎn)生干擾素不良反應(yīng)的患

7、者,拉米夫定是一種較好的治療選擇。用拉米夫定治療-，劑量為100 mg，每日1次，至少口服治療2年。整個(gè)療程中有70%90%出現(xiàn)血清生化學(xué)和病毒學(xué)改善（這種改善可發(fā)生于用藥起始階段,用藥過程中或停藥時(shí)）,其中,60%的病例上述改變發(fā)生于停藥時(shí)。但是,本藥停藥后易復(fù)發(fā),大部分患者在停藥1年后可見血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的反跳。2005年我國慢性乙肝防治指南中指出,拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥突變，可改用其他核苷（酸）類似物如阿德福韋，或改用干擾素（可重疊用藥13個(gè)月）。但如果在拉米夫定長期治療中未發(fā)生耐藥，則患者往往會有很好的療效。 2.3 阿德福韋 阿德福韋為核苷（酸）類似物，對乙肝病毒有較強(qiáng)的抑制作用

8、。劑量為10 mg，每日1次，至少口服治療2年。其特點(diǎn)主要有：對拉米夫定耐藥病毒株有較強(qiáng)的抑制作用，與拉米夫定無交叉耐藥；長期用藥不容易發(fā)生耐藥突變，3年的耐藥突變率<6%。阿德福韋可用于對拉米夫定耐藥的患者，也可對-進(jìn)行初期治療。 核苷（酸）類似物的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者。其缺點(diǎn)是療程相對不固定，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。 2.4 核苷類藥物與干擾素聯(lián)合治療 一般來說，因作用機(jī)制不同，核苷類藥物與干擾素聯(lián)合治療，可以取得較好的療效。聯(lián)合治療可能使核苷類藥物療程縮短，減少耐藥機(jī)會。一些動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果也支持這種觀點(diǎn)?，F(xiàn)有的聯(lián)合治療是兩種藥物完全重疊應(yīng)用。有學(xué)者提出，在核苷類藥物治療之前，先應(yīng)用干擾素治療23個(gè)月，可能得到更高的病毒學(xué)應(yīng)答。 2.5 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療是治療-的重要手段之一，目前常用的免疫調(diào)節(jié)藥物主要是胸腺肽1，胸腺肽1可刺激T細(xì)胞，增強(qiáng)非特異性免疫功能，其不良反應(yīng)小，耐受性好，使用安全，對于有抗病毒治療指征，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷酸類似物治療的患者可選用胸腺肽1,1.6 mg,每周2次，皮下注射，治療6個(gè)月,往往可以有一個(gè)延遲的療效應(yīng)答。 3 預(yù)后 關(guān)于-的預(yù)后,國內(nèi)報(bào)道較少。有學(xué)者對113