藥物動力學(xué)-臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及其臨床試驗的設(shè)計和實施業(yè)界精制

1、 江 驥北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心010-65296573010- 1優(yōu)選知識 absorption, distribution, metabolism, elimination adme2優(yōu)選知識absorptiondistributionmetabolismexcretion3優(yōu)選知識pk/pdpharmacokinetics / pharmacodynamics藥物藥物機體機體pdpk4優(yōu)選知識pkpk的基本假設(shè)：的基本假設(shè)：藥物的藥效或毒性是與該藥物在機體內(nèi)作用部位的濃度相關(guān)的，通常藥物在體循環(huán)（血）中的濃度與作用部位的濃度是相關(guān)的。5優(yōu)選知識意義：意義： 用于新

2、藥設(shè)計與評價（包括生物等效性）；改進(jìn)劑型設(shè)計合理的給藥方案（劑量和給藥頻度）， 以提高治療的有效性與安全性；估價藥物相互作用量體裁衣式個體化治療橋接研究 &中藥現(xiàn)代化6優(yōu)選知識reason for failure incidencepharmacokinetics40 %lack of efficacy30 %animal toxicity11 %adverse effects in man 10 %commercial reasons 5 %miscellaneous 4 %pma/fda preclinical meeting may 21, 1991mrl incidence19

3、92-2001*18 %14 %36 % 7 %12 %13 %* n= 56reasons why compounds fail in development7優(yōu)選知識體外pk/pd動物pk/pd動物試驗i 期ii 期iii 期正常人體pk劑量遞增安全評價臨床前試驗患者的變異劑量（濃度）/效應(yīng)的評價劑量選擇在廣泛療效評價的基礎(chǔ)上進(jìn)行群體pk/pd研究特殊人群的pk/pd上市后檢測人 體 試 驗8優(yōu)選知識藥代動力學(xué)研究方法、 藥效動力學(xué)研究方法、 臨床研究方法、 體外研究方法。 生物等效性試驗生物等效性試驗 （be） generic_drug.ppt9優(yōu)選知識假設(shè)：同一受試者、相同的血藥濃度-

4、時間曲線意味著在作用部位能產(chǎn)生相同的藥物濃度，從而產(chǎn)生相同的療效，便可以用藥代數(shù)據(jù)作為終點指標(biāo)來代替治療結(jié)果終點來建立等效性，即生物等效性。pk & be10優(yōu)選知識在臨床試驗不同階段的在臨床試驗不同階段的pk pk （為了藥物使用的有效性和安全性）（為了藥物使用的有效性和安全性） i i期期: : 決定給藥方案決定給藥方案, ,用法用法, ,用量用量, ,給藥間隔，給藥間隔， 驗證速釋驗證速釋, ,緩釋緩釋, ,控釋特征控釋特征. .飲食的影飲食的影 響，藥物與代謝產(chǎn)物響，藥物與代謝產(chǎn)物iiii期期/iii/iii期期: : 肝腎功能不全，特殊人群，病肝腎功能不全，特殊人群，病人，老

5、人等等，種族人，老人等等，種族, ,對藥物的相互作用（藥對藥物的相互作用（藥酶的干擾）酶的干擾）11優(yōu)選知識12優(yōu)選知識試驗設(shè)計試驗設(shè)計 臨床試驗臨床試驗附附1.ppt血藥濃度分析血藥濃度分析藥代參數(shù)的計算藥代參數(shù)的計算藥代動力學(xué)模型確定藥代動力學(xué)模型確定統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析總結(jié)總結(jié)ctp, ec 等sopsqc/qaanalytical skilletc13優(yōu)選知識給藥途徑：給藥途徑：1 靜脈注射給藥 2 靜脈內(nèi)恒速給藥 3 血管外給藥給藥途徑的不同，藥/時曲線的形態(tài)也不同。14優(yōu)選知識15優(yōu)選知識conc.cmaxtmax作作用用強強度度作作用用濃濃度度范范圍圍有效濃度有效濃度time持續(xù)作用

6、時間持續(xù)作用時間中毒濃度中毒濃度16優(yōu)選知識aucaucarea under concentration-time curvearea under concentration-time curve血藥濃度時間曲線下面積血藥濃度時間曲線下面積tmaxtmaxtime after dosing at which maximum plasma time after dosing at which maximum plasma concentration is reachedconcentration is reached給藥后達(dá)到最大血藥濃度的時間給藥后達(dá)到最大血藥濃度的時間cmaxcmaxmaxi

7、mum plasma concentration attainedmaximum plasma concentration attained 一次給藥后最高血藥濃度一次給藥后最高血藥濃度c csssssteady state concentrationsteady state concentration穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度17優(yōu)選知識t t1/21/2biological half-lifebiological half-life生物半衰期生物半衰期v vd dapparent volume of distributionapparent volume of distribution表觀分

8、布容積表觀分布容積clcltotal body clearance of drugtotal body clearance of drug藥物的總體清除率藥物的總體清除率f fbioavailability bioavailability 生物利用度生物利用度zzelimination rate constant of drugelimination rate constant of drug藥物的消除速率常數(shù)藥物的消除速率常數(shù)(kel)(kel)f=auc(oral)/auc(iv)x100%18優(yōu)選知識 生物半衰期生物半衰期c=c0e-ketln(c/c0)=-ket當(dāng)當(dāng)c=(1/2)c0

9、 時，時，t1/2=0.693/kelcjj0.0010.010.111010002040608010012014019優(yōu)選知識 表觀分布體積（表觀分布體積（ vd )a(體內(nèi)藥量體內(nèi)藥量)= vd x c(藥物濃度藥物濃度)vd=d (mg/kg) / c0 (mg/kg) vd=d (mg/kg) /auc x kel (mg/kg) d=給藥劑量給藥劑量vd =平衡時藥物在體內(nèi)的量平衡時藥物在體內(nèi)的量 /血漿中藥物的濃度血漿中藥物的濃度20優(yōu)選知識表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等于真正的容積（如血漿容量于真正的容積（如血漿容量3l3

10、l，細(xì)胞外液，細(xì)胞外液16l16l）。）。藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布于總體液內(nèi)。另外，藥物可能與機體某一組織成份于總體液內(nèi)。另外，藥物可能與機體某一組織成份結(jié)合，導(dǎo)致分布容積數(shù)倍于機體的總液體量。結(jié)合，導(dǎo)致分布容積數(shù)倍于機體的總液體量。某藥物某藥物100mg100mg溶于含溶于含1010克活性碳的克活性碳的1l1l的水中，其中，的水中，其中，99%99%的藥物與活性碳結(jié)合。活性碳沉淀以后，此藥的藥物與活性碳結(jié)合?；钚蕴汲恋硪院?，此藥物在水中的濃度為物在水中的濃度為1mg/l1mg/l，按照公式計算：，按照公式計算：v=a/cv=a/

11、c分布體積位為分布體積位為100l100l，比實際上的體積大了，比實際上的體積大了100100倍。倍。 表觀分布容積表觀分布容積21優(yōu)選知識 清除率清除率定義：單位時間內(nèi)藥物被從中消除的體定義：單位時間內(nèi)藥物被從中消除的體液的容積，或單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的液的容積，或單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的vd的部分。的部分。計算：計算：cl=d / auc, cl=f x d / auc auc=d / vd x kel cl= vd x kel=0.693 x vd / t1/222優(yōu)選知識藥物的吸收：藥物的吸收：ka, auc, cmax, tmax, bioavailabilityauc auc 反映吸

12、收程度反映吸收程度 kaka反映吸收速度反映吸收速度藥物的分布：藥物的分布：vd, vss(穩(wěn)態(tài)分布體積，根據(jù)穩(wěn)態(tài)分布體積，根據(jù)tbw計算為計算為 42l，大于此值表示該藥物的血管外分布），大于此值表示該藥物的血管外分布）藥物的代謝：藥物的代謝：ke， tmax, cmax藥物的排泄：藥物的排泄：t1/2，ke，cl （肝中血漿流量為肝中血漿流量為50l/hr， cl 大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑）大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑） 尿中藥物的排泄：尿中藥物的排泄： clr （肌酐清除率（肌酐清除率80 ml/min)80 ml/min)過大者過大者, ,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時，

13、過小者腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時，過小者, ,提示經(jīng)代謝消除提示經(jīng)代謝消除為主為主, ,肝功不全時慎用，該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾肝功不全時慎用，該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾, ,聯(lián)用時聯(lián)用時應(yīng)注意應(yīng)注意! !, , 必要時，臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)整。必要時，臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)整。23優(yōu)選知識 winnonlin 藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件 3p87/97 藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件藥代動力學(xué)參數(shù)計算軟件 topfit nomen, 其它其它注意軟件使用的合法性注意軟件使用的合法性24優(yōu)選知識房室模型：房室模型：(compartment)非房室模型：非房室模型：(none compa

14、rtment)統(tǒng)計矩統(tǒng)計矩 （statistical moment）藥代動力學(xué)模型25優(yōu)選知識房室模型：房室模型：描述某種藥物的描述某種藥物的pk 特性最常見的方法是將人體看成是特性最常見的方法是將人體看成是由由1數(shù)個房室數(shù)個房室(compartment)組成。通常這些房室并沒組成。通常這些房室并沒有什么生理或解剖學(xué)的意義，只代表有什么生理或解剖學(xué)的意義，只代表pk的幾個藥物的幾個藥物“儲存庫儲存庫”，只要攝取或消除的速率常數(shù)相似均可歸在同，只要攝取或消除的速率常數(shù)相似均可歸在同一房室內(nèi)。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透一房室內(nèi)。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透性以及組織對藥物的親

15、和性。如果藥物僅在各房室之間性以及組織對藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間運轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱為運轉(zhuǎn)，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統(tǒng)封閉系統(tǒng)”，如果藥，如果藥物可從機體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運，稱為物可從機體不可逆地被排泄或轉(zhuǎn)運，稱為“開放系統(tǒng)開放系統(tǒng)”?！伴_放系統(tǒng)開放系統(tǒng)”適用于絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)適用于絕大多數(shù)藥物的體內(nèi)pk過程。過程。 一室模型，二室模型，三室模型一室模型，二室模型，三室模型26優(yōu)選知識jj0.0010.010.1110100020406080100120140房室模型房室模型27優(yōu)選知識 k10k21k12v1v2二室模型二室模型ka28優(yōu)選知識29優(yōu)選知識非房室模

16、型：(none compartment)非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥物或其代謝物屬非房室模型分析不需要預(yù)先設(shè)定藥物或其代謝物屬于何種房室模型。于何種房室模型。 不 受 房 室 數(shù) 的 限 制不 受 房 室 數(shù) 的 限 制 , , 客 觀 性 強客 觀 性 強 , , 信 息 量 少信 息 量 少該方法在藥代動力學(xué)分析中普遍使用。該方法在藥代動力學(xué)分析中普遍使用。 30優(yōu)選知識統(tǒng)計矩統(tǒng)計矩 （statistical moment）血藥濃度的時程曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計分布曲線，不論何種給藥途徑，其中開始三個統(tǒng)計矩（零階至二階），可定義為： 0cdtaucaucaumccdttcdtmrt000

17、tcdtaumcauccdtmrttcdtcdttvrt02002)(式中mrt為藥物在體內(nèi)的平均駐留時間（mean residence time）, vrt 為平均駐留時間的方差(variance of mean residence time)。31優(yōu)選知識32優(yōu)選知識吸收部位的藥物體內(nèi)的藥物排泄的藥物體內(nèi)的代謝物消除的代謝物藥物劑量吸收部位的量藥物劑量吸收部位的量+機體內(nèi)的量機體內(nèi)的量+排泄的量排泄的量+體內(nèi)的代謝物量體內(nèi)的代謝物量+排泄的代謝物量排泄的代謝物量藥物在機體內(nèi)的變化率吸收率+排出率藥物吸收和處置的基本模型33優(yōu)選知識 一級動力學(xué)過程或線性過程一級動力學(xué)過程或線性過程 零級動力

18、學(xué)過程或非線性過程零級動力學(xué)過程或非線性過程 michaelis-mentens 飽和飽和動力學(xué)過動力學(xué)過程程34優(yōu)選知識 一級或線性藥代動力學(xué)：藥物濃度的變化速率與藥物濃度成比例，決大多數(shù)藥物的攝取、分布（擴散、滲透）即消除均可用此來描述。特點：特點：1. t1/2與劑量無關(guān)2. 排泄的代謝產(chǎn)物與劑量無關(guān)3. 在一次給藥情況下，auc與劑量成正比4. 在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5. 在一次給藥后，時間從t=0到t=無窮大，尿排泄量隨血漿auc的變化而 變化。6. 在劑量較寬的范圍內(nèi)，平均穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量成正比。7. 在兩次劑量間隔內(nèi)，當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)以及給藥間隔相同時，在尿中得到原型

19、藥物含量隨劑量和平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度而改變。8. 如果按照相同時間間隔給予相同劑量的藥物，則達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的某一百 分率所需的給藥次數(shù)取決于藥物的t1/2以及吸收和排泄速率。9. css與t1/2 成正比，與體重成反比。10.無論是否采用負(fù)荷劑量（priming dose，loading dose）達(dá)到css的值是相 同的，但采用后者，可加速達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間。 35優(yōu)選知識u 零級動力學(xué)過程或非線性過程零級動力學(xué)過程或非線性過程 藥物在體內(nèi)的消除速率不與藥物濃度成比例，藥藥物在體內(nèi)的消除速率不與藥物濃度成比例，藥物的轉(zhuǎn)運速率在任何時間都是恒定的，與濃度無物的轉(zhuǎn)運速率在任何時間都是恒定的，與濃度無關(guān)。這

20、種速率過程稱之為零級速率過程。關(guān)。這種速率過程稱之為零級速率過程。dc/dt= -k, c=c0-k x t0級：不管有多少藥物，每單位時間內(nèi)只排出固定的量一級：不管有多少藥物，每隔一定時間就排出一半36優(yōu)選知識 零級動力學(xué)過程或非線性過程零級動力學(xué)過程或非線性過程 1. t1/2隨劑量增加而增加隨劑量增加而增加2. auc與藥物的吸收量不成比例關(guān)系與藥物的吸收量不成比例關(guān)系3. 藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響4. 可能存在其他藥物對酶活力限制速率過程的競可能存在其他藥物對酶活力限制速率過程的競爭性抑制作用爭性抑制作用5. 在維持治療時，維持劑量稍有增加就

21、可能引起在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引起穩(wěn)態(tài)濃度的很大變化，有時可增加幾倍穩(wěn)態(tài)濃度的很大變化，有時可增加幾倍37優(yōu)選知識38優(yōu)選知識concentration-time curve of sb 207,499in plasma after a single oraladministration of ariflo0300600900120015001800051015202530354045time (hr)ng/ml5 mg10 mg15 mg口服給予試驗藥物xxx以后血漿中xxx的藥/時曲線39優(yōu)選知識cssmaxcssmincav timeconc.40優(yōu)選知識timeconc.

22、治療失敗治療失敗治療成功41優(yōu)選知識多劑量給藥（多劑量給藥（穩(wěn)態(tài)）： csscmincmax目的： 使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。42優(yōu)選知識首次劑量是維持劑量的1-3倍給藥間隔等于t1/243優(yōu)選知識試驗本身的成本：試驗本身的成本： 藥物、儀器設(shè)備、藥物、儀器設(shè)備、水電、人員、受試者補償、管理水電、人員、受試者補償、管理由于技術(shù)和管理的缺陷造成的其他成由于技術(shù)和管理的缺陷造成的其他成本：試驗設(shè)計不合理，分析方法不過本：試驗設(shè)計不合理，分析方法不過關(guān)，管理不健全關(guān)，管理不健全試驗周期的延長，費用的增加，信譽的損失，試驗周期的延長，費用的增加，信譽的損失，44優(yōu)選知識 開放、隨機、

23、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計 開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設(shè)計45優(yōu)選知識在進(jìn)行兩種以上劑型比較時，也可以進(jìn)行在進(jìn)行兩種以上劑型比較時，也可以進(jìn)行多周期試驗設(shè)計。多周期試驗設(shè)計。在試驗藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進(jìn)行平在試驗藥物的半衰期過長時，應(yīng)該進(jìn)行平行試驗設(shè)計。行試驗設(shè)計。46優(yōu)選知識sdasda指導(dǎo)原則：指導(dǎo)原則：18-2418-24例例根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進(jìn)行計算根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進(jìn)行計算47優(yōu)選知識原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。原

24、則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異在原藥代謝很快、藥代動力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)過大時可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。行等效性研究。48優(yōu)選知識原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)原則上以原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。參比藥物。以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品以市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)參比藥為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物。物。國內(nèi)沒有國外市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作國內(nèi)沒有國外市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品作為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時怎么辦？為標(biāo)準(zhǔn)參比藥物時怎么辦？49優(yōu)選知識入選標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)： 男性健康受

25、試者，男性健康受試者，181840 40 周歲。周歲。 體重指數(shù)（體重體重指數(shù)（體重(kg)/(kg)/身高身高(m)(m)2 2）在）在正常范圍（正常范圍（19192525）內(nèi)。）內(nèi)。 簽署知情同意書簽署知情同意書. .50優(yōu)選知識剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。經(jīng)研究前全面體檢和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個月內(nèi)接受過任何試驗性藥物者。喝酒每周超過28單位酒精（1單位285ml啤酒或25

26、ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。有證據(jù)表明其為藥物濫用者。在研究前一個月獻(xiàn)過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成分者。血清學(xué)檢查、實驗室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。51優(yōu)選知識消除性別間的差異。消除性別間的差異。避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。52優(yōu)選知識觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期的長短的長短。53優(yōu)選知識藥代動力學(xué)試驗的歸類：藥代動

27、力學(xué)試驗的歸類：i期臨床試驗期臨床試驗有些有些ii期臨床試驗和改變給藥途徑的新期臨床試驗和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學(xué)試驗藥需要做藥代動力學(xué)試驗橋接試驗橋接試驗54優(yōu)選知識開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計雙盲雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設(shè)計開放開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計雙盲雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計、隨機、平行、單劑、多周期試驗設(shè)計55優(yōu)選知識開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設(shè)計56優(yōu)選知識開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設(shè)計雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設(shè)計57優(yōu)選知識肝功能不全患者的藥代動力學(xué)肝功能不全患者的藥代動力學(xué)腎功能不全患