馬來酸依那普利葉酸片行業(yè)專業(yè)

1、降壓降同型半胱氨酸降壓降同型半胱氨酸更有效預防腦卒中更有效預防腦卒中 張茁張茁首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī) 神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科 m.f:e-mail: 1詳細課資1.1.流行病學新特點流行病學新特點2.2.新的循證醫(yī)學證據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)3.3.指南的新視點指南的新視點4.h4.h型高血壓是我國卒中最重要的危險因素型高血壓是我國卒中最重要的危險因素5.5.降壓降降壓降hcyhcy能更有效控制腦卒中能更有效控制腦卒中主要內(nèi)容主要內(nèi)容2詳細課資3詳細課資lancet neurol 2009; 8: 345544詳細課資全球心血管病流行特征過去40年間

2、全球卒中發(fā)病率差別加大，高收入國家卒中發(fā)病率減少42，低或中等收入國家增加100。從2000年到2008年，中低等收入國家卒中的發(fā)生首次超過高收入國家20。用目前人群心血管危險因素的發(fā)生率不能預測總體卒中的死亡和疾病負擔，也不能解釋低收入國家的更大的疾病負擔。對于中低收入國家控制卒中應該列入政府工作日程了。lancet neurol 2009; 8: 355695詳細課資2008 公布的全國第三次死因調(diào)查公布的全國第三次死因調(diào)查卒中是我國人口的首位死亡原因卒中是我國人口的首位死亡原因全因死亡全因死亡腦血管病腦血管病惡性腫瘤惡性腫瘤呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟病等心臟病等其他疾病其他疾病%腦血管病腦

3、血管病、惡性腫瘤是我國、惡性腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民前兩位的死亡原因城鄉(xiāng)居民前兩位的死亡原因zhu chen, the third national survey on the cause of death. ministry of health, peoples republic of china. peking union medical university press 20086詳細課資在中國在中國腦卒中是心血管病死因的第一位，遠高于冠心病腦卒中是心血管病死因的第一位，遠高于冠心病7150萬監(jiān)測人群19911995年心血管病死因構(gòu)成中國醫(yī)藥報中國醫(yī)藥報 2002.12.03男性女性45%41

4、%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中國中國monica研究研究腦卒中冠心病心血管死亡心血管死亡7詳細課資 高血壓是卒中高血壓是卒中最重要可控最重要可控的危險因素的危險因素高血壓是卒中最重要的高血壓是卒中最重要的危險因素。導致危險因素。導致50%的的缺血性卒中。缺血性卒中。世界心臟聯(lián)盟世界心臟聯(lián)盟 早期降壓達標是硬道理：預防卒中最重要可控因素早期降壓達標是硬道理：預防卒中最重要可控因素8詳細課資mancia g. esh 2009value試驗：試驗：血壓控制率越高，卒中發(fā)生越少血壓控制率越高，卒中發(fā)生越少致死/非致死性卒中 25% 25%-50% 50%-75% 7

5、5%45%41%0%2%4%6%8%10%事件發(fā)生率血壓控制達標百分比9詳細課資patients with events (%)05101520years post-randomization012345678hr = 0.5995% ci (0.39-0.89)p=0.0141% 強化降壓強化降壓（sbp120 mmhg）常規(guī)降壓常規(guī)降壓（sbp140 mmhg）vs.vs.心血管高危的糖尿病患者心血管高危的糖尿病患者 2010年最新發(fā)布年最新發(fā)布accord試驗結(jié)果試驗結(jié)果 強化降壓進一步減少卒中強化降壓進一步減少卒中41%accord試驗再次證實，降壓降壓可以減少卒中發(fā)生可以減少卒中發(fā)生

6、，強化降，強化降壓壓sbp冠心病死亡冠心病死亡11詳細課資挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)為什么我為什么我國血壓治國血壓治療率和控療率和控制率都翻制率都翻了一番，了一番，腦卒中沒腦卒中沒有下降反有下降反而超過腫而超過腫瘤成為首瘤成為首位死因？位死因？12詳細課資1.1.流行病學新特點流行病學新特點2.2.新的循證醫(yī)學證據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)3.3.指南的新視點指南的新視點4.h4.h型高血壓是我國卒中最重要的危險因素型高血壓是我國卒中最重要的危險因素5.5.降壓降降壓降hcyhcy能更有效控制腦卒中能更有效控制腦卒中主要內(nèi)容主要內(nèi)容13詳細課資我國是全球卒中的第一大國我國是全球卒中的第一大國中國3個城市的卒中發(fā)病率str

7、oke. 2006;37:63-68我國每年新發(fā)腦卒中我國每年新發(fā)腦卒中200萬萬人人 ，卒中死亡人數(shù)，卒中死亡人數(shù)165萬萬人人world health organization. atlas of heart disease and stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/每年因卒中死亡的人數(shù)（萬）3個國家每年卒中死亡人數(shù)中國 印度 俄羅斯 年齡校正的發(fā)病率（/10萬人年）北京 長沙 上海 0 020204040606080801001001201201401401601600 0505010

8、010015015020020076.176.11501501351351651657777515114詳細課資東西方心腦血管疾病分布的差異東西方心腦血管疾病分布的差異在我國，卒中發(fā)病率高于冠心病在我國，卒中發(fā)病率高于冠心病naha heart disease and stroke statistics -2009 update nreport on cvd in china 2006nfourth national survey on health service http:/ 患病例數(shù)（百萬）患病例數(shù)（百萬）15詳細課資中美兩國腦卒中相關危險因素對比中美兩國腦卒中相關危險因素對比對比觀察美

9、國美國中國中國高血壓19-31%19%高膽固醇血癥36%3%糖尿病10%4%血漿血漿hcy水平水平約約10-12 mol/l約約15 mol/l jama. 2003;289:2363-2369 ；n engl j med 2006;354； 北京大學學報北京大學學報(醫(yī)學版醫(yī)學版) 2007;(39) 614-618; circulation 2008;117;e25-e14616詳細課資1999199917詳細課資n engl j med. 2006; 354 (15):1567-15775522例有心血管疾病史或確診糖尿病并伴有其他動脈粥樣硬化危險因素的患者每日葉酸2.5 mgb6 50

10、 mgb12 1mg 或安慰劑。隨訪 5年葉酸組減少腦卒中危險性254.0% vs 5.3%;rr=0.75, p=0.03hope-2研究：服用葉酸降低腦卒中風險約25降低同型半胱氨酸：葉酸防治顯著降低腦卒中風險 18詳細課資hope2研究：研究：5年年rct肯定葉酸對肯定葉酸對各類腦卒中的一級預防作用各類腦卒中的一級預防作用全部卒中全部卒中缺血性卒中缺血性卒中致殘性卒中致殘性卒中致殘致死性卒中致殘致死性卒中stroke. 2009;40 (4):00-0025%19%19詳細課資北美食品中強制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率北美食品中強制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率20詳細課資全球全球40年一

11、級證據(jù)年一級證據(jù)rct研究：研究：meta分析確認葉酸預防腦卒中有效分析確認葉酸預防腦卒中有效lancet 2007;369:1876-82一級預防應用降低腦卒中風險25%；能使hcy下降超過20%則腦卒中風險下降23%；用于未接受食品葉酸強化人群腦卒中風險下降25%；根據(jù)林縣研究，葉酸降低我國腦卒中死亡率37%21詳細課資1.1.流行病學新特點流行病學新特點2.2.新的循證醫(yī)學證據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)3.3.指南的新視點指南的新視點4.h4.h型高血壓是我國卒中最重要的危險因素型高血壓是我國卒中最重要的危險因素5.5.降壓降降壓降hcyhcy能更有效控制腦卒中能更有效控制腦卒中主要內(nèi)容主要內(nèi)容2

12、2詳細課資一直以來，控制血壓成為關注的焦點一直以來，控制血壓成為關注的焦點lancet 2010; 375: 938482007esc/esh 高血壓指南高血壓指南 2006asa缺血性腦卒中與缺血性腦卒中與tia防治指南防治指南 2006asa缺血性腦卒中與缺血性腦卒中與tia防治指南防治指南 2005中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南 2008eso 缺血性腦卒中與缺血性腦卒中與tia防治指南防治指南 23詳細課資關注：高同型關注：高同型半胱氨酸水平半胱氨酸水平增加了腦卒中增加了腦卒中的風險的風險24詳細課資高同型半胱氨酸水平增加了腦卒中的風險高同型半胱氨酸水平增加了腦卒中的風險25詳細

13、課資20062006美國卒中指南定義美國卒中指南定義hcyhcy超過超過10mol/l10mol/l為高同為高同型半胱氨酸血癥（型半胱氨酸血癥（hhcyhhcy）circulation 2006;113;e409-e449 26詳細課資最新歐洲指南：補充葉酸可降低高同型半胱最新歐洲指南：補充葉酸可降低高同型半胱氨酸水平降低腦卒中風險氨酸水平降低腦卒中風險27詳細課資什么是hcy？ 同型半胱氨酸: (homocysteine，hcy),是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物 hcy在人體內(nèi)主要有兩種代謝過程，即再甲基化過程和轉(zhuǎn)硫基過程 hcy + 甲基四氫葉酸= 蛋氨酸(維生素b12為輔酶) hcy + 絲氨酸

14、 = 胱硫醚(維生素b6為輔酶) hcy的代謝異常導致血清中hcy濃度升高，稱為高同型半胱氨酸血癥charalambos，antoniades, alexios s, et al. hyperhomocysteinemia and coronary atherosclerosis: fromfolate fortification to the recent clinical trials. european heart journal (2009), 30, 6-15 28詳細課資同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物環(huán)境環(huán)境遺傳遺傳

15、29詳細課資hcy病理作用病理作用氧化應激反應，導致內(nèi)皮細胞氧化應激反應，導致內(nèi)皮細胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機體凝血和纖溶之間的平破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)衡，使機體處于血栓前狀態(tài) 引起血管平滑肌細胞的增殖和引起血管平滑肌細胞的增殖和膠原的合成膠原的合成加速動脈粥樣硬化的進程加速動脈粥樣硬化的進程 stroke. 2004;35:345-347.30詳細課資1.1.流行病學新特點流行病學新特點2.2.新的循證醫(yī)學證據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)3.3.指南的新視點指南的新視點4.h4.h型高血壓是我國卒中最重要的危險因素型高血壓是我國卒中最重要的危險因素5.5.降壓降降壓降h

16、cyhcy能更有效控制腦卒中能更有效控制腦卒中主要內(nèi)容主要內(nèi)容31詳細課資 （近期研究表明：高同型半胱氨酸水近期研究表明：高同型半胱氨酸水平是腦卒中的一個獨立危險因素）平是腦卒中的一個獨立危險因素）08 julyvolume 17, issue 4, pages 165-168 (july 2008)j stroke cerebrovasc dis 2008; 17: 165-168 20062006年年ahaaha將將hcyhcy列為列為動脈粥樣硬化、腦卒中動脈粥樣硬化、腦卒中/tia/tia的獨立危險因素的獨立危險因素recent study shown that “elevated ho

17、mocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” 32詳細課資高高hcy+高血壓協(xié)同增加心腦血管事件高血壓協(xié)同增加心腦血管事件3030倍！倍！051015202530referencecholesterolsmokinghypertension no elevated fasting homocysteine elevated fasting homocysteinerisk factors relative risk (vascular disease)jama.

18、1997;277:1775-178133詳細課資我國高血壓病值得關注的特點分析我國高血壓患者中伴有我國高血壓患者中伴有hcyhcy增高者，占高血壓患者總數(shù)的增高者，占高血壓患者總數(shù)的75%75%中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 2008.122008.12北京大學學報（醫(yī)學版）北京大學學報（醫(yī)學版）20072007；（；（3939）614-618614-618huo y et al.2008huo y et al.2008（paper under reviewpaper under review）與高血壓協(xié)同與高血壓協(xié)同增加卒中發(fā)生增加卒中發(fā)生的風險的風險34詳細課資主要結(jié)論主要結(jié)論（1）高同型半胱氨

19、酸水平與腦卒中再發(fā)風險增高密）高同型半胱氨酸水平與腦卒中再發(fā)風險增高密切相關切相關（2）高同型半光氨酸水平與腦卒中再發(fā)相關的高危）高同型半光氨酸水平與腦卒中再發(fā)相關的高危因素的風險增高密切相關因素的風險增高密切相關35詳細課資 鑒于我國高血壓患者中伴有鑒于我國高血壓患者中伴有hcy增增高者占高血壓患者總數(shù)的高者占高血壓患者總數(shù)的75%，所以，所以所有具有卒中風險的患者都應該進行所有具有卒中風險的患者都應該進行hcy檢查檢查36詳細課資37詳細課資2008年西部長城會議年西部長城會議中國高血壓中國高血壓75%是是h型高血壓型高血壓（伴有（伴有hcy升高的高血壓）以升高的高血壓）以腦卒中腦卒中為主

20、要臨床終點為主要臨床終點歐美地區(qū)主要是歐美地區(qū)主要是c型高血壓型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓）（伴有膽固醇升高的高血壓） 以以冠心病冠心病為主要臨床終點為主要臨床終點劉力生、胡大一等多位專家針對我國高血壓患者的劉力生、胡大一等多位專家針對我國高血壓患者的h型高血壓概念，共同提出了我國腦卒型高血壓概念，共同提出了我國腦卒中防治的新策略。中防治的新策略。h型高血壓型高血壓 c型高血壓型高血壓38詳細課資心腦血管疾病防治的重要理念心腦血管疾病防治的重要理念 多重危險因素綜合干預，是腦血管病防治多重危險因素綜合干預，是腦血管病防治的一個重要進步的一個重要進步多重危險因素綜合干預多重危險因素綜合干預3

21、9詳細課資多項指南強調(diào)多重危險因素控制多項指南強調(diào)多重危險因素控制esc2008指南指南 降低心腦血管事件風險降低心腦血管事件風險2005中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南jnc-7 降壓達標降壓達標 控制其他危險因素控制其他危險因素jnc-7中國高血壓指南journal of hypertension,2007,25:11-5-118740詳細課資 降壓是硬道理降壓是硬道理 推薦聯(lián)合降壓推薦聯(lián)合降壓 早期降壓達標是關鍵早期降壓達標是關鍵 降壓獲益體現(xiàn)在對靶器官的保護和心腦血管事件降低降壓獲益體現(xiàn)在對靶器官的保護和心腦血管事件降低 大部分高血壓患者伴有其它危險因素大部分高血壓患者伴有其它危險

22、因素 血壓越高，伴隨其它危險因素的危險水平越高血壓越高，伴隨其它危險因素的危險水平越高 并存的危險因素互相協(xié)同并存的危險因素互相協(xié)同 重視國家地區(qū)特征性危險因素，綜合防治，窗口前移重視國家地區(qū)特征性危險因素，綜合防治，窗口前移轉(zhuǎn)化高血壓控制的觀念與實踐41詳細課資降壓降壓+降低降低hcy具有降低腦卒中的聯(lián)合作用具有降低腦卒中的聯(lián)合作用理論推演理論推演bmj 2003;326;141954 72不同藥物對不同藥物對ihd和卒中的預防效果不同和卒中的預防效果不同針對西方國家針對西方國家ihd高發(fā)特點，美國輝瑞公司選擇降壓藥氨氯高發(fā)特點，美國輝瑞公司選擇降壓藥氨氯地平和降脂藥阿托伐他定組合成地平和降

23、脂藥阿托伐他定組合成caduet片，而我們選擇針對片，而我們選擇針對卒中的降壓藥和葉酸組成符合我國國情的復方。卒中的降壓藥和葉酸組成符合我國國情的復方。42詳細課資1.1.流行病學新特點流行病學新特點2.2.新的循證醫(yī)學證據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)3.3.指南的新視點指南的新視點4.h4.h型高血壓是我國卒中最重要的危險因素型高血壓是我國卒中最重要的危險因素5.5.降壓降降壓降hcyhcy能更有效控制腦卒中能更有效控制腦卒中主要內(nèi)容主要內(nèi)容43詳細課資 依那普利葉酸片依那普利葉酸片 降低降低thcythcy水平水平 降血壓降血壓 顯著降低顯著降低 腦卒中腦卒中治療治療“h型高血壓型高血壓”44詳細課資

24、柳葉刀柳葉刀 針對一級針對一級rct研究的研究的meta分析確認：葉酸降低腦卒中有效分析確認：葉酸降低腦卒中有效 lancet 2007; 369: 1876-82補充葉酸總體降低腦卒中風險18% 一級預防應用降低腦卒中一級預防應用降低腦卒中風險風險25%； 能使能使hcy下降超過下降超過20%則則腦卒中風險下降腦卒中風險下降23%； 用于未接受食品葉酸強化用于未接受食品葉酸強化人群腦卒中風險下降人群腦卒中風險下降25%45詳細課資progress trial為什么依那普利葉酸片選擇為什么依那普利葉酸片選擇acei?46詳細課資目的目的評估評估acei為基礎的降壓治療對腦血管病患者為基礎的降壓

25、治療對腦血管病患者再發(fā)作用。再發(fā)作用。47詳細課資japan33 centersaustralia16 centersnew zealand9 centersitaly17 centersfrance24 centerssweden23 centersbelgium2 centersuk and ireland23 centerschina26 centers10 countries172 centers48詳細課資follow-up time (y)proportion with event0.000.25123426% risk reduction(95% ci 1

26、6-33%)p0.0001placeboactive* active treatment: coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in japan)*reference:eurheartj.inpress.49詳細課資 strokes active* placebofavorsactivefavorsplaceborisk reduction(95%ci)0.52.0 standardized hazard ratio1.0strokehypertensive 163 235nonhypertensive 144 185total 307 4

27、20major vascular eventshypertensive 240331nonhypertensive218273total45860432% (17 to 44%)22% (8 to 42%)28% (17 to 38%)29% (16 to 40%)24% (9 to 37%)26% (16 to 34%) * active treatment: coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in japan)reference:lancet.2001;358:1033-1041.50詳細課資progress獲益總結(jié)： 腦：腦： 致死

28、或非致死性卒中危險下降致死或非致死性卒中危險下降1/3，非嚴重卒中下降，非嚴重卒中下降1/4， 出血性卒中危險下降出血性卒中危險下降1/2，腦缺血危險下降，腦缺血危險下降1/4，再發(fā)卒中患，再發(fā)卒中患 者中，癡呆和認知下降有所降低。者中，癡呆和認知下降有所降低。 心：心： 主要心血管事件下降主要心血管事件下降1/4，心肌梗死下降，心肌梗死下降1/3，心力衰竭，心力衰竭 下降下降1/4 51詳細課資2008年年 eso 指南指南高危人群（糖尿病患者）高危人群（糖尿病患者）血壓達標值：血壓達標值：130/80 mmhg強調(diào)卒中患者的降壓重要性強調(diào)卒中患者的降壓重要性guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 cerebrovasc dis 2008;25:457507 二級預防二級預防定期監(jiān)測血壓，積極降壓定期監(jiān)測血壓，積極降壓急