合成降血糖藥物synthetichypoglycemicdrugsPPT課件

1、第一節(jié) 口服降血糖藥 糖尿病：由于不同病因引起胰島素分泌不足或作用減低，導致碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。 I型糖尿?。阂葝u素絕對不足，采取胰島素補充療法 II型糖尿?。阂葝u素相對不足，口服降糖藥第1頁/共24頁口服降血糖藥的分類（按機制）促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物-葡萄糖苷酶抑制劑類改善糖尿病并發(fā)癥的藥物第2頁/共24頁一、磺酰脲類降糖機制： 刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除

2、長時間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結合 能增加肌肉細胞內葡萄糖的轉運和糖元合成酶的活性，減少肝糖產生。第3頁/共24頁1. 甲苯磺丁脲 化學名：4-甲基-N(丁氨基)羰基苯磺酰胺 性質：幾乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液 脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產生正丁胺臭味，可鑒定。SNHOONHO第4頁/共24頁應用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代謝：在肝臟內降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。 半衰期6h左右，短效藥 罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。第5頁/共24頁2.

3、格列苯脲 第二代代表藥化學名：N-2-4-(環(huán)己氨基)羰基氨基磺?；交一?2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性質：白色結晶粉末，幾乎無臭，無味。不溶于水。 對濕度比較敏感，易水解。過程與甲苯磺丁脲相似。代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。 第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結合率更高，作用更強，毒性更低。NHOClOSNHOONHO第6頁/共24頁合成：OClOClOOHOHCl2NHOClOSClOOC6H5CH2CH2NH2NCOOOHOHClCH3INH3NHOClONHOClOSNHOONHOOOHOClClSO3HNHOClOSNH2OOSOCl2(氯化)(甲基化)(

4、酰氯化)縮合氯磺化氨化縮合第7頁/共24頁3.格列美脲 新一代降糖藥 降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更安全，特別適用于對其他磺酰脲類失效的患者。第8頁/共24頁二、雙胍類降糖機制：增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 能抑制肝糖的產生和輸出，有利于控制空腹血糖； 能改善外周組織胰島素與其受體的結合和受體后作用，改善胰島素抵抗。歷程：苯乙雙胍 二甲雙胍 丁福明 乳酸中毒 毒性較弱第9頁/共24頁鹽酸二甲雙胍化學名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽 性質：易溶于水，水溶液顯氯化物的鑒別反應；與10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試

5、液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘顯紅色。代謝：吸收快，半衰期短，很少在肝臟代謝，也不如血漿蛋白結合，幾乎全部以原形有尿排出，腎功能損害者禁用，老年人慎用。特點：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。 II型糖尿病患者一經確診應盡早開始使用二甲雙胍。 H2NHNNNHNHHCl第10頁/共24頁三、苯丙氨酸類 那格列奈 化學名：(-)-N-(反式-4- 異丙基環(huán)己基-1-羰基)- D-苯丙氨酸 無臭，味苦。不溶于水。 毒性很低，降糖作用良好。 為手性藥物活性高出100倍。代謝：產生至少8種代謝物，只有一種由微弱活性，其余均無。NHOOOH第11頁/共24頁作用特點1.對胰島特異受體和K+-ATP通

6、道的選擇性較高，故對心血管的影響較小，安全性高。2.對K+-ATP通道有“快開”“快閉”作用，起效迅速，模擬人體生理模式3.對血糖水平更敏感，增強其在高血糖下活性4.在代謝受損時作用更強5.反復應用無去敏作用被稱為“胰島素分泌模式調節(jié)劑”“餐時血糖調節(jié)劑”第12頁/共24頁應用：適用于通過抑制飲食和運動不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲雙胍不能有效控制血糖或對二甲雙胍不能耐受的患者及老年患者。其他同類藥物瑞格列奈(第一個)降血糖作用強，但由于K+-ATP通道選擇性低，心臟毒性高米格列奈(第三個)起效更快，療效更強，不良反應少，作為早期及輕度糖尿病的一線治療藥。第13頁/共24頁四、

7、噻唑烷二酮類機制：增敏劑，通過改善胰島素抵抗（增加敏感性）對II型糖尿病產生治療作用馬來酸羅格列酮化學名：5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮馬來酸鹽代謝：體內經肝臟代謝失活，幾乎無原型藥物排出，產物主要為N-脫甲基吡啶環(huán)，3-或5-羥基化產物應用：適于飲食管理和運動治療未能滿意控制血糖水平或對其他口服抗糖尿病藥物或胰島素治療欠佳的II型糖尿病患者。主要不良反應：引起肝臟轉氨酶水平升高，輕度水腫及貧血。第14頁/共24頁第二節(jié) 利尿藥 按效能分為三類高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質部和皮質部中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質部，遠曲小管前段低效能利尿藥：近曲小管，遠曲小

8、管后段，皮質集合管第15頁/共24頁1.呋塞米化學名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸性質：鈉鹽水溶液，加CuSO4綠色沉淀醇溶液，加對-二甲氨基苯甲醛，顯紅色機制：屬磺酰胺類利尿藥，抑制腎臟碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。代謝：多以原藥排泄，一部分與葡萄糖醛酸結合，較少代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸應用：急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。第16頁/共24頁合成ClOHOClHOSO2ClOH2NClOHOClSClOOClOHONHSH2NOOONH4OHClOHOClSH2NOO第17頁/共24頁二、氫氯噻嗪化學

9、名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物性質：易溶于堿水溶液，固體穩(wěn)定，水溶液水解代謝：很少經肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄應用：慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣NHNHSClSH2NOOOO第18頁/共24頁合成，構效關系NH2ClHOSO2ClNH2SClSH2NOOOOClHCHOHClNHNHSClSH2NOOOONH2SClSH2NOOOONH2NH3H2ONHNHSClSH2NOOOO可用酮基代替被烷基取代延長作用時間引入親脂性取代基增加活性無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推電子基如甲氧

10、基等使活性降低除去或被其他集團取代失去利尿活性第19頁/共24頁三、乙酰唑胺化學名：N-5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺性質：有弱酸性，易溶于堿性水溶液，微溶于水 鈉鹽能與重金屬鹽形成沉淀 與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯香味機制：磺胺基團與碳酸離子結構相似，競爭性抑制機體內的碳酸酐酶，影響尿的pH和離子成分，導致Na+濃度增加，增加排尿量。應用：主要治療青光眼。NNSHNSNH2OOO第20頁/共24頁四、螺內酯性質：難溶于水，空氣中穩(wěn)定與硫酸呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫臭味與異煙肼在甲酸溶液中生成可溶性黃色產物在甲酸中和羥胺鹽酸鹽，三氯化鐵反應產生紅色絡合物（坎利酮無此反應）代謝：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代謝，生成坎利酮和坎利酮酸。機制：是鹽皮質激素的完全拮抗劑，抑制排鉀和重吸收鈉。缺點：主要副作用高血鉀，抗雄性激素作用第21頁/共24頁五、氨苯蝶啶化學名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶性質：無臭無味，略溶于水機制：在遠曲小管影響陽離子的交換作用，阻斷Na+的重吸收和K+的排出，作用結