骨質(zhì)疏松癥與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)業(yè)內(nèi)特制

1、 1醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物定義骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物定義 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物是骨組織本身的代謝（分解與合成）產(chǎn)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物是骨組織本身的代謝（分解與合成）產(chǎn)物，簡稱骨標(biāo)志物。物，簡稱骨標(biāo)志物。 骨標(biāo)志物分為骨標(biāo)志物分為骨形成骨形成和和骨吸收骨吸收標(biāo)志物，前者代表成骨細(xì)標(biāo)志物，前者代表成骨細(xì)胞活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物，后者代表破骨細(xì)胞活動(dòng)胞活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物，后者代表破骨細(xì)胞活動(dòng)及骨吸收時(shí)的代謝產(chǎn)物，特別是骨基質(zhì)降解產(chǎn)物。及骨吸收時(shí)的代謝產(chǎn)物，特別是骨基質(zhì)降解產(chǎn)物。 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物反映了骨重塑的動(dòng)態(tài)情況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物反映了骨重塑的動(dòng)態(tài)情況2醫(yī)療醫(yī)學(xué)2011年中國指南推薦的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(醫(yī)院將要使

2、用的三個(gè)個(gè)新指標(biāo)）3醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨代謝三項(xiàng)4醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨代謝四項(xiàng) 1.i型膠原羧基末端肽(ctx) 2.i型膠原氨基末端肽（tp1np） 3.血清骨鈣素 4.總維生素d（total vd）優(yōu)點(diǎn)：光化學(xué)法測定，快捷方便當(dāng)日出告，指南推薦使用，敏感性強(qiáng)，對(duì)于臨床監(jiān)測意義更大。5醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨代謝四項(xiàng)6醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨重建過程骨重建過程7醫(yī)療醫(yī)學(xué)高骨轉(zhuǎn)換造成穿孔和應(yīng)力集中點(diǎn)高骨轉(zhuǎn)換造成穿孔和應(yīng)力集中點(diǎn)骨襯里骨襯里細(xì)胞細(xì)胞骨骨應(yīng)力集中點(diǎn)應(yīng)力集中點(diǎn)穿孔穿孔8醫(yī)療醫(yī)學(xué) 骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)特點(diǎn)是骨轉(zhuǎn)換加速，高骨轉(zhuǎn)換是骨骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)特點(diǎn)是骨轉(zhuǎn)換加速，高骨轉(zhuǎn)換是骨折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素，高骨轉(zhuǎn)換率可導(dǎo)致骨重折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立

3、預(yù)測因素，高骨轉(zhuǎn)換率可導(dǎo)致骨重吸收超過骨形成。吸收超過骨形成。 骨轉(zhuǎn)換率的改變會(huì)對(duì)骨礦化、骨微結(jié)構(gòu)及骨量產(chǎn)生影骨轉(zhuǎn)換率的改變會(huì)對(duì)骨礦化、骨微結(jié)構(gòu)及骨量產(chǎn)生影響響2-42-4 骨骼關(guān)鍵特性的改變會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度及骨骼抗骨折能骨骼關(guān)鍵特性的改變會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度及骨骼抗骨折能力的變化力的變化 2.miller pd et al j clin densitom 1999;2(3):3233426.bone hg et al n engl j med 2004;350(12):118911997.hochberg mc, et al. j clin endocrinol metab. 2002 apr ;87(

4、4):1586-92.8.hosking d et al curr med res opin 2003;19(5):3833949.sambrook pn et al j intern med 2004;255(4):503511.骨轉(zhuǎn)換與骨折風(fēng)險(xiǎn)骨轉(zhuǎn)換與骨折風(fēng)險(xiǎn)9醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用1 骨丟失速率監(jiān)測骨丟失速率監(jiān)測2 預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)程度預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)程度3 監(jiān)測治療反應(yīng)監(jiān)測治療反應(yīng)4 代謝性骨病的鑒別診斷代謝性骨病的鑒別診斷10醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用 預(yù)測絕經(jīng)后女性骨量流失預(yù)測絕經(jīng)后女性骨量流失 骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)預(yù)測效果更佳 實(shí)際應(yīng)用中

5、，仍受限于骨密度檢測的敏感性、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變異等影響ap:堿性磷酸酶 hpr：羥脯氨酸 bgp：骨鈣素adapted from christiansen c et al. osteoporosis int ,1990,35-4011醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用 預(yù)測絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險(xiǎn)可作為獨(dú)立于bmd的指標(biāo)預(yù)測，并對(duì)bmd起到補(bǔ) 充作用骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)的預(yù)測更可靠12醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用 監(jiān)測藥物治療反應(yīng)監(jiān)測藥物治療反應(yīng) 抗骨吸收藥物治療后，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化大于骨密度 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化往往發(fā)生在骨密度變化之前 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化

6、和骨密度的變化存在相關(guān)性adapted from looker ac et al. osteoporos int 11:467-480; 200013醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用監(jiān)測藥物治療反應(yīng)監(jiān)測藥物治療反應(yīng) 骨吸收指標(biāo)通常3-6個(gè)月出現(xiàn)下降 骨形成指標(biāo)落后于骨吸收指標(biāo)，治療6-12個(gè) 月出現(xiàn)變化 下降幅度取決于藥物種類、給藥途徑（雙膦酸 鹽：靜脈快于口服）、具體檢測標(biāo)志物14醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用 監(jiān)測藥物治療反應(yīng)監(jiān)測藥物治療反應(yīng) 據(jù)薈萃分析多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)： 骨吸收指標(biāo)下降70%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降 40% 骨生成指標(biāo)下降50%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降

7、44%adapted from hochberg mc et al. j clin endocrinol metab 87:1586-1592; 200215醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的應(yīng)用 監(jiān)測藥物治療依從性監(jiān)測藥物治療依從性 抗骨吸收藥物療程長，尤其雙膦酸鹽等服用過程嚴(yán)格 口服劑型的改變（周服或月服），僅輕度改善患者依從性 骨標(biāo)志物的抑制程度，反映患者是否中斷治療或治療不規(guī)范16醫(yī)療醫(yī)學(xué)在治療開始前檢查一次骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)治療后3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查一次sourcesource: delmas pd, et al. osteoporos int. 2000;6:s2-s17.骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)骨

8、轉(zhuǎn)換指標(biāo)iof推薦檢查頻率推薦檢查頻率17醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的其他應(yīng)用btm惡性腫瘤的診斷、隨訪惡性腫瘤的診斷、隨訪牙周疾病評(píng)估、預(yù)后牙周疾病評(píng)估、預(yù)后肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌前列腺癌前列腺癌18醫(yī)療醫(yī)學(xué)脊柱科病人管理（病人基礎(chǔ)信息的記錄及治療方案的討論）19醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的局限性變異度1 生物變異度： 晝夜節(jié)律 凌晨峰值清晨下降 午后谷值 血清ctx降幅最大 堿性磷酸酶例外（半衰期較長） 季節(jié)節(jié)律與維生素d變化有關(guān)20醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的局限性變異度2. 個(gè)體間差異： 年齡、性別 月經(jīng)狀態(tài)及絕經(jīng)（骨形成：黃體期卵泡期） 局限性骨病、臥床、骨折21醫(yī)療醫(yī)學(xué)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的局限性變異度3.檢

9、測誤差 不同實(shí)驗(yàn)室的不同檢測方法為比較帶來不便4.標(biāo)本保存變異 骨鈣素及酸性磷酸酶尤不易保存 堿性磷酸酶較耐降解 吡啶啉對(duì)光敏感，強(qiáng)紫外線下分解22醫(yī)療醫(yī)學(xué)endpoint: bmd and btm change after 12 month阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉的head-head 研究(fact study ) daily calcium (1000mg) and vitamin d (400iu)alendronate 70mg weeklyclifford j rosen, et al. jbmr 2005;20:141-51randomised, double-blind, acti

10、ve-controlled, bmd and btm change in pm women with low bmdpm (at least 6 months) women 40 years of age (25 years if surgically menopausal). low bmd defined by a bmd of 2.0 sd below young normal mean bone mass in at least one of four sitesrisedronate 35mg weekly23醫(yī)療醫(yī)學(xué) fact study 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化(a) urine ntx

11、. (b) serum ctx. (c) serum bsalp. (d) serum p1np. *p 0.05; *p 0.01; *p 0.001. u-ntx s-ctxs-bsalps-p1np24醫(yī)療醫(yī)學(xué)抗骨吸收藥物通過減少重塑空間抗骨吸收藥物通過減少重塑空間或增加礦化以提高骨密度或增加礦化以提高骨密度抗骨吸收藥物抗骨吸收藥物新形成骨新形成骨增加礦化增加礦化骨重塑空間骨重塑空間25醫(yī)療醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)n994名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女入選兩項(xiàng)相同的為期3年的iii期研究，研究的結(jié)果可進(jìn)行匯總。該研究共延長了3次，為了解延長或中止阿侖膦酸鈉治療的影響，所有對(duì)象分組均堅(jiān)持雙盲隨機(jī)。共有2

12、47名婦女完成了所有研究。受試者最初隨機(jī)分為安慰劑及阿侖膦酸鈉5、10、20mg組，其中10mg組接受阿侖膦酸鈉10mg每天一次治療10年。slide 26 阿侖膦酸鈉（福善美）阿侖膦酸鈉（福善美）10年研年研究究26醫(yī)療醫(yī)學(xué)5.garnero p et al j bone miner res 1996;11(3):337349. 6.bone hg et al n engl j med 2004;350(12):11891199阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉1010年研究年研究阿侖膦酸鈉10mg每天一次*絕經(jīng)前范圍 (mean 2 sd)070100月月骨吸收骨吸收尿尿ntx (平均值平均值)骨形成骨

13、形成骨特異性堿性磷酸酶骨特異性堿性磷酸酶 (平均值平均值)102030405060809001224364860728496 108 120025月月510152001224364860728496 108 120nmol bce/mmol crg/l10年中阿侖膦酸鈉維持骨轉(zhuǎn)換在正常水平骨轉(zhuǎn)換降低至絕經(jīng)前正常范圍bce=相當(dāng)骨膠原的量在一項(xiàng)延長治療的療效研究中，評(píng)估247名絕經(jīng)后婦女接受阿侖膦酸鈉10mg每天一次治療10年對(duì)bmd的影響27醫(yī)療醫(yī)學(xué)6.bone hg et al n engl j med 2004;350(12):11891199.10年研究中阿侖膦酸鈉持續(xù)改善骨密度14骨密

14、度的平均改變（骨密度的平均改變（%）阿侖膦酸鈉10mg每天一次(n=86)04812039年年6101062214578腰椎股骨轉(zhuǎn)子13.7%(p0.001)*10.3%(p0.001)*與基線值相比阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉1010年研究年研究在一項(xiàng)延長治療的療效研究中，評(píng)估247名絕經(jīng)后婦女接受阿侖膦酸鈉10mg每天一次治療10年對(duì)bmd的影響28醫(yī)療醫(yī)學(xué)雙膦酸鹽類防治無菌性松動(dòng)雙膦酸鹽類防治無菌性松動(dòng)抑制炎癥細(xì)胞因子釋放抑制炎癥細(xì)胞因子釋放: il-1、tnf-、il-6抑制破骨細(xì)胞分化成熟抑制破骨細(xì)胞分化成熟: 目前研究最多、最有效的是雙膦酸鹽提高成骨細(xì)胞的生物活性提高成骨細(xì)胞的生物活性:

15、雙膦酸鹽也具有一定的促進(jìn)成骨作用 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 入組：4343例例（無骨水泥全髖置換術(shù)） 不接受雙膦酸鹽類21例、接受治療22例 檢測指標(biāo)： 應(yīng)用dxa方法 檢測假體周圍7個(gè)區(qū)域的bmd 檢測時(shí)間： 術(shù)后3星期、術(shù)后6個(gè)月greengreen分區(qū)法：分區(qū)法：股骨假體周邊 7區(qū)劃分29醫(yī)療醫(yī)學(xué)雙膦酸鹽對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)雙膦酸鹽對(duì)于關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人的研究結(jié)果后病人的研究結(jié)果 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修時(shí)間延長膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修時(shí)間延長1 1倍倍 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修時(shí)間延長髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修時(shí)間延長70%70%30醫(yī)療醫(yī)學(xué)l 36例骨質(zhì)疏松患者，平均年齡68.6歲， 接收單節(jié)段后路椎體間融合術(shù)（single

16、-level ，plif）l 病人分組： 阿侖膦酸鈉組：阿侖膦酸鈉組：1515例，例，35mg/w35mg/w； 阿法骨化醇組：阿法骨化醇組：1717例例,1ug/d,1ug/d 術(shù)后術(shù)后1 1周開始服用，隨訪周開始服用，隨訪1 1年年l 手術(shù)后部分評(píng)估指標(biāo) 新骨生成新骨生成 手術(shù)后椎體穩(wěn)定性手術(shù)后椎體穩(wěn)定性 椎體再發(fā)骨折椎體再發(fā)骨折阿侖膦酸鈉對(duì)后路椎體間融合術(shù)愈合的影響研究阿侖膦酸鈉對(duì)后路椎體間融合術(shù)愈合的影響研究j neurosurg spine. 2011 apr;14(4):500-7 if 1.61（2009）結(jié)果結(jié)果結(jié)論結(jié)論 前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明： 1、影像學(xué)顯示的阿侖膦酸鈉組局

17、部能夠促進(jìn)骨橋生長； 2、這種益處益處 超過超過對(duì)骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)抑制抑制帶來的影響。作者推薦：作者推薦： 接受后路椎體間融合手術(shù)治療的骨質(zhì)疏松癥接受后路椎體間融合手術(shù)治療的骨質(zhì)疏松癥患者，手術(shù)后使用雙膦酸鹽類藥物益處顯著?；颊撸中g(shù)后使用雙膦酸鹽類藥物益處顯著。31醫(yī)療醫(yī)學(xué) in conclusion, our study showed that alendronate, which has well-known systemic effects on bone quality and secondary fracture prevention, is also effective in improving screw fixation in the cancellous bone of osteoporotic pati