乙酰水楊酸的制備及思考題

1、實驗 7-2 阿斯匹林的制備一、實驗目的： 1了解阿司匹林制備的反應原理和實驗方法。 2通過阿司匹林制備實驗，初步熟悉有機化合物的分離、提純等方法。 3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。二、實驗原理 水楊酸分子中含羥基( OH)、羧基( COOH )，具有雙官能團。本實驗采用以強酸 為硫酸 1 為催化劑，以乙酐為乙?；噭?，與水楊酸的酚羥基發(fā)生酰化作用形成酯。反應如 下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入?；脑噭┙絮；噭?，常用的乙?；噭┯幸阴Ｂ?、乙酐、冰乙酸。本實驗選 用經(jīng)濟合理而反應較快的乙酐作酰化劑。副反應有：COOHCOOHCOOHCOOHO

2、HOHCOCOOH水楊酰水楊酸 COCH3COOH+除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應的水楊酸等雜質(zhì)。制備的粗產(chǎn)品不純，本實驗用 FeCl3 檢查產(chǎn)品的純度， 此外還可采用測定熔點的方法檢測純度。 雜質(zhì)中有未 反應完酚羥基，遇 FeCl3 呈紫藍色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl3，無顏色變化，則認為純度基本達到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三、實驗試劑水楊酸 2.00g(0.015mol) ，乙酸酐 5mL(0.053mol) ，飽和 NaHCO3(aq) ，4mol/L 鹽酸，濃流 酸，冰塊， 95%乙醇，蒸餾水， 1%FeCl3 。四、實驗儀器150mL錐形瓶，

3、 5mL吸量管(干燥，附洗耳球)， 100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱 器，橡膠塞，溫度計，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50mL 量筒，烘箱。五、實驗步驟及注意事項實驗步驟實驗注意事項、實驗改進一乙酰水楊酸制備（1）稱取水楊酸 1.98g 于錐形瓶（ 150mL）；在 通風條件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入錐形瓶，滴入 5 滴濃流酸，搖動使固體全部溶解，蓋上帶 玻璃管的膠塞，在事先預熱的水浴中加熱約 10-15min 2水浴裝置： 500mL燒杯中加 100mL水、沸石，用 溫度計控制 85 -90。（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至 250mL燒杯并 冷卻至室溫（可能會沒有晶

4、析出）。加入 50mL水，同時劇烈攪拌； 冰水中冷卻 10min ， 晶體完全析出。（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn) 移至表面皿，風干。（ 1）若用 3mL 可減少副反應發(fā)生，易于 晶體析出， 提高產(chǎn)率。 n（水楊酸 ） :n（乙酸 酐 ）=1: 23較為合適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi) 氫鍵，降低反應溫度（ 150-160 ）到 85 90發(fā)生，避免高溫副反應發(fā)生， 提高產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制（ V<0.2mL）。 附乙酰水楊酸分解溫度： 126-135 水楊酸與乙酐混合后沒有及時加硫酸并 加熱，會發(fā)生較多副反應。（2）該步攪拌要激烈，否則會析出塊狀 物體，影響

5、后續(xù)實驗。（3）準備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液 洗燒杯二至三次， 盡量將固體都轉(zhuǎn)移至漏 斗。二乙酰水楊酸提純（ 1）粗產(chǎn)品置于 100mL燒杯中緩慢加入飽和 NaHCO3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。 共加入約 5mL 飽和 NaHCO3（aq） 攪拌至無氣體產(chǎn) 生。（2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用 5-10mL 水洗（可 先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn) 移至 100mL燒杯中，緩緩加入 15mL 4mol/L 的鹽 酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。（3）用冰水冷卻 10min 后抽濾， 2-3mL 冷水洗滌 幾次，抽干。干燥。稱量。（4）產(chǎn)品純度檢驗：取幾粒結(jié)晶，加5mL 水，

6、滴加 1%FeCl3 溶液。檢驗純度。（ 1）飽和 NaHCO3溶液溶解乙酰水楊酸， 不溶解水楊酸聚合物， 以此提純乙酰水楊 酸。（2）加入鹽酸要滴加，加入過快會導致 析出過大的晶粒影響干燥。（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中 801h 以上會燒焦，本次用 55min 。 產(chǎn)品秤量： 1.57g ，理論： 2.58g 。產(chǎn)率 60.85%（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中 溶解度，可加入乙醇少許。名稱分子量m.p. 或 b.p.水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易OH溶乙酰水楊酸180.172 135(s)溶、熱溶微注釋：1、參考數(shù)據(jù)：O2、注意事項1）

7、、實驗在通風櫥中進行，因為乙酸酐具有強烈刺激性，并注O意H不要粘在皮膚上。2）、儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經(jīng)干燥處理。OH3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140 的餾分。長時間放置的乙酸酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4）、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會被氧化。5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1： 2或 1： 3O6）、本實驗中要注意控制好溫度 （85 90）, 否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成， 如水楊酰 水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。7）、 將反應液轉(zhuǎn)移到水中時， 要充分攪拌， 將大的固體顆粒攪碎O，H 以防重結(jié)晶時不易溶解。3、思考題1、反

8、應容器為什么要干燥無水？以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸 OCOCH 32、為什么用乙酸酐而不用乙酸？3OHOHCOOOH不可以。 由于酚存在共軛體系， 氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動， 使羥基氧上的電子 云密度 降低， 導致酚羥基親核能力較弱， 進攻乙酸羰基碳的能力較弱， 所以反應很難發(fā) 生。3、加入濃硫酸的目的是什么？濃硫酸作為催化劑。 水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150160才能生成乙酰水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸） ，氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進行， 同時副產(chǎn)物大大減少。OH4、本實驗中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實驗的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰

9、水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用 NaHCO3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于 NaHCO3溶液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3溶 液反應生成可溶性鹽。 ）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去，如何檢驗水楊酸已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應的特點，用幾粒結(jié)晶加入盛有 3mL 水的試管中，加入 12滴1% FeCl3 溶液，觀察有無顏色反應（紫色） 。實驗改進的可能方法 堿催化實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15 (CH 3COO)COOH3 CH 3COOHCOOHOHOH（堿催化）實

10、驗試劑 水楊酸 1.00g（0.0072mol） ， 0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL（0.0095mol） ，濃鹽酸，冰塊。 實驗儀器15× 150mm試管， 100mL 、 250mL 燒杯各一只，布氏漏斗， 溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15COOHOH (CH 3COO) 2OCOOH3 CH 3COOH（堿催化）實驗試劑水楊酸 1.00g（0.0072mol） ， 0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL（0.0095mol） ，濃鹽酸，冰塊。 實驗儀器15× 150mm試管， 100

11、mL 、 250mL 燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管 溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗步驟（1）在 15×150mm干凈、干燥試管中加入 1.00g 水楊酸， 0.05gNa 2CO3 ，在通風條件下用 吸量管量取 0.9mL 乙酸酐，一并加入。（為使固體都進入試管底部，必須后加乙酸酐）（2）在 250mL燒杯水浴加熱，控制 80 -85 ，至溶解后再加熱 10min。達到既定溫度后 固體全部溶解， 有氣泡生成。事先于 100mL燒杯準備 12mL冷水，加入 4 滴鹽酸（通風條件 下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（3）趁熱將試管中反應物倒入上述燒杯 （ 操作須迅速， 以免固體殘留試

12、管， 冷水無法洗出， 影響產(chǎn)率 ） ，冰水浴 10min ，至晶體完全析出，抽濾，冷水 （ 每次 2-3mL） 洗兩次，壓干。（4）95干燥 50min （ 干燥條件需改進 ） ，稱量產(chǎn)品 m=1.04g備注 : 堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g ，產(chǎn)率達 80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實驗改進：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進水楊酸和醋酐的反應過程阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已 達 5 萬噸左右，年產(chǎn)片劑 1000 多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛 藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達 1 萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品

13、， 2005年的出口量為 7522 噸，出口金額達到 2055萬美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工 藝：以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應，生成水楊酸，升華后得到升華 水楊酸，再采用醋酐醋酸法， 將水楊酸和醋酐進行?；磻?， 最終得到乙酰水 楊酸，即阿司匹林。多年來，這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。由于該工藝不復 雜，收率、 成本等也較為理想， 國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路 線進行生產(chǎn)，國內(nèi)外科研機構(gòu)、生產(chǎn)廠商對其進一步深入研究的工作做得不多， 這方面的專利以及研究論文也較為少見。進入 21 世紀后，在新的形勢下，由于對綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視

14、程度 提高，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產(chǎn)工藝進行了重新審視。 近年來， 國內(nèi) 外阿司匹林工藝研究漸趨活躍， 相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到， 老產(chǎn)品正在期 待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應生成阿司匹林的過程需 要加熱，使反應在 80 90溫度下進行，反應時間為兩小時左右，耗能較大， 成本增加。 因而，近幾年的研究將重點主要集中在水楊酸和醋酐的反應過程， 通 過添加不同的催化劑，使得反應更容易進行，時間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更 好。對此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問世。美國專利局 2001年8月公開了 HandalVega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn) 合成方法 ”的發(fā)明專利。

15、該專利提出了一個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水楊酸和醋酐反應中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅， 得到一種乙酰水楊酸和 醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為 2游離水楊酸的混合物。此反應十分快速，屬于放 熱反應，也是一鍋反應，且無污染物，不需要排放殘渣酸，也不需要任何有機溶 劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。 因產(chǎn)物是固體， 合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔 料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對阿司匹林生產(chǎn)工藝進行 了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細化工中間體雜志上發(fā)表文章認為，在水楊酸乙酸酐反應合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應時間約為40 分

16、鐘，反應溫度為 80 90，收率約為 86.7。硫酸氫鈉為一種價廉易得、使用安全 的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好， 因其難溶于有機溶劑， 易于分離回收重 用。丁健樺等人在東華理工學院學報上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑 用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應中，反應時間為 30 分鐘，回流溫度為 85，產(chǎn)率為 72.6。該催化劑效果好， 不污染環(huán)境， 且方法簡單， 快速無污染， 產(chǎn)品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學報上撰文提出，采用磷酸二氫鈉 為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應物總量的 10.5，反應時間為 30 分鐘， 反應溫度為 75，收率約達 76，產(chǎn)品純度好。 催化劑在反應過程中保

17、持固狀， 易與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化 劑合成阿司匹林，反應溫度為 85 90，反應時間為 0.51 小時，催化劑用 量為 5水楊酸投料量，收率約為 90.44。該方法反應體系溫和，不腐蝕設備， 不污染環(huán)境，后處理方便。陳洪等人在化學世界刊物上撰文提出，維生素 C 是合成阿司匹林有 效的催化劑之一，具有反應速度快、操作簡單、無須回收、不腐蝕儀器設備、環(huán) 境無污染等特點，且價廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料， 采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng) O-?；磻铣砂⑺酒チ?，反應中輔以微波輻 射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標化合物合成的影響后， 他 們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設