納洛酮的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

1、納洛酮的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 關(guān)鍵詞：納洛酮 納洛酮（naloxone）于1960年合成，1963年開(kāi)始用于臨床。近年來(lái)隨著研究深入，內(nèi)源性阿片肽主要是-內(nèi)啡肽（-EP）在各種疾病的病理生理過(guò)程進(jìn)一步明確。納洛酮作為阿片受體的特異性拮抗劑，能阻斷和逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性阿片肽的毒性作用，目前已廣泛應(yīng)用于臨床各學(xué)科。現(xiàn)就近幾年的臨床應(yīng)用狀況綜述如下。 1納洛酮的藥理作用 1.1藥代動(dòng)力學(xué)納洛酮又稱丙烯嗎啡酮，為羥二氫嗎啡酮的衍生物，其鹽酸鹽熔點(diǎn)200205，溶于水和乙醇，不溶于乙醚。靜脈和氣管內(nèi)給藥12min生效；肌注和皮下注射510min見(jiàn)效；口服效果差，僅為腸外給藥作用的1/50。血漿半衰期90min

2、，重復(fù)用藥才能保持有效的血藥濃度，作用持續(xù)時(shí)間4590min。納洛酮能自由通過(guò)血腦屏障，其通過(guò)速度是嗎啡的12倍，給藥5min腦內(nèi)濃度比血漿高4.6倍，全身血藥濃度平行下降。納洛酮的主要代謝方式是在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸結(jié)合，72h內(nèi)70%納洛酮在肝臟代謝，經(jīng)尿排出1。 1.2納洛酮的作用原理納洛酮是.受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑而無(wú)激動(dòng)活性，與阿片受體的親和力大于嗎啡和腦啡肽，能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷阿片樣物質(zhì)和內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)的各種效應(yīng)2。內(nèi)源性阿片肽的主要生理作用為：（1）鎮(zhèn)痛作用。針刺麻醉效應(yīng)與內(nèi)源性阿片肽升高有關(guān)；（2）抑制呼吸。內(nèi)源性阿片肽通過(guò)降低腦干神經(jīng)細(xì)胞對(duì)二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生兒及

3、早產(chǎn)兒周期性呼吸、呼吸暫停及低血壓等則與血漿及腦脊液中內(nèi)啡肽水平增高有關(guān)；（3）降低血壓、減慢心率；（4）能促進(jìn)垂體釋放生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素等；抑制促性腺激素、ACTH和垂體后葉素的釋放；可升高血糖；（5）促進(jìn)缺血性腦水腫的形成和發(fā)展3。 1.2.1納洛酮治療各種休克的作用機(jī)制有效循環(huán)血量的銳減是各種休克的根本原因。而人體在休克情況下，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子促使腺垂體釋放ACTH和-EP。-EP能作用于腎上腺髓質(zhì)或交感神經(jīng)末梢，產(chǎn)生心血管神經(jīng)抑制作用，對(duì)休克病理生理的演變具有重要作用。納洛酮通過(guò)拮抗應(yīng)激狀態(tài)下大量釋放的-EP，使前列腺素和兒茶酚胺的循環(huán)機(jī)制得以重建4，同時(shí)它能迅速逆轉(zhuǎn)

4、-EP對(duì)循環(huán)和呼吸的抑制，有助于中樞神經(jīng)與心肌功能的恢復(fù)。 1.2.2納洛酮治療顱腦損傷的作用機(jī)制在顱腦損傷中，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子，促使腺垂體釋放ACTH和-EP，從而引起心腦等重要臟器功能障礙。同時(shí)加重腦組織水腫區(qū)半暗帶的大腦神經(jīng)元突觸傳遞障礙。納洛酮為阿片受體拮抗劑，透過(guò)血腦屏障快，其親和力大于阿片肽，使用納洛酮后一方面反饋抑制了下丘腦垂體分泌內(nèi)源性阿片肽，另一方面由于納洛酮對(duì)特異性阿片肽受體的有效拮抗而加速了外周血漿-EP的分解，并與腦內(nèi)嗎啡受體結(jié)合，使-EP失活。另外還具有抗凝、降低血黏度作用，能增加腦缺血區(qū)血流量。抑制花生四烯酸（AA）的代謝，調(diào)節(jié)前列腺素和血栓素平衡，

5、改善微循環(huán)，減輕腦水腫，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能恢復(fù)，從而逆轉(zhuǎn)顱腦損傷引起的神經(jīng)功能障礙。 1.2.3納洛酮治療新生兒呼吸抑制的作用機(jī)制早產(chǎn)兒、胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒疾病時(shí)，可導(dǎo)致-EP顯著升高，其血漿濃度與新生兒窒息程度密切相關(guān)。-EP可能參與了新生兒窒息后腦損傷的病理生理機(jī)制5。納洛酮通過(guò)拮抗-EP可用于改善新生兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和呼吸功能低下；縮短新生兒原發(fā)性窒息和嬰兒窒息綜合征的窒息時(shí)間；增加新生兒缺氧后的腦灌注、減輕腦水腫等。 1.2.4納洛酮在心、肺、腦復(fù)蘇過(guò)程的作用機(jī)制在心、肺、腦復(fù)蘇過(guò)程中機(jī)體經(jīng)歷了血液循環(huán)停止，繼發(fā)嚴(yán)重缺氧、酸中毒等病理過(guò)程，-EP大量釋放，增大了心、肺、腦復(fù)

6、蘇的難度。納洛酮能通過(guò)以下渠道使復(fù)蘇成功率明顯提高：（1）納洛酮能逆轉(zhuǎn)-EP所介導(dǎo)的心肺腦功能抑制使內(nèi)臟神經(jīng)放電加強(qiáng)、兒茶酚胺釋放增加，使復(fù)蘇中外源性腎上腺素效應(yīng)得到更好發(fā)揮；同時(shí)能增加腦缺血區(qū)血流量、減輕腦水腫，促進(jìn)復(fù)蘇成功。（2）納洛酮通過(guò)其非特異的非阿片受體作用增加復(fù)蘇的成功率。抗氧化作用；穩(wěn)定肝溶酶體膜，減少生物活性因子（如心肌抑制因子）的釋放；抑制花生四烯酸代謝，減少血栓素A2和白三烯的合成和釋放，抑制血小板聚集，防止DIC的發(fā)生；恢復(fù)膜泵NaK-ATP酶功能，使離子轉(zhuǎn)運(yùn)正常進(jìn)行，解除細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減少或避免細(xì)胞死亡；直接加強(qiáng)心臟腎上腺素-受體的效應(yīng)3。 2納洛酮的臨床應(yīng)用 2.

7、1治療休克任成山等6通過(guò)測(cè)定26例危重休克患者的血漿-EP含量，結(jié)果明顯高于對(duì)照組，其中14例患者首次靜脈注射納洛酮0.8mg，1h后血壓升至正常，復(fù)查血漿-EP含量亦明顯下降，與正常對(duì)照組比較有顯著差異。周府伯等7應(yīng)用納洛酮、生脈治療老年人急性心肌梗死并發(fā)休克11例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用生脈和納洛酮可使患者升高血壓和穩(wěn)定心率，使病死率明顯降低。杜可周等8用納洛酮治療腎綜合征出血熱重度休克患者18例，取得了滿意的療效，在快速擴(kuò)容的同時(shí)，加用納洛酮可迅速糾正休克，使休克持續(xù)的時(shí)間縮短，從而有利于腎血流量增加，減輕腎損傷，提高治愈率。早期應(yīng)用納洛酮，能使血壓迅速改善，提高存活率。國(guó)外已將

8、納洛酮用于各類休克患者，取得滿意療效。 2.2治療顱腦損傷繆建平等9報(bào)道，將急性顱腦損傷患者隨機(jī)分為納洛酮治療組（治療組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組）各40例。前者在顱腦損傷后12h以內(nèi)，以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，再給予納洛酮1216mg，靜脈滴注，24h維持，連續(xù)3天后劑量改為4.8mg，連續(xù)7天，10天為1個(gè)療程。治療組用納洛酮后血漿-EP均值較對(duì)照組下降明顯。療效觀察，治療組總有效率達(dá)92.5%，對(duì)照組總有效率達(dá)75.5%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理其差異顯著。王克定等10用0.81.2mg加入5%葡萄糖250ml，靜脈滴注，每日1次，共14天，治療腦梗死60例，總有效率為94%，優(yōu)于丹參組，明顯優(yōu)于維腦路通組，差

9、異性顯著，且治療組1天之內(nèi)顯效率為33%。魚(yú)桂芳等11用納洛酮4.0mg加入5%葡萄糖500ml，靜脈滴注，每日1次，共14天，治療急性腦梗死30例中，基本治愈8例，顯效9例，進(jìn)步10例，總有效率為90%。 2.3治療兒科疾病張愛(ài)國(guó)等12報(bào)道，在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用納洛酮治療新生兒肺炎伴呼吸衰竭43例，即在吸氧、抗感染、支持療法等綜合治療的基礎(chǔ)上加用納洛酮2040g（kg·次）治療，每日1次靜脈注射，再給予0.2mg加入5%葡萄糖液40ml中靜脈滴注4h，每日1次，連用3天。結(jié)果治療組與對(duì)照組（常規(guī)綜合治療組）有效率分別為88.4%和55.9%，兩組病死率分別為4.65%和20.

10、58%，差異具有顯著性。張亞京等13報(bào)道應(yīng)用納洛酮治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）50例，并與對(duì)照組20例對(duì)照，結(jié)果顯示，治療組加用納洛酮后，臨床癥狀和體征均呈明顯好轉(zhuǎn)或消失，療效顯著；在46天和710天的NBNA評(píng)分均值均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明納洛酮有縮短HIE病程的作用。 2.4用于心肺復(fù)蘇陳天鐸等14用納洛酮治療心臟驟停41例，復(fù)蘇成功率為42.9%，遠(yuǎn)較常規(guī)治療復(fù)蘇成功率14.3%為高，差異有顯著性。 2.5治療急性中毒嚴(yán)華15先用納洛酮0.81.2mg靜脈注射，繼用2.4mg/h加入5%葡萄糖250ml靜脈滴注，治療急性酒精中毒昏迷患者，起效快，一般12h清醒。納洛酮也用于鎮(zhèn)

11、靜安眠藥物中毒治療，一般38h可清醒，其總有效率為93.8%。華高松等16應(yīng)用納洛酮治療急性重度一氧化碳中毒30例結(jié)果表明，能明顯縮短昏迷時(shí)間，降低重度一氧化碳中毒患者的致殘率、植物狀態(tài)和病死率。胡家庭等17選擇重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致中毒性心肌病患者68例，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組給予洗胃、解毒、給氧、利尿、抗炎等綜合治療，治療組在上述治療基礎(chǔ)上，給予納洛酮0.81.2mg靜脈注射，而后0.40.8mgh靜脈注射維持，直至清醒。治療組的治愈率為76.4%，對(duì)照組為61.7%，差異有顯著性。丁勇18報(bào)道用納洛酮搶救地西泮中毒，療效顯著而安全。余長(zhǎng)河等19報(bào)道了使用納洛酮與解磷定注射液聯(lián)合搶救重度有

12、機(jī)磷中毒合并呼吸衰竭62例，取得了滿意的療效。 納洛酮臨床應(yīng)用是有效和安全的，有報(bào)道用雙盲法劑量遞增，最后日劑量達(dá)52.390.0mg，甚至更高，為常用量的幾十倍甚至上百倍，除常見(jiàn)的惡心、嘔吐、厭食外，未發(fā)現(xiàn)其他危及生命的毒副作用，上述反應(yīng)只需減慢給藥速度即可緩解，一般不需要終止治療。但納洛酮的藥理作用方面尚存在許多謎團(tuán)，仍需臨床工作者和基礎(chǔ)工作者進(jìn)一步深入研究。 【參考文獻(xiàn)】 1孟慶林.納洛酮的藥理與臨床應(yīng)用研究.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，1994，14（1）：封2. 2孟慶林.納洛酮治療腦梗死的現(xiàn)狀與展望.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2000，20（2）：123. 3錢(qián)培德，張少丹.納洛酮在新生兒疾病中的應(yīng)用.中國(guó)

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