進(jìn)展期胃癌的化療新進(jìn)展

1、進(jìn)展期胃癌的化療新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 胃癌；化療胃癌(Gastric carcinoma)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,發(fā)病率10150/10萬(wàn),全球每年新發(fā)病例約93.4萬(wàn)人,位居所有惡性腫瘤的第4位;每年死亡約70萬(wàn)人,死亡率位列所有腫瘤的第2位(占10.4%)1，2。近年來(lái)胃癌的發(fā)病率雖有下降的趨勢(shì)，但疾病的預(yù)后并無(wú)明顯改變，全球范圍內(nèi)的五年生存率仍僅為7%14%。尤其應(yīng)引起注意的是進(jìn)展期的患者占有相當(dāng)大的比例。即便是早期診斷的患者，雖有超過(guò)50%的人數(shù)接受了手術(shù)治療，但這些人當(dāng)中的60%仍然會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3。進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后不佳,化療是晚期胃癌患者的主要治療手段,

2、在提高該類(lèi)人群的生存期和生活質(zhì)量上起著舉足輕重的作用。本文對(duì)化療在進(jìn)展期胃癌的治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。1 傳統(tǒng)化療：?jiǎn)嗡幒吐?lián)合化療 在進(jìn)展期胃癌的單藥治療中，有效的制劑包括：5FU，順鉑，蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素及表柔比星），絲裂霉素C和依托泊苷。這些藥物的單藥有效率不高，僅在10%20%之間。然而這些在20世紀(jì)6070年代的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍有可能高估計(jì)了它們的療效.由于單藥治療療效不理想，為了提高治療的有效率聯(lián)合治療便應(yīng)運(yùn)而生。在傳統(tǒng)的聯(lián)合化療方案中，常用的治療方案有FAM,FAMTX,ECF,ELF和FUP。在一系列二期臨床研究中，它們的總有效率在20%60%之間。然而報(bào)告的有效率卻存在著早期較高而

3、隨著時(shí)間的推移和樣本大小和范圍的增加而逐漸下降的趨勢(shì)4。同時(shí)，這些方案的三期實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣是無(wú)法令人滿意的。這些令人難以信服的結(jié)果使得一些學(xué)者開(kāi)始質(zhì)疑晚期胃癌患者能否從姑息性化療中受益。隨后的三個(gè)三期臨床試驗(yàn)打消了這種疑慮，同時(shí)也為系統(tǒng)性化療在晚期胃癌患者治療中的重要作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。在這三個(gè)用FAM,FEMTX,ELF與最佳支持治療相對(duì)比的獨(dú)立試驗(yàn)中，試驗(yàn)組的總體生存時(shí)間（812m）均明顯高于支持治療組（35m）。后來(lái)，研究人員試圖尋找出一種最佳的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而近年的若干個(gè)對(duì)比聯(lián)合化療方案的三期試驗(yàn)中，并未找到一個(gè)明顯優(yōu)于其它的方案4。2000年，由Vanhoefer報(bào)告的比較FAMTX

4、,ELF,FUP的三期臨床試驗(yàn)指出三種方案的總體有效率在9%20%，同時(shí)并無(wú)任何一個(gè)方案優(yōu)于其它5。而被給予厚望的ECF方案在隨后的兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中，并無(wú)明顯證據(jù)證明其優(yōu)于其它。值得指出的是，這些試驗(yàn)為晚期胃癌的臨床治療方向起到了重要的指導(dǎo)作用。由于這些傳統(tǒng)方案總體上的低有效率及相互之間并無(wú)顯著差別，使得人們開(kāi)始尋找新的治療藥物和方案。2 新一代化療藥物及聯(lián)合化療方案在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用 盡管5Fu和DDP的聯(lián)合化療方案仍被公認(rèn)為晚期胃癌治療的基本方案，初治患者其有效率為40%左右，總體生存期8個(gè)月，中位生存期10個(gè)月。而對(duì)于耐藥和復(fù)發(fā)患者，該方案療效差。因此，有待新的化療藥物和聯(lián)合方案進(jìn)一步提

5、高晚期胃癌患者的療效。目前，涌現(xiàn)出的新藥主要包括多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康、卡培他濱、S1及三代鉑類(lèi)如奧沙利鉑等。2.1 多烯紫杉醇和紫杉醇在進(jìn)展期胃癌的治療中，多烯紫杉醇和紫杉醇目前已被證實(shí)具有令人振奮的療效。在單用多烯紫杉醇或紫杉醇作為一線或二線單劑治療的二期試驗(yàn)中，其有效率為11%24%。同時(shí)觀察其并不與其它藥物交叉耐藥和毒性相加。盡管兩種藥物在作為一線單劑治療藥物時(shí)有效率相當(dāng)，但在多烯紫杉醇治療中有的病例出現(xiàn)了CR.隨后兩種藥物均被用于聯(lián)合化療，在數(shù)個(gè)多烯紫杉醇+5-Fu+DDP化療方案中其有效率在22%51%之間，中位生存時(shí)間為614個(gè)月，同時(shí)病人表現(xiàn)出了良好的耐受性。而以多烯紫杉

6、醇為主的二期聯(lián)合化療試驗(yàn)也在積極開(kāi)展，作為一線方案的總體有效率為33%55%，中位生存時(shí)間910個(gè)月6。在SAAK組織的一個(gè)多中心二期試驗(yàn)中將DC和DCF方案與歐洲標(biāo)準(zhǔn)的ECF方案進(jìn)行了比較。從早期的119個(gè)可用于評(píng)估的病例中顯示DCF方案在有效率上優(yōu)于ECF。同時(shí)一些以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的三期聯(lián)合化療試驗(yàn)也在積極開(kāi)展，并得出了一些結(jié)論。V325試驗(yàn)是迄今為止在進(jìn)展期胃癌治療中最大的三期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將DCF方案與標(biāo)準(zhǔn)的CF方案進(jìn)行比較。近期公布了該試驗(yàn)的結(jié)果，DCF方案在有效率，疾病進(jìn)展時(shí)間及總體生存時(shí)間上均優(yōu)于傳統(tǒng)的CF方案7。與此同時(shí)，近期報(bào)道的DCF與ECF比較的三期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)

7、了多烯紫杉醇在治療晚期胃癌中的價(jià)值。在此試驗(yàn)中DCF方案在有效率及中位生存時(shí)間上均明顯高于ECF組8。這些結(jié)果提示了以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療表現(xiàn)出了令人鼓舞的良好療效，并有充分理由在今后的臨床治療中應(yīng)優(yōu)先考慮。2.2 卡陪他濱卡陪他濱是一種通常用于單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的口服氟尿嘧啶的衍生物，其現(xiàn)在也開(kāi)始被應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的聯(lián)合化療9。在前期的單藥治療進(jìn)展期胃癌的臨床試驗(yàn)中，卡陪他濱表現(xiàn)出了一定的臨床療效。Koizumi等9開(kāi)展的二期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用卡陪他濱單藥治療的總有效率為19.4%，中位生存時(shí)間為8.1月。同時(shí)卡陪他濱與其它藥物的聯(lián)合化療試驗(yàn)也在開(kāi)展。一個(gè)聯(lián)合卡陪他濱和多烯紫杉醇臨床二期

8、試驗(yàn)顯示總有效率為60%中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.2月，總體生存時(shí)間為10.5月10。Park等開(kāi)展的聯(lián)合奧沙利波和卡陪他濱的二期臨床試驗(yàn)中，20個(gè)可以用于評(píng)估的的病人中1個(gè)達(dá)到了CR,11個(gè)達(dá)到了PR.總有效率為60%11。2.3 依立替康最近許多試驗(yàn)報(bào)道了依立替康作為單劑或聯(lián)合治療在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用。其中有效的聯(lián)合方案包括DDP+依立替康，5-Fu+LV+依立替康和奧沙利鉑+依立替康。綜合上述試驗(yàn)總體有效率在32%50%之間，總體生存時(shí)間6.912.6個(gè)月之間，這些結(jié)果說(shuō)明依立替康是有效的進(jìn)展期胃癌治療藥物1215。值得注意的是，經(jīng)依立替康治療的病人通常伴有明顯的中性粒細(xì)胞減少和腹瀉，尤其

9、是腹瀉見(jiàn)于大約20%的病人。并且腹瀉與劑量有關(guān)，限制了治療劑量。由于5Fu+LV+依立替康方案在胃癌治療中的有效性及安全性已經(jīng)在二期試驗(yàn)中得到證實(shí)。一個(gè)代號(hào)為V306的多中心三期臨床試驗(yàn)也隨之開(kāi)展，237個(gè)病人參加了該試驗(yàn)，試驗(yàn)將5Fu+LV+依立替康方案（IF）與CF方案進(jìn)行比較。近期報(bào)道了試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)該結(jié)果,IF組的病人似乎有更長(zhǎng)的疾病進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，但無(wú)定論。值得一提的是IF組的藥物毒副反應(yīng)明顯低于CF組，由于治療的副反應(yīng)而退出試驗(yàn)的病人在IF和CF組分別為21.5%和10%。由此我們可以得出結(jié)論IF方案亦可作為進(jìn)展期胃癌的一線治療方案，但其與鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的CF方案在療效上并無(wú)明顯

10、優(yōu)勢(shì)，而副作用更小15。2.4 奧沙利鉑奧沙利鉑作為第三代鉑類(lèi)化合物業(yè)已被證實(shí)在對(duì)抗多種惡性腫瘤尤其是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療中具有良好的療效。而現(xiàn)在奧沙利鉑也被用于治療胃癌的二，三期臨床試驗(yàn)。三個(gè)獨(dú)立不同的5-Fu+LV+奧沙利鉑二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。這三個(gè)試驗(yàn)分別為FOLFOX4,FOLFOX6和FUFOX方案?？傮w有效率在38%54%之間，中位生存時(shí)間在811月之間。同時(shí)CR及疾病進(jìn)展時(shí)間在這三個(gè)試驗(yàn)中無(wú)顯著差別。同時(shí)觀察到血液系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)發(fā)生率在FOLFOX4和FOLFOX6方案中均明顯高于FUFOX方案1618。近期的一個(gè)比較5Fu+LV+奧沙利鉑(FLO)與5Fu+LV+

11、DDP(FLP)方案作為一線治療方案的多中心二期試驗(yàn)，其總體有效率分別為39%和24%。提示以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FLO方案在療效上較FLP方案更有優(yōu)勢(shì)19。綜上所述，在5Fu+LV+奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案中雖具體實(shí)施方法各有不同，但其均有良好的療效和耐受性。因此，此類(lèi)方案可以考慮作為今后胃癌治療的可行方案之一。2.5 其它由于5Fu在上消化道腫瘤治療中良好活性，口服的氟尿嘧啶類(lèi)藥物也被應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的治療。S1作為一個(gè)氟尿嘧啶類(lèi)的衍生物在日本被廣泛應(yīng)用于胃癌的治療。日本學(xué)者報(bào)道的其作為單劑一線治療的有效率接近44%。而EORTC的一個(gè)試驗(yàn)報(bào)道其有明顯的胃腸道毒性，故應(yīng)減少治療劑量。同時(shí)其報(bào)道的

12、有效率低于26%。3 展 望 目前，雖然聯(lián)合化療在療效上優(yōu)于最佳支持治療，但迄今為止仍未找出一個(gè)最佳的化療方案。我們看到新的化療方案較傳統(tǒng)方案能更好的使患者受益。與此同時(shí)，一些新的治療方法如序貫療法及靶向治療也有待進(jìn)一步嘗試以提高現(xiàn)有方案的療效。而新的化療藥物和方案也待進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和開(kāi)展。我們相信通過(guò)不斷的新的臨床試驗(yàn)和方法的嘗試創(chuàng)新，晚期胃癌的治療現(xiàn)狀將會(huì)得到巨大的改觀，病人將會(huì)從治療中更多的受益。 【參考文獻(xiàn)】 Van Cutsem E. The treatment of advanced gastric cancer: new findings on the activity of th

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