形成含兩個氮原子的雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)

1、形成含兩個氮原子的雜環(huán)的形成含兩個氮原子的雜環(huán)的環(huán)合反應(yīng)環(huán)合反應(yīng) 含兩個氮原子的雜環(huán)化合物種類有哌嗪、吡嗪及其衍生物、吡唑酮衍生物、咪唑、苯并咪唑及其衍生物等。 它們是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料中間體，例1：吡嗪的磷酸鹽和枸櫞（ju3 yuan2）酸鹽是驅(qū)除蛔蟲、蟯蟲的有效藥物，故又名驅(qū)蛔靈；2.嘧啶化合物可用于抗癌藥物 、抗艾滋病藥物。 一、哌嗪的制備一、哌嗪的制備哌嗪的合成路線有分子內(nèi)環(huán)合和分子間環(huán)合兩大類。根據(jù)分子類別不同可進行脫水、脫氨等環(huán)合反應(yīng)生成哌嗪及衍生物。1.分子間環(huán)合分子間環(huán)合( 1）乙二胺與乙二醇的環(huán)合乙二胺與乙二醇在高溫、高壓催化劑存在下，脫掉兩分子的水環(huán)合得到哌嗪。H

2、NNH 哌嗪化學(xué)名稱為1 , 4 一二氮雜環(huán)己烷.六氫吡嗪，是一種重要的醫(yī)藥中間體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如右圖所示。NH2H2CH2CNH2HOCH2CH2HO+-2H2O脫 水 ， 環(huán) 合HNCH2CH2NHH2CH2C( 2 ）乙二胺與乙醇胺的反應(yīng)）乙二胺與乙醇胺的反應(yīng)也可采用兩分子乙醇胺脫水反應(yīng)制備無水哌嗪，也需要高溫高壓條件。分子內(nèi)環(huán)合制備哌嗪收率都較低，為聯(lián)產(chǎn)哌嗪法。NH2H2CH2CNH2NH2CH2CH2HO+-H2O,-NH3脫水，脫氨環(huán)合HNCH2CH2NHH2CH2C2.分子內(nèi)環(huán)合分子內(nèi)環(huán)合（1） N 一一一羥乙基乙二胺環(huán)合一羥乙基乙二胺環(huán)合此反應(yīng)采用間歇釜式反應(yīng)器、連續(xù)管式反應(yīng)器，反

3、應(yīng)溫度在150300C，反應(yīng)壓力6.8 40.0Mpa，加上催化劑，在氫氣、氨氣氛圍下進行反應(yīng)，無水哌嗪收率可達90%。NHH2CH2CNH2CH2CH2HO脫 水 ， 環(huán) 合HNCH2CH2NHH2CH2C-H2O( 2 ( 2 ）二亞乙基三胺環(huán)合）二亞乙基三胺環(huán)合反應(yīng)溫度在175225C，反應(yīng)壓力20.4 34.0Mpa，鎳作為催化劑時，無水哌嗪收率為50%，采用Ni-MgO作為催化劑。NHH2CH2CNH2CH2CH2H2N脫氨環(huán)合HNCH2CH2NHH2CH2C-NH3吡嗪，化學(xué)名稱為1 , 4 一二氮雜苯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如右圖所示。吡嗪及其衍生物是醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料的重要中間體。其衍生物2

4、 一甲基吡嗪、2 , 5 -二甲基吡嗪、2 , 3 -二甲基吡嗪、2 , 3 , 5-三甲基吡嗪等是重要的食品香料和醫(yī)藥中間體。其制備方法可由相應(yīng)的哌嗪脫氫制備，但應(yīng)用更多的是分子內(nèi)環(huán)合和分子間環(huán)合兩大類。根據(jù)分子類別不同可進行脫水、脫氨等環(huán)合反應(yīng)生成吡嗪及衍生物。HNNH二、吡嗪及其衍生物的制備2 .分子內(nèi)環(huán)合分子內(nèi)環(huán)合1. 兩分子間反應(yīng)兩分子間反應(yīng)NH2H2CH2CNH2HOCHRCHRHO+-2H2OHNCHRCHRNHH2CH2C-3H2HNCCNHHCHCRRNHH2CH2CNH2CHRCHRHO脫水環(huán)合-H2OHNCHRCHRNHH2CH2C-2H2脫 氨HCHCNCCRRN三、三

5、、 吡唑酮及衍生物的制備吡唑酮及衍生物的制備吡唑，名稱1 , 2 一二氮雜茂，化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡唑的重要衍生物是3 一位上有取代基的1 一芳基一5 一吡唑酮。它們是重要的染料、醫(yī)藥中間體，在結(jié)構(gòu)上有三種互變異構(gòu)體。RNHNArORNNArORNNArHO(酮亞胺式) （酮式） （烯醇式）NNH吡唑酮的制備方法是采用芳肼為原料，先與吡唑酮的制備方法是采用芳肼為原料，先與二酮作用生成腙，接著發(fā)生分子內(nèi)二酮作用生成腙，接著發(fā)生分子內(nèi)N 一一N 環(huán)合反應(yīng)而生成環(huán)合反應(yīng)而生成N 一芳基一一芳基一5 一吡唑酮衍生物。例如，由苯肼和乙酰乙酰胺反一吡唑酮衍生物。例如，由苯肼和乙酰乙酰胺反應(yīng)可制得應(yīng)可制得1 一苯基一

6、一苯基一3 一甲基一一甲基一5 一吡唑酮。一吡唑酮。CONH2H2CCH3O-H2ONHNCH3H2CNH2O-NH3水介質(zhì)，溫?zé)?NH3NNOCH3NHH2N+同樣方法，用乙酰乙酸乙酯、2 一羰基丁二酸乙酯等代替乙酰乙酰胺與苯肼或取代苯肼作用，進行脫水脫醇環(huán)合可制備一系列吡唑酮衍生物。 NNOCH3SO3HNNOCH3SO3HClClNNOCOOC2H5NNOCOOH 、咪唑及其苯并咪唑衍生物的制備、咪唑及其苯并咪唑衍生物的制備1 .咪唑及其衍生物的制備咪唑及其衍生物的制備咪唑,又叫間二氮茂，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：( 1 ）乙二醛法）乙二醛法 咪唑由乙二醛、草酸銨或碳酸銨與甲醛在水介質(zhì)中縮合而成。例如

7、，在水與碳酸銨的溶液中滴加40 乙二醛和37 %的甲醛，在40 50 反應(yīng)2 一3h ，真空蒸餾脫水，精餾產(chǎn)品得咪唑，收率78 %，該工藝收率高、質(zhì)最好，操作簡單，目前咪唑及衍生物均采用此路線。NNHHCHCOOCHOH(NH4)2CO3-4H2O-CO2NNH( 2 ）乙二胺法）乙二胺法由乙二胺和乙腈在硫磺存在下環(huán)合，在活性鎳催化下脫氫得到2 一甲基咪唑。NNHH2CH2CNH3NH2CH3CHHNS,Zn-NH3CH3NNHCH3Ni脫氫苯并咪唑及其衍生物是重要的醫(yī)藥、染料中間體。主要用作驅(qū)蟲劑及殺菌剎，又可作銅等金屬防蝕劑、光敏、無銀照相、表面活性劑、熒光增白劑及光敏染料等。（1） 苯并

8、咪唑及烷基苯并咪唑的制備苯并咪唑及烷基苯并咪唑的制備苯并咪唑分子中與苯環(huán)相鄰的位置各連接一個氮原子，因此最常用的制備方法是以鄰苯二胺及其在苯環(huán)上有取代基的衍生物作為主要起始原料。采用鄰苯二胺與甲酸在95 一98 共熱可制得苯并咪唑。NNHNH2NH2OHHO-H2O,9598 脫水環(huán)合2.苯并咪唑及其衍生物的制備苯并咪唑及其衍生物的制備苯并咪唑，又叫間二氮茚，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：NH2NHHO-H2ONNH用脂肪一元羧酸代替甲酸可得到2 一位取代的苯并咪唑。例如將氯乙酸與鄰苯二胺在稀鹽酸中回流即得到2 一氯甲基一苯并咪唑。當兩個分子的鄰苯二胺與一分子的二元酸在稀鹽酸中加熱時，可制取雙苯并咪唑，其中有些

9、品種是熒光增白劑。NH2NH2OH2CHOCl-2H2O脫 水 環(huán) 合NNHCH2Cl乙二酸和丙二酸比較特殊，它們與鄰苯二胺反應(yīng)時，并不乙二酸和丙二酸比較特殊，它們與鄰苯二胺反應(yīng)時，并不生成雙苯并咪唑，而分別給出了六元雜環(huán)的生成雙苯并咪唑，而分別給出了六元雜環(huán)的2 . 3 一二烴基一二烴基苯并咪唑和七元雜環(huán)的丙二酰鄰苯二胺。苯并咪唑和七元雜環(huán)的丙二酰鄰苯二胺。NH2NH2CCOOHOHO-4H2ONHHNOONNOHOHNH2NH2CH2HOHOOO-2H2ONNOHOHHNNHOHNNOHNH2NH2COHOHO-2H2O200HNNOHHNNHO2.苯并咪唑酮的制備苯并咪唑酮的制備苯并咪唑

10、酮的兩種互變異構(gòu)體：苯并咪唑-2-酮 2-羥基苯并咪唑鄰二苯胺與二氧化碳在水介質(zhì)、200 和高壓下可制備（3H）苯并咪唑-2-酮鄰二苯胺與尿素反應(yīng)：NH2NH2COH2NH2N-2NH3150180HNNHO五 、嘧啶及其衍生物的制備嘧啶,又名間二氮苯，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：嘧啶及含嘧啶環(huán)的衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體和染料中間體。1）巴比妥酸和）巴比妥酸和2 一氨基一一氨基一4，6 一二羥基一嘧啶的合成一二羥基一嘧啶的合成巴比妥酸是重要的醫(yī)藥中間體。傳統(tǒng)制備方法是用丙二酸二乙酯與尿素在乙醇鈉的催化作用下進行脫醇C 一N 鍵環(huán)合。NNOC2H5OCOC2H5OOH2NH2NNNHOOONaC2H5ONa

11、-2C2H5OHHClNNOHHOOHNa20 世紀70 年代出現(xiàn)了以氰乙酸鈉與尿素反應(yīng)制備的新方法。采用氰乙酸鈉與尿素在含水乙酸介質(zhì)中，乙酐為脫水劑在53 一56 進行N 一?；?，先生成氰乙酰脲。再在4O 苛性鈉水溶液中，在20 一25 進行水解一環(huán)合，得到2 , 4 一二羥基一6 一氨基嘧啶。最后在2 mo1 鹽酸中回流水解，即得到巴比妥酸。總收率82 84 。NCOOHOH2NH2N-H2ONONHH2NO+H2O水 解ONHH2NOH2NO-H2O脫水環(huán)合NNHOH2NOHNNOHH2NOHHCl氨基水解NNOHHOOH2）4 一氨基一一氨基一6 一羥基一一羥基一2 一巰基嘧啶的制備一巰基嘧啶的制備將含乙醇鈉的無水乙醇溶液加熱至76 ，加人硫脲，在回流下滴加氰乙酸乙酯，再回流3h ，然后酸化，即得到4 一氨基一6 一羥基一2 一巰基嘧啶。CH2CC2H5OOCNCSNH2H2N-H2O,-C2H5OHC2H5ONa,催 化 脫 水 ， 脫 醇CNaONH2CCCSNH2N環(huán)合加成NNSHNaONH23） 2 , 4 , 6 一三氨基嘧啶的制備一三氨基嘧啶的制備 將硝酸胍、丙二腈、乙醇鈉依次投人干燥的反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌、加熱、回流7h ，冷至15 出料，過濾得2 , 4 , 6 一三氨基嘧啶。H2CCCNNCH2NH2NNHHNO3C2H5ON