2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機(jī)制ppt課件

1、112型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機(jī)制2內(nèi) 容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)33IDF世界地圖(第7版)：全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)的的2015和和2040年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量北美和加勒比海北美和加勒比海歐洲歐洲西太平洋西太平洋東東南南亞亞非洲非洲拉丁美洲拉丁美洲中中東東和北和北非非Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.44糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 20

2、15紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志, 2014; 22(7): 594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中國T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病5內(nèi) 容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)66DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機(jī)制：“八重奏”導(dǎo)致高血糖77糖尿病

3、自然病程： -細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退史臨臨床糖尿病床糖尿病糖尿病前期糖尿病前期 高胰高胰島島素血癥素血癥 胰胰島島素抵抗素抵抗 胰胰島島素分泌異素分泌異常常 第一第一時(shí)時(shí)相分泌相分泌消失消失 各種易感各種易感基因相互基因相互作用作用 環(huán)環(huán)境因素境因素 肥胖肥胖 低體力活低體力活動動等等-細(xì)胞功能(%)糖耐量異常糖耐量異常糖尿病期糖尿病期糖尿病診斷時(shí)細(xì)胞功能僅剩50%細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，每年約下降4%-12 -10 -8-6-4-20246糖尿病診斷(年) Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.八重奏八重奏

4、細(xì)胞88八重奏八重奏細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高M(jìn)atsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.P0.001pg/ml99T2DM患者肝糖生成增加八重奏八重奏肝肝臟臟Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰胰島島素抵抗素抵抗胰胰島島素分泌相素分泌相對對不不足足HGP血糖血糖 T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài); 進(jìn)展為T2DM時(shí)，胰島細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對不足，肝糖

5、（HGP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高1010八重奏八重奏肌肌肉肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795大腿葡萄糖大腿葡萄糖攝攝取取時(shí)間時(shí)間（分）（分）對對照照組組全身葡萄糖攝取（mg/kgmin）對照組1111脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機(jī)制八重奏八重奏脂脂肪肪DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795胰胰島島素抗脂素抗脂解作用解作用血血漿漿中中FFA濃濃度度糖異生糖異生胰胰島島素分泌素分泌受受損損脂肪脂肪細(xì)細(xì)胞胞胰胰島島素抵素抵抗抗胰胰島島素素增敏激增敏激素素，如脂，如脂聯(lián)聯(lián)素素炎癥反

6、炎癥反應(yīng)應(yīng)脂肪存脂肪存儲儲能力能力脂肪脂肪細(xì)細(xì)胞胞增大增大脂肪細(xì)胞對胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，使脂肪存儲能力下降，脂肪溢出進(jìn)入肝臟、肌肉、細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損1212八重奏八重奏胃胃腸腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血糖Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 心心臟臟保保護(hù)護(hù)作用作用增加心增加心輸輸出量出量心心

7、臟臟腦腦神神經(jīng)經(jīng)保保護(hù)護(hù)作用作用減低食欲減低食欲肝肝臟臟減少肝糖減少肝糖生成生成減慢胃排空減慢胃排空胃胃腸腸胰腺胰腺脂肪脂肪組組織織肌肌肉肉葡萄糖葡萄糖攝攝取和取和儲儲存存胰胰島島素素敏感性敏感性胰胰島島素分泌素分泌胰高糖素分胰高糖素分泌泌胰胰島島素合成素合成細(xì)細(xì)胞增殖胞增殖細(xì)細(xì)胞凋亡減胞凋亡減少少1313八重奏八重奏胃胃腸腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少M(fèi)ean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 該研究為一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，研究納入54

8、例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測定，測定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物 GLP-1 (9-36)酰胺的總和GLP-1(pmol/L)時(shí)間時(shí)間(min)T2DMNGTIGT1414Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.八重奏八重奏腦腦葡萄糖攝入一段時(shí)間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制葡萄糖攝入時(shí)間（分）下丘腦核磁共振成像信號強(qiáng)度體胖者體瘦者 該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過核磁共振成像檢測下丘腦對食物攝入后的反應(yīng) 該

9、研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會出現(xiàn)一段時(shí)間的抑制效果 研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時(shí)間內(nèi)受到抑制15內(nèi) 容SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)16腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*糖原異生20%-25%*葡萄糖合成約70g/d*吸收后的狀態(tài)Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.乳酸甘油谷氨酸丙氨酸速率，mol (kgmin)0.890.170.360.02比例，%4732623腎臟負(fù)責(zé)20%-2

10、5%糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量八重奏八重奏腎臟腎臟17腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過濾率/重吸收 / 排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄

11、排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾八重奏八重奏腎臟腎臟182型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖 (mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG =317血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG =420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%* P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.細(xì)實(shí)線：葡萄糖濾過率

12、粗實(shí)線：預(yù)測的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實(shí)際重吸收率八重奏八重奏腎臟腎臟19腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖

13、閾時(shí), 葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖血管八重奏八重奏腎臟腎臟2020高血糖胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4 抑制劑 胰島素分泌 胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物 葡萄糖代謝GLP-1 RA促促進(jìn)飽進(jìn)飽感、降低食欲感、降低食欲二甲雙胍 外周組織葡萄糖處置目前常用降糖目前常用降糖藥藥作用于其他七種靶器官，作用于其他七種靶器官，唯獨(dú)缺少唯獨(dú)缺少腎臟腎臟通路通路DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:77379521內(nèi) 容SGLT2抑制劑：從理論基

14、礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)22SGLT2抑制劑研發(fā)歷程2323根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)n 提取自蘋果樹根 ,樹皮和果皮(1835)n 同時(shí)抑制SGLT1 和 SGLT2n 可引起尿糖(1865)n 報(bào)導(dǎo)可治療糖尿病患者（1899）n 作為降糖藥物研發(fā) (1987)Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.24SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要作用部位功能SGLT1小腸、心臟、氣管和腎臟近段小管（S3段）通過小腸刷狀緣和腎臟近曲小

15、管的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖SGLT2腎臟（近端小管S1和S2段） 在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖SGLT3小腸、子宮、肺、甲狀腺、睪丸轉(zhuǎn)運(yùn)鈉（不轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖）SGLT4小腸、腎臟、肝臟、胃和肺轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和甘露糖SGLT5腎皮質(zhì) 未知SGLT6脊髓、腎臟、大腦和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 25腎臟通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過和重吸收180g葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal

16、 Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠(yuǎn)端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過葡萄糖重吸收S310% 的葡萄糖是從S3段重吸收90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收S2最小化葡萄糖排泄SGLT290%腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)26從根皮苷到達(dá)格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂性基團(tuán)移除羥基從而增加親脂性根皮苷

17、舍格列凈-A達(dá)格列凈改變連接位置替換為一種親脂性小基團(tuán)除去插入的基團(tuán)Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729與SGLT1相比， 達(dá)格列凈對SGLT2的選擇性為1200倍 口服生物利用度好，不受進(jìn)食影響 半衰期17小時(shí)，可一天一次給藥 27SGLT-2抑制劑作用機(jī)制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血糖正常者減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者Glucose SGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2Glucose SGLT1SGLT2 SGLT2 抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖2828SGLT-2 抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾F

18、arber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008

19、 14(6): 782-90. 糖尿病患者的閾值2929達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76. 糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高2型糖尿病患者健康對照組基線 達(dá)格列凈 基線 達(dá)格列凈TmG: 最大重吸收率TmG(mg/min)3030腎臟排糖：安全性研究探討SGLT2抑制劑的其它安全性 泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染 SGLT2抑制劑的腎臟安全性SGLT2抑制劑對腎臟的直接作用 管球反饋 近曲小管內(nèi)鈉和糖毒性3131Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97. 正常生理狀態(tài)致密斑管球反饋正常腎小球?yàn)V過率正常鈉離子/葡萄糖重吸收管球反饋受損管球反饋恢復(fù)腎小球?yàn)V過率升高鈉離子/葡萄糖重吸收增加糖尿近曲小