T細胞激活實用實用教案

1、會計學1T細胞細胞(xbo)激活實用激活實用第一頁，共29頁。T細胞激活和增殖涉及的分子與信號細胞激活和增殖涉及的分子與信號信號轉(zhuǎn)導過程信號轉(zhuǎn)導過程(guchng)T細胞功能性亞群的分化細胞功能性亞群的分化記憶記憶T細胞細胞超抗原超抗原第1頁/共28頁第二頁，共29頁。T細胞細胞(xbo)激活和增殖涉及的分子與信號激活和增殖涉及的分子與信號第一信號第一信號(xnho)（抗原信號（抗原信號(xnho)）第二信號第二信號(xnho)（協(xié)同刺激信號（協(xié)同刺激信號(xnho)）CK信號信號(xnho)TCR-肽肽-MHC三元三元(sn yun)體體 + CD4/CD8CD3胞內(nèi)段胞內(nèi)段ITAM轉(zhuǎn)導信號

2、轉(zhuǎn)導信號CD28-B7 IL-2與與IL-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第2頁/共28頁第三頁，共29頁。第3頁/共28頁第四頁，共29頁。T細胞抗原識別信號細胞抗原識別信號(xnho)的轉(zhuǎn)導的轉(zhuǎn)導 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7C

3、D28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細胞骨架重細胞骨架重排排免疫免疫(miny)突突觸觸PIPI P3第4頁/共28頁第五頁，共29頁。TCRCD3ITAM受體交聯(lián)成簇受體交聯(lián)成簇偶聯(lián)偶聯(lián)PTK活化活化(huhu)（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化磷酸化（活化(huhu)(huhu)）招募招募(zhom)(zhom)胞胞漿漿PTKPTK（ZAP-70）PTK磷酸

4、化磷酸化（活化）（活化）激活銜接蛋白激活銜接蛋白第5頁/共28頁第六頁，共29頁。PLC- PIP2DAG + IP3GEF（Sos） 激活激活(j hu)PKC活化活化(huhu)鈣鈣調(diào)磷酸酶調(diào)磷酸酶活化活化MAP激酶激酶(jmi)級聯(lián)反應級聯(lián)反應活化轉(zhuǎn)錄因子（活化轉(zhuǎn)錄因子（NF- B、 NFAT、 AP-1）與特異性基因的啟動子結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄與特異性基因的啟動子結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位第6頁/共28頁第七頁，共29頁。CD3和和CD4的胞內(nèi)段連接的胞內(nèi)段連接(linji)有有PTKCD3的胞內(nèi)段具有的胞內(nèi)段具有(jyu)ITAM結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)第7頁/共28頁第八頁，共29頁。 Src fa

5、mily: Lck, Fyn, Lyn, Blk Tyrosine kinase Syk family: ZAP-70, Syk Jak family: Jak1, Jak2, Jak3 Protein kinase Csk family: Csk Protein kinase C (PKC) Serine/threonine MAP kinase (MAP: mitogen-activation kinase protein) PI 3 kinase (PI: phosphatylinositide) Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase

6、 Serine/threonine Calcineurin 鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白蛋白(dnbi)磷酸酶磷酸酶蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸激酶酪氨酸激酶PTK蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白絲蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶P第8頁/共28頁第九頁，共29頁。ITAM 基序基序 (免疫免疫(miny)受體酪氨酸激活基序受體酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based acti

7、vation motif以以 YxxL/V 4 YxxL/V 4個氨基酸殘基為基本個氨基酸殘基為基本(jbn)(jbn)結(jié)構(gòu)的序結(jié)構(gòu)的序列列存在存在(cnzi)(cnzi)于于CD3CD3、 Ig IgIgIg、FcFcRIII(CD16)RIII(CD16)、FcFcRIRI等活化性受體的胞內(nèi)段（等活化性受體的胞內(nèi)段（T T、B B、NKNK、肥大細胞）、肥大細胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2結(jié)構(gòu)域的一些結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號轉(zhuǎn)導的級聯(lián)反應游離胞漿分子，參與信號轉(zhuǎn)導的級聯(lián)反應為為T、B細胞轉(zhuǎn)導抗原刺激信號所必需細胞轉(zhuǎn)導抗原刺激信號所必需

8、第9頁/共28頁第十頁，共29頁。第10頁/共28頁第十一頁，共29頁。第11頁/共28頁第十二頁，共29頁。銜接蛋白：銜接蛋白：LAT（、（、SLP-76） 招募招募 Grb-2、Gads和和PLC- 磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑(tjng)Grb-2 招募招募 GEF（Sos） MAP激酶途徑激酶途徑(tjng)Gads 招募招募 NCK 免疫突觸形成免疫突觸形成第12頁/共28頁第十三頁，共29頁。第13頁/共28頁第十四頁，共29頁。鳥苷酸置換因子(ynz)：guanine nucleotide exchange factor， GEF小G蛋白：small GTP-binding pr

9、otein第14頁/共28頁第十五頁，共29頁。Erk- and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第15頁/共28頁第十六頁，共29頁。協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號(xnho)的轉(zhuǎn)導的轉(zhuǎn)導 pathway Apathway B pathway CPKCcalcin

10、eurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細胞骨架重排細胞骨架重排免疫免疫(miny)突觸突觸PIPI

11、 P3第16頁/共28頁第十七頁，共29頁。細胞因子受體啟動細胞因子受體啟動(qdng)的信號轉(zhuǎn)導的信號轉(zhuǎn)導第17頁/共28頁第十八頁，共29頁。第18頁/共28頁第十九頁，共29頁。第19頁/共28頁第二十頁，共29頁。T細胞細胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配體配體 pMHC II類類 pMHC II類類 pMHC II類類 pMHC I類類誘導因子誘導因子 IL-12、IFN- IL-4 IL-23 IL-2轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄(zhun l)因子因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/RORt STAT

12、1/T-bet 表面效應分子表面效應分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效應分子分泌效應分子 IFN-、TNF-、 IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、 IL-2、IL-3、 GM-CSF 顆粒酶、顆粒酶、 IFN-、 TNF-、GM-CSF TNF-、 TNF-主要靶目標主要靶目標 吞噬病原體的吞噬病原體的M Ag特異性特異性B 炎癥細胞炎癥細胞 感染病毒的靶細胞感染病毒的靶細胞應答類型應答類型 細胞免疫細胞免疫 體液免疫體液免疫 炎癥反應炎癥反應 特異殺傷特異殺傷第20頁/共28頁第二十一頁，共29頁。naiveCD4 T Th0Th2Th1

13、Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1 / 2IFNR1/ IFNR2c IL-4R IFN- TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL- 17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN- CD4 T 細胞細胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化第21頁/共28頁第二十二頁，共29頁。CD8 CTL的分化的分化(fnhu)與作用與作用第22頁/共28頁第二十三頁，共29頁。第23頁/共28頁第二十四頁，共29頁。記憶性記憶性T細胞細胞(xbo)效應性記憶效應性記憶T細胞（細胞（TEM） 中樞性記憶中樞性記憶T細胞（細胞（TCM） 保護性記憶保護性記憶 反應性記憶反應性記憶 外周炎癥外周炎癥(ynzhng)組織組織 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接發(fā)揮效應作用直接發(fā)揮效應作用 分化成效應細胞分化成效應細胞第24頁/共28頁第二十五頁，共29頁。第25頁/共28頁第二十六頁，共29頁。超抗原對超抗原對T細胞細胞(xbo)的激活的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)： 通過與通過與APC APC 上上MHCMHC分子中的