甾體化合物和甾類藥物

1、第第25章章甾體化合物和甾體藥物甾體化合物和甾體藥物第第1節(jié)節(jié) 甾體化合物甾體化合物基本結(jié)構(gòu)：環(huán)基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲戊烷并多氫菲(甾核甾核)甾類甾類 甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。種類繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。 R167891011121314151617ABCD4532常見甾體母核常見甾體母核CH3CH3HCH3HCH3雄甾烷雌甾烷CH2H

2、孕甾烷第第1 1節(jié)節(jié) 甾體甾體化合物化合物甾體化合物特殊規(guī)定編號甾體化合物特殊規(guī)定編號第第1 1節(jié)節(jié) 甾體甾體化合物化合物甾類藥物的命名甾類藥物的命名第第1 1節(jié)節(jié) 甾體甾體化合物化合物1717- -羥基羥基- -雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OCOCH3黃體酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮1717，21-21-二羥基二羥基孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，1111，20-20-三酮三酮- -21-21-醋酸酯醋酸酯 COOCH2OCOCH3OOH第第2節(jié)節(jié) 甾體藥物甾體藥物 指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改造后得到的拮抗劑和激動劑造后得到的

3、拮抗劑和激動劑激素的作用激素的作用 1、通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與、通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與 水、水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。 2、促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的、促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。 3、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。其活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。 4、促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程。、促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與

4、成熟，調(diào)節(jié)生殖過程。 5、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。境變化。下丘腦促激素釋放激素垂體前葉促激素靶器官激素 甾體激素，包括甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官它是一類維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，而起作用。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，機(jī)體就會產(chǎn)生嚴(yán)重的癥

5、候群，喪失生殖力，甚至機(jī)體就會產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。危及生命。 發(fā)展歷程 3030年代年代 起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室合成成功丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室合成成功 4040年代，實(shí)用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成年代，實(shí)用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大炎的治療意義重大 5050至至6060年代，甾類避孕藥物，人類控制生育年代，甾類避孕藥物，人類控制生育 7070年代，甾類藥物全合成實(shí)現(xiàn)

6、工業(yè)化年代，甾類藥物全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化甾體藥物的分類甾體藥物的分類雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素性激素OHO睪丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黃體酮鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氫化可的松 雌性激素是雌性動物雌性激素是雌性動物卵巢卵巢分泌的分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼維持，對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長、皮膚等方面有明顯的作用。生長、皮膚等方面有

7、明顯的作用。一、雌性激素一、雌性激素 發(fā)展發(fā)展 雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的；雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的； 2020世紀(jì)世紀(jì)3030年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到離得到雌二醇、雌二醇、雌酚酮和雌三醇雌酚酮和雌三醇，后來，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100100：1010：3 3雌雌性性激激素素H HO OO OH H雌二醇雌二醇 雌二醇口服無效，雖然在胃腸道雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改

8、進(jìn)？如何改進(jìn)？雌雌性性激激素素結(jié)構(gòu)改造目標(biāo) 雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，1081010mol/L濃度下就有生理作用濃度下就有生理作用 化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小而是如何使用方便、副作用小雌雌性性激激素素雌性激素的結(jié)構(gòu)改造雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化、酯化(成為前藥，長效）成為前藥，長效）雌雌性性激激素素2、炔化和醚化（可以口服）、炔化和醚化（可以口服）雌雌性性激激素素雌性激素的人工合成代用品雌性激素的人工合成代用品H HO OO OH H己烯雌酚己烯雌酚雌雌性性激激素素雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式

9、）雌性激素的雌性激素的 人工合成代用品人工合成代用品H HO OOHH HO OOHOHOH0.388nm0.855nm0.855nm0.388nm1.45nm1.45nm雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌性激素的構(gòu)效關(guān)系 雌甾母核，雌甾母核，A環(huán)芳香化，環(huán)芳香化，3位羥基，位羥基， 17-羥基是必羥基是必須的，須的，3-OH和和17-OH保保持一定距離持一定距離,為為0.855nm；分子寬度為分子寬度為0.388nm 一個平面的疏水分子一個平面的疏水分子 甾類母核不是必須的甾類母核不是必須的H HO OO OH H雌二醇雌二醇 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 靶器官靶器官克羅米芬 不育癥不育癥 卵巢卵巢他莫昔芬 乳腺癌乳腺

10、癌 乳腺乳腺具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的 抗雌激素抗雌激素 氯米芬氯米芬( (克羅米芬克羅米芬) )能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力，通過與受體競爭結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，親和力，通過與受體競爭結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，引起黃體生成素（引起黃體生成素（LH)LH)及卵泡生成素及卵泡生成素(FSH)(FSH)分泌，促進(jìn)排分泌，促進(jìn)排卵，治療不孕癥成功率卵，治療不孕癥成功率20208080。二、雄性激素及同化激素二、雄性激素及同化激素 雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進(jìn)第二副性征形成的作用。促進(jìn)第二副性征形成的作

11、用。 雄性激素主要是在雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分在腺垂體分泌的泌的LH(LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪睪丸酮丸酮的生物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。的生物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。 雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。雄性激素雄性激素 發(fā)展發(fā)展 1931年，年，Butenandt從從15噸男性尿液中提取到的噸男性尿液中提取到的15mg化合物化合物HOHO雄素酮雄雄性性激激素素1935年年David從公牛睪丸中分離出的化從公牛睪丸中

12、分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。純品，同年全合成成功。OHO睪丸酮雄雄性性激激素素睪丸在消化道被破壞，體睪丸在消化道被破壞，體內(nèi)代謝快，作用時間短，內(nèi)代謝快，作用時間短，在肝臟迅速被滅活，所以在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無效。口服實(shí)際無效。怎樣改進(jìn)？怎樣改進(jìn)？雄雄性性激激素素睪酮的結(jié)構(gòu)修飾睪酮的結(jié)構(gòu)修飾（一）酯化（一）酯化 1、酯化后不易代謝，穩(wěn)、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性定性 提高提高 2、酯化后脂溶性增加，、酯化后脂溶性增加，長效長效雄雄性性激激素素OHO睪丸酮雄雄性性激激素素1、 17-烴基的引入烴基的引入睪酮的結(jié)構(gòu)修飾睪酮的

13、結(jié)構(gòu)修飾OHO睪丸酮雄雄性性激激素素結(jié)論：甲基睪丸素可以口服結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變原因：改變17 -羥基的性質(zhì)羥基的性質(zhì) 仲醇仲醇 叔醇叔醇（甲基睪酮）（甲基睪酮） 蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮睪酮不僅具有雄不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。

14、 臨床上利用蛋白同化激素來糾正機(jī)體的臨床上利用蛋白同化激素來糾正機(jī)體的失氮狀態(tài)失氮狀態(tài)，治療，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病 通過結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分通過結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開的目的沒有實(shí)現(xiàn)，用開的目的沒有實(shí)現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（分化指數(shù)表示（M表示同化表示同化作用或生肌作用，作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。表示雄性激素活性）。蛋白同化激素蛋白同化激素（1）2位引入取代基位引入取代基蛋蛋白白同同化化激激素素（2）17位引入位引入-甲基，甲基，1、2位脫氫位脫氫去氫甲睪酮（大力補(bǔ)）

15、去氫甲睪酮（大力補(bǔ)） （ M/A =4）蛋蛋白白同同化化激激素素（3）10位去甲基，位去甲基，17-羥基羥基用苯丙酸酯化用苯丙酸酯化蛋蛋白白同同化化激激素素治療前列腺增生藥物 前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據(jù)稱前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據(jù)稱5050歲以上男性中發(fā)病率高，我國歲以上男性中發(fā)病率高，我國5050歲以上男性患?xì)q以上男性患者可能超過者可能超過500500萬。萬。 常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽痿、常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽痿、尿頻、易感染等副作用，復(fù)發(fā)率也較高。尿頻、易感染等副作用，復(fù)發(fā)率也較高。 研究表明，隨著年齡的增長，研究表明，隨著年齡的增長，5-5-

16、還原酶還原酶的活的活性逐漸增加，促使性逐漸增加，促使睪丸素轉(zhuǎn)化為二氫睪丸素睪丸素轉(zhuǎn)化為二氫睪丸素（DHTDHT），后者促進(jìn)前列腺生長，導(dǎo)致前列腺增，后者促進(jìn)前列腺生長，導(dǎo)致前列腺增生。生。如：雄激素生物合成抑制劑（如：雄激素生物合成抑制劑（5-5-還原酶抑制劑）還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來源的來源二氫睪丸素二氫睪丸素雄激素拮抗劑（雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平性激素的水平）ON NO ON NH HC C( (C CH H3 3) )3 3H H非那利得（非那甾胺）非那利得（非那甾胺）17-(N

17、-17-(N-叔丁基氨基甲酰）叔丁基氨基甲酰）- -4-4-氮雜氮雜-5-5-雄甾雄甾-1-1-烯烯-3-3-酮酮非那甾胺（非那甾胺（“保保列治列治”）通過選）通過選擇性抑制擇性抑制5-還原還原酶成為新型的治酶成為新型的治療良性前列腺增療良性前列腺增生的有效藥物。生的有效藥物。三、孕激素及甾類避孕藥三、孕激素及甾類避孕藥（Progestins and Steroitic Progestins and Steroitic Affecting FertilityAffecting Fertility） 孕激素是由孕激素是由黃體黃體所分泌，又稱黃所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕體激素，

18、天然黃體激素只有一種即孕酮，它對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持酮，它對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。性周期、保持懷孕起重要作用。 臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。異位癥。 孕激素也是女用避孕藥物的主要孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。成分。OCOCH3黃體酮孕孕激激素素黃體酮口服從胃腸道吸收，黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。只能用油劑注射。如何解決？如何解決？OCOCH3黃體酮孕孕激激素素 己酸孕酮己酸孕酮（注射給藥，長效）（注射給藥，長效）黃體酮改造黃體酮改造1、17 -OH酯化（長效）酯化（

19、長效）孕孕激激素素2、 6位位 取代（可以口服）取代（可以口服）黃體酮改造黃體酮改造孕孕激激素素孕孕激激素素 避孕藥物避孕藥物 甾體避孕藥的主要成分是孕激素、甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式外用、注射的方式 用于婦女用于婦女 臨床上長期使用，安全、有效臨床上長期使用，安全、有效抗孕激素抗孕激素（抗早孕藥，（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)）米非司酮米非司酮 2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代由法國羅氏公司開發(fā)年代由法國羅氏公司開發(fā)( (米非司酮米非司酮200mg+200mg+米索前列醇米索前列醇1mg1mg終止早孕終

20、止早孕,90-95%,90-95%完全流產(chǎn)率完全流產(chǎn)率) )17-丙炔丙炔四、四、 腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素（AdrenocorticoidsAdrenocorticoids） 概況和發(fā)展概況和發(fā)展 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一類激素的總稱。類激素的總稱。 早在早在19271927年就已經(jīng)知道哺乳動物的腎上腺年就已經(jīng)知道哺乳動物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到為止，共分離到4747種甾類物質(zhì)，其中種甾類物質(zhì)，其中7 7種化種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。腎腎上上皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腎上腺皮腺皮質(zhì)激質(zhì)激素素對機(jī)體的糖、脂肪、蛋白對機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對抗不良刺激的提高機(jī)體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，有抗炎、抗毒素等能力，與生長發(fā)育密切相能力，與生長發(fā)育密切相關(guān)。關(guān)。 為皮質(zhì)激素中最重要的一類為皮質(zhì)激素中最重要的一類 治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自