清潔驗證程序

1、清潔驗證程序一. 目 的： 生產(chǎn)設(shè)備、器具需經(jīng)清潔，以防止可導(dǎo)致藥品安全性、專屬性、效價及純度改變的污染。 該SMP提供清潔驗證指南，建立清潔驗證實施的原則，使清潔驗證符合國家現(xiàn)行GMP法規(guī)。雖然該 SMP 匯總了目前清潔驗證方面的知識及經(jīng)驗，但某些清潔過程有其特性從而需要特定的 取樣、測試方法及可接受標(biāo)準(zhǔn) 。二. 范 圍：適用于本公司生產(chǎn)活動過程中與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備或器具的清潔驗證。三. 定義： 見附件1。四. 職責(zé)：驗證辦 制定和升版本公司清潔驗證管理程序，包括驗證主計劃； 清潔驗證文件（方案 / 報告）的審核；監(jiān)督并指導(dǎo)清潔驗證的實施； 協(xié)調(diào)清潔驗證工作中存在的問題（如驗證偏差處理 /

2、 變更，時間沖突等）； 對驗證活動的實施情況進(jìn)行定期匯總及評審，為驗證主計劃的制定提供依據(jù)； 清潔驗證文件的分發(fā)和存檔管理。對驗證相關(guān)部門（ QC 化學(xué)室、 QC 微生物室、生產(chǎn)部、驗 證辦）下發(fā)已批準(zhǔn)的紙張版驗證方案。質(zhì)量部批準(zhǔn)清潔驗證管理規(guī)程； 批準(zhǔn)清潔驗證方案及報告；-對清潔驗證實施中的GMP符合狀況進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)；現(xiàn)場 QA 負(fù)責(zé)對清潔驗證的取樣過程進(jìn)行復(fù)核； 參與清潔驗證過程中的偏差及變更審核； 質(zhì)量控制參與清潔驗證管理規(guī)程的審核；負(fù)責(zé)清潔驗證方案及報告的審核；負(fù)責(zé)清潔驗證過程中的取樣及相關(guān)的檢驗工作，參與清潔驗證過程中的偏差及變更處理； 生產(chǎn)部建立符合實際的有效的清潔程序；參與清潔

3、驗證管理規(guī)程的審核；負(fù)責(zé)清潔驗證文件的培訓(xùn)；負(fù)責(zé)清潔驗證方案及報告的審核，特別是取樣點的確定；負(fù)責(zé)清潔驗證的實施及操作記錄，參與清潔驗證過程中的偏差及變更審核；-根據(jù)本公司驗證規(guī)程、GMP的要求，與驗證辦共同完成清潔驗證狀態(tài)分析，并據(jù)此建立驗證 計劃；參照清潔驗證計劃，將驗證工作安排進(jìn)生產(chǎn)時間表中；五 . 工作程序 ：5.1 實施清潔驗證的條件 清潔驗證開始之前應(yīng)完成以下工作： 清潔程序已批準(zhǔn)。清潔驗證方案已批準(zhǔn)。 執(zhí)行清潔驗證的設(shè)備已驗證。清潔驗證所用的化學(xué)檢測方法已驗證或確認(rèn)。 清潔驗證所用的微生物檢測方法已驗證或確認(rèn)。5.2 分組原則5.2.1 設(shè)備分組針對某一產(chǎn)品做清潔驗證時，設(shè)計及功

4、能相近的設(shè)備可適當(dāng)分組 基于以下方面對設(shè)備進(jìn)行分組：? 相同的幾何形狀? 相同的特性? 設(shè)備材料的構(gòu)成相同或相似? 尺寸? 所生產(chǎn)的產(chǎn)品相同或相似對同一組設(shè)備，我們可以采用同樣的清潔方法進(jìn)行清潔，選擇相對最難清洗的一臺設(shè)備進(jìn)行清 潔驗證，最難清洗的設(shè)備可考慮直接接觸藥品部位的幾何形狀最復(fù)雜，設(shè)備表面存在的死角最 多，平時的清潔經(jīng)驗等因素。分組的原則應(yīng)記錄于方案中或在方案中指出參考文件。5.2.2 產(chǎn)品分組 對于任一設(shè)備，列出與其接觸的藥品清單。理想的情形是該組中所有產(chǎn)品采用相同的清潔程序。 基于產(chǎn)品特性，如清潔難易程度，該組產(chǎn)品可被細(xì)分為較小的產(chǎn)品組。對于這些小的產(chǎn)品組采 用的是相同的清潔程序

5、。 對于一臺 / 組設(shè)備所生產(chǎn)的品種采用不同的清潔程序或采用不同的清潔 溶劑，在清潔驗證時必須對每一清潔程序或每一種清潔溶劑的清潔分別進(jìn)行驗證。 此外含有激素成分的產(chǎn)品應(yīng)分入特殊的組。該組產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行單獨的清潔驗證。根據(jù)具體情況， 甚至要求采用專用設(shè)備生產(chǎn)。5.3 驗證產(chǎn)品、設(shè)備的選擇5.3.1 驗證產(chǎn)品的選擇 確定基于相同清潔程序所對應(yīng)的產(chǎn)品組中的最難清潔的產(chǎn)品作為驗證產(chǎn)品。 最難清潔的產(chǎn)品將用于代表該產(chǎn)品組進(jìn)行清潔驗證，如果清潔驗證取得成功，那么該產(chǎn)品組中 的其它產(chǎn)品采用該清潔程序，對于該設(shè)備是驗證了的。通過計算產(chǎn)品組中產(chǎn)品的藥物活性成份的最難清潔值 （DTC）來確定最難清潔產(chǎn)品。 基于以下

6、方面計算 DTC 值：?劑型?產(chǎn)品本身藥物活性成份含量賦形劑物化特性活性成份可溶性?工藝過程因素（是手工清洗還是在線清洗，使用后及清潔前的停留時間，是否連續(xù)生產(chǎn)）?設(shè)備因素見附錄 2 ，最難清潔值計算。5.3.2 驗證設(shè)備的選擇 確定基于相同清潔程序所對應(yīng)的設(shè)備組中的最難清潔的設(shè)備作為驗證設(shè)備。 最難清潔的設(shè)備將用于代表該設(shè)備組進(jìn)行清潔驗證，如果清潔驗證取得成功，那么該設(shè)備組中 的其它設(shè)備采用該清潔程序，對于該組中的其它設(shè)備是驗證了的。5.4 次數(shù)對于最差情況產(chǎn)品需進(jìn)行連續(xù) 3 次成功的清潔過程。如果一個產(chǎn)品組中出現(xiàn)有 2個或多個最差情況產(chǎn)品（即相同的 DTC 值），則每個最差情況產(chǎn)品最 少應(yīng)

7、進(jìn)行連續(xù) 2次成功的清潔過程； 引入新產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大改變或產(chǎn)品批量改變，應(yīng)遵照附錄5 、6、7、8的流程進(jìn)行評估后確定驗證批次。評估應(yīng)寫入驗證方案； 清潔驗證后所生產(chǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)在清潔驗證報告批準(zhǔn)后方可放行。個別批次可基于 QA 已審核并 接受清潔驗證的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，針對具體情況在驗證報告批準(zhǔn)前放行產(chǎn)品。同步驗證除外。5.5 取樣及檢測程序5.5.1 取樣清潔驗證中的取樣應(yīng)遵循“清潔驗證取樣 SOP的要求。在該so中，對取樣人資質(zhì)、取樣器具、沖洗溶劑、取樣方法、取樣量、樣品容器、取樣過程防 護(hù)及樣品標(biāo)示等方面進(jìn)行了描述。水樣、微生物樣品、藥物活性成分樣品的儲存條件應(yīng)依據(jù)相關(guān)程序要

8、求或在清潔驗證方案中列 出。取樣活動在相應(yīng)的臺賬上記錄。當(dāng)驗證取樣進(jìn)行完畢后，設(shè)備必須進(jìn)行再次清洗，以保證去除所有來自驗證過程中的異物。5.5.2 取樣點的選擇 有代表性的部位作為取樣點。取樣點的選擇可基于設(shè)備結(jié)構(gòu)、經(jīng)驗、擦拭試驗、供應(yīng)商提供的 信息、歷史數(shù)據(jù)或起草方案前的研發(fā)數(shù)據(jù)等。應(yīng)特別關(guān)注設(shè)備上不同的閥門種類及其它難清潔 的部位。取樣點的選擇分析應(yīng)記錄在清潔驗證方案中。取樣點通常多于兩點。建議在清潔驗證方案和報 告中以文字及圖示的方式描述具體的取樣位置。在清潔驗證方案中應(yīng)注明取樣點的材質(zhì)。5.5.3 取樣及測試方法 在進(jìn)行取樣之前，應(yīng)首先確認(rèn)并記錄該設(shè)備已遵照相應(yīng)的清潔程序進(jìn)行了清潔。這

9、是取樣的前 提。5.5.3.1 目檢 在微生物取樣及化學(xué)取樣前進(jìn)行目檢并記錄。5.5.3.2 微生物取樣通常情況下，首先進(jìn)行微生物取樣，以避免化學(xué)取樣時可能發(fā)生的潛在的污染。 微生物檢測的方法依據(jù)相關(guān)程序要求。5.5.3.3 化學(xué)取樣 有兩類化學(xué)取樣方法。一種是直接取樣，一種是間接取樣。 直接取樣：如棉簽取樣即為直接取樣。間接取樣：如果棉簽取樣不適用，可以采用沖洗溶劑取樣，沖洗樣即為間接取樣。如某部件位 置不可直接取樣時，可采其沖洗溶劑以測定藥物活性成份和可溶性洗滌劑的殘留。沖洗溶劑量按1ml/ cm2計算?；瘜W(xué)檢驗的程序參見各藥物活性成份測試的SOP在清潔驗證方案中應(yīng)寫明程序的編號及名稱在具

10、體執(zhí)行驗證時，也可以選用其它適宜的方法進(jìn)行化學(xué)殘留的檢查，如目檢限度檢查法、酸 堿度測定法等，但是，這些方法必須經(jīng)過驗證后方可使用。5.6 可接受標(biāo)準(zhǔn) 本公司生產(chǎn)藥品包括中藥制劑類、中西藥制劑類、化學(xué)藥制劑類、原料藥類、中藥提取物類總 共五大類。對于每類藥品清潔驗證的微生物限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)均相同?；瘜W(xué)可接受標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)其 所含主要成分濃度是否確定而不同。具體如下 :5.6.1 微生物檢驗可接受標(biāo)準(zhǔn) 一般地，微生物可接受標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長繁殖的潛在性和對產(chǎn)品的危險 程度而制定。棉簽樣的可接受標(biāo)準(zhǔn)為：口服固體制劑w 100CFU/25cm2; 口服液體制劑w 100CFU/25cm2

11、;外用藥w 100CFU/25cm2; 中藥提取物w 100CFU/25cm2;原料藥w 100CFU/25cm2;5.6.2 目檢限度與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留異物。設(shè)備必須干燥。 備注：當(dāng)在線清洗設(shè)備及管道內(nèi)有冷凝水殘留時，則需對殘留的冷凝水進(jìn)行微生物取樣測試。5.6.3 最終沖洗水取樣 目的：評價整個設(shè)備表面微生物污染情況，同時以沖洗用水為空白作對照，排除生產(chǎn)用水的微 生物污染。取樣方法：凡以水作清洗劑的可直接收取最后一次清洗水約100ml作試樣。檢驗方法：菌落計數(shù)法?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：w 50CFU/ml5.6.4 化學(xué)可接受標(biāo)準(zhǔn)5.6.4.1 化學(xué)藥類活性成分濃度已確定時活性物質(zhì)殘留可接受

12、標(biāo)準(zhǔn) （此類方法主要適用化學(xué)藥類，也可適用本公 司部分活性成分濃度確定的其它藥品類。因活性成分濃度確定的藥品有精確的檢測方法及準(zhǔn)確 的含量測定，應(yīng)用人體最大可允許殘留量評價活性物質(zhì)殘留是比較準(zhǔn)確科學(xué)的方法， 詳見附錄 3） 棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)在驗證中應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品所有的活性成分，并分別設(shè)定限度。限度的設(shè)定需要考慮產(chǎn)品 x 潛在的殘留可能進(jìn)入使用同一設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 x+1 中，產(chǎn)品 x 的 殘留將在產(chǎn)品 x+1 中被稀釋，可以用稀釋因子表示。限度的設(shè)定 /計算需按照以下三個步驟進(jìn)行：?L1：人體最大可允許的殘留量；?L2：最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品中的殘留物總量，須考慮稀釋因子；?L3：取樣棉簽中所允

13、許的最大殘留量，須考慮殘留回收率；L3 就是棉簽樣分析結(jié)果應(yīng)當(dāng)符合的可接受標(biāo)準(zhǔn)。計算過程參見附錄3。過程能力標(biāo)準(zhǔn)以上基于安全數(shù)據(jù)所計算出的可接受限度可能與設(shè)備實際的清潔能力相差較遠(yuǎn)。因此化學(xué)檢驗 可接受標(biāo)準(zhǔn)有時還應(yīng)考慮生產(chǎn)設(shè)備的清潔過程能力，可包括對最難清潔區(qū)域及設(shè)備清潔能力歷 史狀況進(jìn)行評價。過程能力限度還應(yīng)包括：?考慮分析方法的檢測限度（理論上應(yīng)大于最低檢測限度的1 log ）?應(yīng)低于目檢限度通常默認(rèn)的過程能力的數(shù)值為100卩g/100 cm2,因此計算所得L3大于100卩g/100 cm2時，采用 100卩g/100 cm2作為化學(xué)棉簽取樣可接受限度。沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)可接受限度的計

14、算與棉簽取樣相近，計算過程參見附錄 4 。 同棉簽取樣一樣，以上基于安全數(shù)據(jù)所計算出的可接受限度可能與設(shè)備實際的清潔能力相差較 遠(yuǎn)。因此，沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)考慮生產(chǎn)設(shè)備的清潔過程能力。通常默認(rèn)的過程能力的數(shù)值為10卩g/ml，因此如以上L3的計算結(jié)果大于10卩g/ml時，采用10卩g/ml作為沖洗溶劑取樣可接受限度。5.6.4.2 中藥制劑類、中藥提取物類 活性成分濃度不確定時殘留物可接受標(biāo)準(zhǔn)（此類方法主要針對中藥制劑及中藥提取物類，適用 于中藥制劑和中藥提取物的活性成分的測定項為定性及含量限度測試，即無定量檢測。采用上 批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染不超過10ppm為1個限定指標(biāo)來確定清潔驗

15、證可接受標(biāo)準(zhǔn)是比較準(zhǔn)確科 學(xué)的方法）用此方法評估允許殘留量需考慮的參數(shù)： 下一品種的批量（考慮產(chǎn)品分組中的最小批量）最后一次清洗液的體積（ ml ）取樣面積（25 cm2/棉簽）與產(chǎn)品接觸的設(shè)備鏈表面積總和（ cm2）取樣效率 :50 棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)每一取樣棉簽最大允許殘留量=10ppmX 50% X下一品種最小批量X取樣面積十與產(chǎn)品接觸的設(shè) 備鏈表面積總和同樣該接受限度需考慮設(shè)備、清潔人員過程能力數(shù)值，通常默認(rèn)的過程能力的數(shù)值為100卩g/25cm2,因此計算所得接受限度大于100卩g/ 25 cm2時，采用100卩g/25 cm2作為化學(xué)棉簽取樣可接 受限度。沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn) 可

16、接受限度的計算與棉簽取樣相近，計算過程如下：沖洗溶液最大允許殘留物濃度=10ppmX下一品種最小批量X 50%*最后一次清洗液體積 同棉簽取樣一樣，以上基于安全數(shù)據(jù)所計算出的可接受限度可能與設(shè)備實際的清潔能力相差較 遠(yuǎn)。因此，沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)考慮生產(chǎn)設(shè)備、清潔人員的清潔過程能力。通常默認(rèn)的過程能力的數(shù)值為10卩g/ml，因此如以上的計算結(jié)果大于10卩g/ml時，采用10卩g/ml 作為沖洗溶劑取樣可接受限度。5.6.4.3 中西藥制劑類 此類藥品中既存在活性成分濃度確定的化學(xué)成分又同時存在活性成分濃度不確定的中藥成分， 活性物質(zhì)殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)采用化學(xué)藥類和中藥制劑類、中藥提取物類相結(jié)

17、合的方法評價活性物 質(zhì)殘留是比較準(zhǔn)確科學(xué)的方法。評估時對該類藥品中的化學(xué)成分按照人體最大可允許殘留量計 算允許殘留A,對該類藥品中的中藥成分按照上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染不超過10ppm計算允許 殘留B。以A B計算所得較小值確定為最終允許殘留標(biāo)準(zhǔn)。5.6.4.4 原料藥類原料藥類的活性成分殘留本公司采用上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染不超過10ppm為1個限定指標(biāo)來確定清潔驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)。計算方法參考中藥類計算方法。5.6.4.5 其它類 在實際檢測中經(jīng)常遇到某一產(chǎn)品中同時存在幾種未知濃度的活性物質(zhì)，或因檢測方法的局限性 （如：檢測限低于允許的殘留量限度）按其產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法檢測出殘留物濃度。針對此

18、情 況本公司采用紫外分光光度法對樣品進(jìn)行檢測。具體如下：? 若活性成分未知或活性成分濃度不確定時： 對水溶性成分（包括清洗劑） 的潛在殘留進(jìn)行評 價，同時以沖洗用水為空白。 檢測時以最終沖洗水作為樣品在紫外可見光波長范圍內(nèi)某一波長處測定吸收度，A羊（max） < 0.05abs.? 若已知活性成分濃度但檢測方法存在局限性時： 配制允許殘留濃度的對照品 （標(biāo)準(zhǔn)對照品或 對照原料或?qū)φ账幉模?溶液。檢測時以羊品在紫外可見光波長范圍內(nèi)的吸收度不高于對照 品的吸收度為接受標(biāo)準(zhǔn)。具體的波長根據(jù)測試的活性物質(zhì)性質(zhì)而定。若清潔驗證的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了該活性物 質(zhì)的檢測波長，則采用該波長作為測試波

19、長；若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定測試波長，則采用掃描的方 法在紫外可見光波長范圍內(nèi)測試吸收值。5.6.5 HPLC 未知峰調(diào)查當(dāng)實驗室進(jìn)行 HPLC 分析檢驗時，如發(fā)現(xiàn)待檢驗的已知活性成分之外的色譜峰（未知峰） ，應(yīng)立 即通知驗證協(xié)調(diào)小組并展開調(diào)查。驗證小組一起對未知峰的潛在影響進(jìn)行評價，將評價過程及結(jié)果寫入驗證報告中。 如果未知色譜峰得到鑒別，可按照附錄 3 和 5.6.4 等方法確立相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。5.7 設(shè)備放置時間和連續(xù)使用時間5.7.1 設(shè)備放置時間設(shè)備放置時間分以下兩種情況：?設(shè)備使用后到開始清洗的最長放置時間?設(shè)備清洗后到開始使用的最長放置時間以上最長放置時間的規(guī)定均需經(jīng)過驗證。5.7.

20、2 設(shè)備連續(xù)使用時間和部分清潔 在有些情況下，設(shè)備生產(chǎn)相同的產(chǎn)品僅更換批次時，不同批次之間的清洗可以省略。部分清潔 不得使用洗滌劑，如果使用洗滌劑，必須經(jīng)過驗證。 必須通過驗證來證明設(shè)備在一定期限內(nèi)可以連續(xù)生產(chǎn)的最大批次。 驗證需在每批之間及整個批次結(jié)束時對生產(chǎn)的產(chǎn)品監(jiān)測以下項目：微生物指標(biāo)、產(chǎn)品外觀和有 關(guān)物質(zhì)?？刂葡薅葏⒄赵摦a(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5.7.3 專用設(shè)備 殘留物粘性較大或容易造成滯留或生產(chǎn)工藝特別要求時，應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備。 專用設(shè)備的清潔驗證必須遵循本規(guī)程的規(guī)定，但是可接受標(biāo)準(zhǔn)和驗證方法可以不同。 本公司所有專用設(shè)備清潔驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)均遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：? 清潔完畢目檢無可見異物? 計算

21、化學(xué)殘留時， 首先確定在該設(shè)備生產(chǎn)的藥品所屬種類， 然后根據(jù)藥品種類分別參考相應(yīng) 的可接受標(biāo)準(zhǔn)。? 微生物檢測限度（W 100CFU/25cm2 或w 50CFU/ml）5.8 驗證結(jié)果超限時的處理 當(dāng)驗證結(jié)果超限時，必須立即報告驗證小組并填寫偏差處理單。驗證小組采取以下的措施： ? 制訂必要的措施，使已經(jīng)出現(xiàn)的問題得到解決（如已生產(chǎn)產(chǎn)品暫控等） 。? 根據(jù)出現(xiàn)的驗證結(jié)果超標(biāo)情況， 對整個驗證過程 （包括清潔程序、 執(zhí)行情況、 取樣方法、 未 知峰來源的追溯與排除等）進(jìn)行調(diào)查，并制訂相應(yīng)改進(jìn)方案。? 對驗證結(jié)果超標(biāo)產(chǎn)生的影響進(jìn)行分析（包括對相關(guān)產(chǎn)品的影響與對清潔驗證結(jié)果的影響析）? 按照改進(jìn)方

22、案，針對不符合項（包括其它相關(guān)項）重新制定驗證計劃并實施驗證。? 應(yīng)對所有調(diào)查過程及結(jié)論進(jìn)行記錄。5.9 變更控制和再驗證 已驗證的清潔程序發(fā)生可能對清潔效果有影響的改變時，需要按照變更控制程序進(jìn)行。 當(dāng)發(fā)生以下情況時（并不僅限于此） ，應(yīng)進(jìn)行評價（執(zhí)行變更控制程序）以確定是否需要實施再 驗證：? 增加新產(chǎn)品（參見附錄 5 ）? 清潔程序發(fā)生顯著改變，如改變清洗劑、清洗劑濃度、操作參數(shù)、配方、清洗步驟等，驗證 批次為 3 次。? 增加新的生產(chǎn)設(shè)備或清潔設(shè)備（參見附錄 6 ）? 改變可接受標(biāo)準(zhǔn)? 其它任何可能會影響清潔過程有效性的改變 （如：設(shè)備發(fā)生重大改變， 產(chǎn)品批量改變等） （參見附錄 7

23、和 8 ) 這種評價應(yīng)該基于：?變更的歷史情況?歷史試驗和控制數(shù)據(jù)?法律法規(guī)方面要求的改變同時清潔驗證應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行周期性的再驗證。 CIP 清洗應(yīng)最長 5 年進(jìn)行一次評估，以確認(rèn)是否 需要進(jìn)行再驗證；手工清洗應(yīng)最長 3 年進(jìn)行一次評估，以確認(rèn)是否需要進(jìn)行再驗證。六 . 參考文獻(xiàn)2010修訂 GMP藥品生產(chǎn)驗證指南七. 相關(guān)規(guī)程及記錄1. 驗證組織與實施2. 驗證主計劃八. 附錄附錄 1. 術(shù)語定義附錄 2. 最難清潔值計算附錄 3. 棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計算附錄 4. 沖洗溶劑取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計算附錄 5. 新產(chǎn)品引入時清潔驗證流程圖附錄 6. 新設(shè)備引入清潔驗證流程圖附錄 7. 設(shè)備重大變更時清

24、潔驗證流程圖 附錄8. 產(chǎn)品組中產(chǎn)品批量改變 / 最大日服用劑量改變 /NOEL 值改變時設(shè)備清潔驗證流程圖附錄 1 術(shù)語定義清潔驗證 指建立文件化證明，確保清洗工藝符合其預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求 清潔程序 指執(zhí)行清洗操作的詳細(xì)說明。預(yù)清潔驗證-指在產(chǎn)品釋放前執(zhí)行的清潔驗證。同步清潔驗證-指按照預(yù)先設(shè)定的計劃隨生產(chǎn)和產(chǎn)品部署執(zhí)行的清潔驗證，在清潔驗證期間 產(chǎn)品的釋放須按照清潔驗證樣品的測試結(jié)果決定。可接受標(biāo)準(zhǔn)一指執(zhí)行完相應(yīng)的清潔驗證后，API、清潔劑和生物負(fù)荷的科學(xué)合理的殘留限度。 設(shè)備-指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到的接觸產(chǎn)品的每件非器具類裝置，所有設(shè)備必須進(jìn)行清潔驗 證。器具指在藥物生產(chǎn)區(qū)域使用到

25、的輔助類器皿和工具，如刮鏟和料桶等。器具須按照適宜的 清潔程序進(jìn)行清洗，可以不進(jìn)行清潔驗證，建議采用拋棄型器具。清潔確認(rèn)-進(jìn)行周期性的微生物和理化測試，確認(rèn)已驗證的清潔程序仍然符合驗證結(jié)論。清 潔確認(rèn)可以用于確認(rèn)試機(jī)物料可以被充分地從設(shè)備上清洗掉。附錄2最難清潔值計算由生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、驗證組成的團(tuán)隊對DTC值進(jìn)行評估，并在該類文件上簽字確認(rèn)所給出的分?jǐn)?shù)是準(zhǔn)確的。下面列出了強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)和可選標(biāo)準(zhǔn)，其他具體的標(biāo)準(zhǔn)可以附加于強(qiáng)制 性標(biāo)準(zhǔn)使用。強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)-API的水溶性打分極溶> 100g/100mlr i易溶< 100g/100ml -> 10g/100mli溶解<

26、10g/100ml -> 3.3g/100mli略溶< 3.3g/100ml -> 1g/100ml2微溶< 1g/100ml -> 0.1g/100ml2極微難溶< 0.1g/100ml -0.01g/100ml>3幾乎不溶或不溶< 0.01g/100ml4劑型打分溶液劑i糖/溥膜衣2膠囊3素片4顆粒/粉末物5栓劑6打分濃度J圭 0-h Z/Z. 71 人十丁清潔經(jīng)驗打分< 10mg/g十充分1> 10mg/g-冬 100mg/g有-> 100mg/g- < 500mg/g丁a不足3> 500mg/gA無4顏色+包衣打分無1具有顏色2包衣3具有色衣層4可選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備使用結(jié)束至開始清潔之間的放置時間打分<24hour1>24hour2連續(xù)生產(chǎn)打分每批清潔1不間斷生產(chǎn)（多于一批）2附錄3棉簽取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)計算L1人體最大可允許的殘留量L仁NOELNOEL （No Observable Effect Level）:活性物質(zhì)對人體無顯著性影響水平值如果無法得到NOEL值，可以用另外一種方法，日治療劑量（TD乘以安全因子（SF來