腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理20200510

1、林曲 魏麗 汪田甜 董敏 吳祥元2020年5月10日io: immune checkpoint inhibitor aacr cancer progress report 2017 幾千年來，腫瘤治療出現(xiàn)的第一個支柱手術(shù)；1896年，增加了第二個支柱放射治療； 隨后在20世紀(jì)40年代早期，第三個治療支柱細(xì)胞毒性化療出現(xiàn)。在20世紀(jì)90年代后期，引入了第四個支柱靶向精準(zhǔn)治療。免疫治療有望成為第五個支柱治療方式 1癌癥治療的支柱免疫檢查點(diǎn)抑制劑（io）：癌癥治療的支柱之一手術(shù)放療化療靶向免疫ioio免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制：“剎車?yán)碚摗眹猥@批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其適應(yīng)癥藥物/商品名公司分類已批

2、準(zhǔn)的適應(yīng)癥opdivo nivolumabbmspd-1抗體黑色素瘤、無驅(qū)動基因突變非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)基因缺陷的大腸癌keytrudapembrolizumabmsdpd-1抗體黑色素瘤、無驅(qū)動基因突變非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、縱隔大b細(xì)胞淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復(fù)基因缺陷的實(shí)體瘤、宮頸癌、食管癌libtayo cemiplimab-rwlcsanofipd-1抗體皮膚鱗癌tecentricatezolizumabrochepd-l1抗體膀胱癌、非小

3、細(xì)胞肺癌bavencioavelumabmerckpd-l1抗體膀胱癌、merkel細(xì)胞癌imfinzidurvalumabastrazenecapd-l1抗體膀胱癌yervoy ipilimumabbmsctla-4抗體黑色素瘤pmbclnsclcsclcchlhccmelanomamerkel cell carcinomacutaneous squamous cell carcinomagastric/gej cancerrccucmsi-high crcmmr-deficient solid tumorshnscccervical cancer國內(nèi)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、適應(yīng)癥替雷利珠單

4、抗 百濟(jì) 霍奇金淋巴瘤 三線 單藥英飛凡 az iii期非小細(xì)胞肺癌 維持 單藥泰圣奇 roche 小細(xì)胞肺癌 一線 聯(lián)合化療適應(yīng)癥不斷在擴(kuò)展：o藥 胃癌k藥 食管癌替雷利珠單抗 尿路上皮癌免疫治療改變了肺癌的治療現(xiàn)狀:驅(qū)動基因突變陰性肺腺癌 pd1聯(lián)合化療 腫瘤縮小 75%20192019年年1111月月2828日日20192019年年1111月月2828日日20202020年年3 3月月2424日日20202020年年3 3月月2424日日免疫治療改變了肺癌的治療現(xiàn)狀contents目錄免疫相關(guān)不良反應(yīng)定義與機(jī)制免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見形式與規(guī)律免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理與評估一些相關(guān)的臨床問題i

5、raes的定義及特征: 自身免疫樣的炎癥反應(yīng)ann rheum dis. 2018 feb;77(2):162-164.puzanov et al. journal for immunotherapy of cancer (2017) 5:95horn l, et al. j clin oncol. 2017 dec 10;35(35):3924-3933.定義1免疫抑制劑阻斷t細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號解除免疫抑制，增強(qiáng)t細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累及到正常組織時表現(xiàn)出自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune-related adver

6、se events, iraes）。耐受性不同主導(dǎo)不同以臟器表現(xiàn)為主導(dǎo)以時間順序?yàn)橹鲗?dǎo)免疫相關(guān)不良反應(yīng)特征化療不良反應(yīng)特征最主要的毒性集中在跟免疫相關(guān)的器官上，比如，腸道、皮膚、甲狀腺和肝臟，肝臟是免疫細(xì)胞蛋白的生產(chǎn)地，容易受到攻擊。急性期：化療早期的細(xì)胞毒作用，主要是作用在代謝最活躍的細(xì)胞，如黏膜細(xì)胞，患者會出現(xiàn)不愿意喝水、消化道黏膜損傷、腹瀉或食欲不振等； 亞急性期：血液毒性，骨髓抑制，紅白細(xì)胞降低等；后期：神經(jīng)毒性，約六個月左右出現(xiàn)。耐受性差，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高55%耐受性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低10%-度免疫相關(guān)的毒性的發(fā)生比例是明顯低于化療所帶來的毒性。幾乎大部分患者都會發(fā)生跟化療

7、藥物相關(guān)的毒性，只是在程度上有區(qū)別?；煻拘蕴貏e關(guān)注-度的毒性。io毒性譜以臟器表現(xiàn)為主導(dǎo)，嚴(yán)重ae約10%contents目錄免疫相關(guān)不良反應(yīng)定義與機(jī)制免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見形式與規(guī)律免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理與評估一些相關(guān)的臨床問題毒性譜及發(fā)生率：皮膚、內(nèi)分泌、肺炎、肝炎、神經(jīng)毒性內(nèi)分泌甲狀腺機(jī)能減退甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)下垂體炎、糖尿病腎上腺功能不全皮膚瘙癢或斑丘疹、白癜風(fēng)濾泡性或蕁麻疹性皮炎紅斑/苔癬性皮疹sweet綜合征全層壞死松解癥stevens johnson綜合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎彌漫性肺泡炎肝肝炎、轉(zhuǎn)氨酶升高眼鞏膜炎、結(jié)膜炎虹膜炎、葡萄膜炎腎間質(zhì)性腎炎腎小球腎炎、腎衰胃腸

8、結(jié)腸炎小腸炎胰腺炎腸穿孔神經(jīng)肌肉神經(jīng)炎、腦膜炎格林-巴利綜合征肌無力綜合征、肌炎關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛remon j , et al. journal of thoracic disease, 2018, 10(suppl 13):s1516.wang dy, et al. cancer j. 2018 jan/feb;24(1):36-40.內(nèi)分泌毒性全部等級毒性10%眼毒性全部等級毒性1%肺炎全部等級毒性3%3-4級毒性1%心肌炎全部等級毒性0.06%5級毒性0.01%神經(jīng)毒性全部等級毒性3%3-4級毒性1%皮膚毒性全部等級毒性17%3-4級毒性2%胃腸毒性全部等級毒性2%3-4級毒性1%肝炎全部

9、等級毒性3%3-4級毒性1%病例1：剝脫性皮炎/ten死亡風(fēng)險(xiǎn)35%vdp方案的使用使得患者轉(zhuǎn)危為安療效pr20202020年年4 4月月1010日日20202020年年4 4月月2020日日20202020年年5 5月月7 7日日20202020年年5 5月月7 7日日病例2：sjs-like 皮疹20192019年年1010月月1111日日sjs like皮疹 死亡率高達(dá)30%使用vcr+激素+丙球 快速緩解20192019年年1111月月5 5日日irae時間規(guī)律050100150200250300自首次給藥起時間，天012345678患者大致比例 (%) robert c, et al

10、. manuscript submitted: oncologist.。weber j, et al. j clin oncol. 2012;30:26912697.01424681012toxicity gradeipilimumab2皮膚毒性胃腸道 (腹瀉，腸炎)肝臟內(nèi)分泌 (垂體炎)甲狀腺功能減退甲狀腺功能亢進(jìn)腸炎嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)肝臟毒性肺炎pembrolizumab1自首次給藥起時間，周irae大體在1-6個月內(nèi)發(fā)生，大部分可逆，少部分不可逆皮膚毒性通常用藥后2-3周開始出現(xiàn)胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6-7周出現(xiàn) 毒性出現(xiàn)時間：肝臟肺炎腸炎甲減甲亢嚴(yán)重皮膚

11、毒性 時間跨度不一致：內(nèi)分泌毒性恢復(fù)時間最長。1.ctla-4致死性irae最常見是腸炎，其次為心臟毒性和感染；致死性irae 1.08% 2.pd-1(l)1抗體致死性irae最常見是肺炎和肝炎，其次為心臟毒性和感染；致死性irae 0.36-0.38% 3.聯(lián)合使用以結(jié)腸炎、心肌炎最為常見；致死性irae 1.23% 4.化療相關(guān)死亡發(fā)生率 0.9%，靶向藥物 0-4%。5. who藥物警戒數(shù)據(jù)庫報(bào)道：毒性致死率0.3-1.3% jama oncology 致死性irae 0.68% 131/19217例 daniel y. wang,et al. 2018 jama oncology發(fā)生

12、致死性irae，有時候往往多系統(tǒng)出現(xiàn)daniel y. wang,et al. 2018 jama oncology聯(lián)合治療不良反應(yīng)明顯增加！csco 指南 2019毒性：聯(lián)合治療anti-ctla-4anti-pd-1anti-pd-l1真實(shí)世界情況復(fù)雜，icis與多種手段聯(lián)合使用毒性增加部分iraes的實(shí)際發(fā)生率可能高于臨床試驗(yàn)報(bào)道ici聯(lián)合化療，3度以上不良反應(yīng)43.7%小結(jié)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（io）是廣譜的癌癥治療手段iraes可累及多個器官如皮膚、腸道、肝肺腎心等，總體安全性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)10%致死性irae 發(fā)生率 0.68%(0.3-1.3%)，應(yīng)對致死性的irae成為臨床醫(yī)生

13、的主要挑戰(zhàn)之一多系統(tǒng)irae的重疊出現(xiàn)，使得挑戰(zhàn)更大！contents目錄免疫相關(guān)不良反應(yīng)定義與機(jī)制免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見形式與規(guī)律免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理與評估一些相關(guān)的臨床問題免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理基本原則早發(fā)現(xiàn)早治療是關(guān)鍵，患者教育及全程管理至關(guān)重要告知患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)的特點(diǎn)，主動報(bào)告視頻文件溫馨提示：哪些情況需要及時就診， 合并用藥藥物治療日記卡，提醒社區(qū)接診醫(yī)生主動隨訪，專人管理微信或者在線app全程管理跟進(jìn)治療前基線檢查治療前常規(guī)篩查病史詳細(xì)詢問既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特異性疾病病史腸道功能的基線評估（如腸蠕動能力、便秘情況）血液檢查cbc；cmp；tsh；h

14、ba1c；t4；總ck感染性疾病篩查：hbsag,、hbsab、hbcab、hcab、cmv抗體、t-spot檢測、hiv抗體、 hiv抗原（p24）；血脂分析皮膚科查體皮膚、黏膜檢查，記錄病變的類型和程度肺部檢查基礎(chǔ)狀態(tài)下和活動性心臟檢查過程中的血氧飽和度心臟檢查ecg；肌鈣蛋白i或t值：基線水平及連續(xù)6周的測量值對有基線存在器質(zhì)性疾病或存在器官特異性毒性風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行的補(bǔ)充篩查項(xiàng)目內(nèi)分泌檢查早上8 點(diǎn)皮質(zhì)醇水平；早上8 點(diǎn)acth水平心臟檢查腦鈉肽（bnp）或氮末端b型腦鈉肽前體（nt pro-bnp）肺部檢查pfts；6mwt免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診斷icisicis后出現(xiàn)新癥狀或體后出現(xiàn)新癥

15、狀或體征征/ /原癥狀加重原癥狀加重iraeiraes?s?實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室/ /影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷靶器官？靶器官？腫瘤進(jìn)展腫瘤進(jìn)展/ /感染？感染？符合炎癥性疾符合炎癥性疾病表現(xiàn)病表現(xiàn)排除排除iraesiraes分級處理分級處理 建議在排除診斷的同時先按iraes的原則處理，同時兼顧感染性疾病的治療，直至發(fā)現(xiàn)明確病因激素治療有效激素治療有效活檢或病原學(xué)確認(rèn)排除iraes不能排除iraes治療腫瘤治療腫瘤/ /感感染染iraes+iraes+抗感染抗感染合并用藥？合并用藥？超進(jìn)展、進(jìn)展、合并用藥、合并癥irae的處理原則：1度不用激素、2度口服激素，3度靜脈激素，4度靜脈激素（必要時沖擊治療）+

16、icu支持分級糖皮質(zhì)激素其他免疫抑制劑免疫治療g1-輕度 不推薦 不推薦 推薦繼續(xù)使用g2-中度 局部使用糖皮質(zhì)激素，或全身使用糖皮質(zhì)激素，口服潑尼松0.51mg/kg/d 不推薦 暫停使用g3-重度 全身糖皮質(zhì)激素治療，口服潑尼松或靜脈使用12mg/kg/d甲基潑尼松龍 對糖皮質(zhì)激素治療35天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用 停用，基于患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比討論是否恢復(fù)免疫治療g4-危及生命毒性 全身糖皮質(zhì)激素治療，靜脈使用甲基潑尼松龍12mg/kg/d，連續(xù)3天，后逐漸減量至1mg/kg/d 對糖皮質(zhì)激素治療35天后癥狀未能緩解的患者，可考慮在專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用 永久停用中國臨

17、床腫瘤學(xué)會（csco）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南70%-80% iraes可以通過暫停給藥皮質(zhì)類固醇激素得以控制，且可以逆轉(zhuǎn) 激素使用方案推薦 強(qiáng)的松1-2mg/kg； 格林巴利綜合癥、腦炎、橫貫性脊髓炎、心肌炎等危及生命的irae，推薦大劑量激素沖擊治療：甲強(qiáng)龍1g/天，3-5天； 癥狀控制至0-1級后逐漸減量，減量過程足夠長（大于4周，甚至6-8周），以避免復(fù)發(fā)，尤其是免疫相關(guān)性肺炎和肝炎; 當(dāng)皮質(zhì)類固醇減量至10mg/天潑尼松時，可以重新給與icis治療糖皮質(zhì)激素使用：及時、足量、足療程早期干預(yù)可改善iraes預(yù)后僅供回應(yīng)性使用。在對外使用之前，可能需要獲得當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)。 請參考當(dāng)?shù)刂?/p>

18、南。什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）iraenccn guidelines version 1.2019 management of immunotherapy related toxicitiesmanagement of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: american society of clinical oncology clinical practice guideline (2018) wang lx,

19、 et al. cancer. 2019 oct 3. doi: 10.1002/cncr.3254248-72小時內(nèi)是否對激素反應(yīng)尤其重要nccn“如糖皮質(zhì)激素抵抗或使用3天后（不良反應(yīng)）無改善，則考慮加用（其他免疫抑制劑）”“激素抵抗型”irae一般具有三個特征：l初始使用高劑量激素后因癥狀無改善或激素減量時癥狀復(fù)燃，需重新加大激素劑量l需額外加用其他免疫抑制劑（如英夫利昔單抗、麥考酚酯）和/或l加大激素劑量仍不能避免患者死亡僅供回應(yīng)性使用。在對外使用之前，可能需要獲得當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)。 請參考當(dāng)?shù)刂改?。目前指南對“激素抵抗型”irae處理的建議csco免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南. 201

20、9分類i級推薦ii級推薦肝臟毒性靜脈使用甲基潑尼松龍，12mg/kg，待肝臟毒性降至2級后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周。3天后如肝功能無好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚酯（5001000mg，2次/日），不推薦使用英夫利昔單抗如麥考酚酯效果仍不佳，可選加用他克莫司胃腸毒性靜脈甲基潑尼松龍2mg/(kgd)，無需等待結(jié)腸鏡檢查即可開始激素治療。如48小時激素治療無改善或加重，在繼續(xù)應(yīng)用激素的同時考慮加用英夫利昔單抗。如果英夫利昔單抗耐藥，考慮維多珠單抗肺毒性靜脈滴注甲基潑尼松龍，2mg/(kgd)，酌情行肺通氣治療；激素治療48小時后，若臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至g1，然后

21、在46周內(nèi)逐步減量；若無明顯 改 善 ， 可 考 慮 接 受 英 夫 利 昔 單 抗（5mg/kg）靜脈滴注，或麥考酚酯，1g/次，2次/日，或靜脈注射免疫球蛋白以csco指南對免疫相關(guān)性肝臟、胃腸和肺毒性的處理為例，均推薦在激素?zé)o效后加用其他免疫抑制劑大劑量丙球沖擊：激素的最佳搭檔 調(diào)節(jié)b細(xì)胞及t細(xì)胞功能 中和炎性因子 被動免疫,降低感染風(fēng)險(xiǎn) 促進(jìn)pd-1抗體清除代謝pd-抗體的fc與fcrn結(jié)合減少溶酶體降解，延長半衰期；丙球與pd-1抗體競爭結(jié)合fcrn，增加其降解萬金油！對重癥患者，推薦與激素同時使用僅供回應(yīng)性使用。在對外使用之前，可能需要獲得當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)。 請參考當(dāng)?shù)刂改稀Ｐ乱暯牵耗芊窀?/p>

22、據(jù)免疫病理類型指導(dǎo)早期處理？martins f, et al. lancet oncol. 2019 jan;20(1):e54-e64僅供回應(yīng)性使用。在對外使用之前，可能需要獲得當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)。 請參考當(dāng)?shù)刂改稀Ｄ芊耦A(yù)測“激素抵抗型”irae的發(fā)生？geukes foppen mh, et al. esmo open. 2018 jan 13;3(1):e000278management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: american so

23、ciety of clinical oncology clinical practice guideline (2018) 目前缺乏可靠的生物標(biāo)志物預(yù)測“激素抵抗型”irae的發(fā)生，asco指南僅推薦免疫相關(guān)性結(jié)腸炎內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍作為激素抵抗和英夫利昔單抗早期干預(yù)的預(yù)測指標(biāo)僅供回應(yīng)性使用。在對外使用之前，可能需要獲得當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)。 請參考當(dāng)?shù)刂改?。stroud crg, et al. wclc2017 oa03.05 一項(xiàng)回顧性研究納入87例接受納武利尤單抗治療的以肺癌為主的腫瘤患者，其中34例發(fā)生激素抵抗型irae，接受托珠單抗治療后27例（79.4%）獲得明顯的臨床改善，且52.9%的患者只

24、需一次治療即可明顯緩解。托珠單抗對患者os也沒有明顯影響托珠單抗不影響os臨床重點(diǎn)關(guān)注不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性心肌炎 免疫相關(guān)性肺炎 免疫相關(guān)性肝炎 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌毒性（隱匿性）甲狀腺功能減退，甲亢（常轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p）腎上腺皮質(zhì)功能減退垂體炎1型糖尿病神經(jīng)毒性daniel y.wang,et al. 2018 jama oncology肺炎：肺炎：17%17%心肌炎：心肌炎：39.7%39.7%致死性irae： 0.68%，心肌炎死亡風(fēng)險(xiǎn)最高39.7%19217例患者中例患者中131發(fā)生了致死性發(fā)生了致死性irae，總體發(fā)生率總體發(fā)生率0.68%當(dāng)對不同類型的irae進(jìn)行死亡率評估時，心肌炎的死亡風(fēng)

25、險(xiǎn)最高（心肌炎的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高（52/131例，例，39.7）。肝炎、肺炎肺炎、腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)事件患者的死亡率在10%至至17%之間，而垂體炎、腎上腺功能不全和結(jié)腸炎病例致命者5%。心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受損伴心力衰竭和血管炎定義：體征和癥狀包括胸痛、心律失常、心悸、外周水腫、進(jìn)行性或急性呼吸困難、胸腔積液、乏力。診斷流程： 基線時 ecg 考慮肌鈣蛋白，特別是接受聯(lián)合免疫治療的患者 根據(jù)心臟病學(xué)的指導(dǎo)進(jìn)行其他檢查，可包括 壓力測試 心導(dǎo)管檢查 心臟mri分級處理1級：心臟生物標(biāo)志物檢查異常，包括異常ecg2級：篩查檢查異常伴輕微癥狀3級：級：檢查結(jié)果中等異常或存在輕度活動性癥狀4級

26、：級：中等-嚴(yán)重失代償，需iv給藥治療或干預(yù)措施， 危及生命的疾病針對潛在心臟損害進(jìn)行所有級別的檢查并給予干預(yù)措施，考慮以下：暫停icpi并在1級后永久停用快速給予高劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松 1-2mg/kg)(根據(jù)癥狀口服或靜脈給藥) 患者住院，心臟病咨詢心臟癥狀處理，根據(jù)acc/aha指南和心臟病學(xué)指導(dǎo)對于肌鈣蛋白升高或傳導(dǎo)異常的患者，立即轉(zhuǎn)至冠心病監(jiān)護(hù)治療病房對于高劑量糖皮質(zhì)激素治療不能立刻起效的患者，考慮早期給予心臟移植排斥反應(yīng)劑量的糖皮質(zhì)激素(甲基潑尼松龍 1g每天)并加用麥考酚酯、英夫利昔單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白合格聲明：治療推薦是基于軼事證據(jù)和危及生命的心血管并發(fā)癥的性質(zhì)。針對所有級

27、別的并發(fā)癥推薦暫停icpi治療。再次給予icpi治療的適用性尚且未知。需注意英夫利昔單抗與心力衰竭相關(guān)，且對于中重度衰竭患者禁用高劑量。出現(xiàn)體征/癥狀時(考慮心臟病學(xué)咨詢) ecg 肌鈣蛋白 bnp 超聲心動圖 cxrbrahmer jr, et al. j clin oncol. 2018 feb 14:jco2017776385. asco心肌炎的搶救：除了激素，其他必須知道的免疫抑制劑阿巴西普（abatacept）（ctla-4激動劑）nejm阿倫單抗（抗cd52單克隆抗體）nejm英夫利昔單抗（特異性阻斷腫瘤壞死因子的人鼠嵌合型單克隆抗體）抗胸腺細(xì)胞球蛋白（atg） nejm麥考酚酯常

28、見表現(xiàn)：呼吸困難（53%）咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）、胸痛(7%）約1/3患者無癥狀，僅有影像學(xué)異常ct分類：機(jī)化性，磨玻璃樣，間質(zhì)性，高敏性，非特異性發(fā)生時間跨度大：9天-19個月，中位2.5個月72%為g1-2， 大都需要免疫抑制治療鑒別于：肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、彌漫性肺泡出血等免疫相關(guān)肺炎免疫相關(guān)肺炎的危險(xiǎn)因素腫瘤類型：nsclc，鱗癌？治療方案：聯(lián)合單藥聯(lián)合tki基礎(chǔ)疾?。洪g質(zhì)性肺部疾病活動性肺部感染治療藥物：pd-1抗體 vs pd-l1抗體(3.6% vs 1.4%）既往治療情況：初始: 經(jīng)治（4.9% : 3.0%)既往使用tki肺部放療免疫相關(guān)肺炎發(fā)生率臨床實(shí)驗(yàn)：3-5

29、%；真實(shí)世界：19%1. chest. 2017 aug;152(2):271-281; 2. j clin oncol. 2017 mar;35(7):709-717; 3. front pharmacol. 2018 dec 11;9:1430是接受是接受icb治療肺癌毒治療肺癌毒性致死的主要原因之性致死的主要原因之一一種族？種族？pacificpacific研究，亞洲患者肺炎研究，亞洲患者肺炎發(fā)生率更高發(fā)生率更高年齡大于65歲、ps2分 肺癌患者 用pd1抗體需要謹(jǐn)慎免疫相關(guān)性肺炎的管理分級描述推薦處理檢查和評估g1無癥狀；局限于單個肺葉或25%肺實(shí)質(zhì)暫停免疫治療1-2周內(nèi)評估3-4周后

30、影像評估，無變化或好轉(zhuǎn)密切隨訪并恢復(fù)治療；若進(jìn)展升級治療基線：胸片/胸部ct1-2周內(nèi)評估：h&p,血氧3-4周后胸片或者胸部ctg2新癥狀或癥狀加重；累及多個肺葉且達(dá)到25-50%肺實(shí)質(zhì)；影響日常生活；需要使用藥物干預(yù)暫停免疫治療；靜脈甲強(qiáng)龍1-2mg/kg；若無改善，按3-4級處理；不能除外感染考慮經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素基線：胸片/胸部ct考慮感染：咽拭子，痰/血/尿培養(yǎng)等酌情考慮支氣管肺泡灌洗每3-7天監(jiān)測：h&p，血氧每3-4周復(fù)查胸部ct不典型病變可考慮活檢g3-4累及所有肺葉或50%肺實(shí)質(zhì)；日?；顒邮芟?；危及生命永久停止免疫治療住院治療，肺通氣治療經(jīng)驗(yàn)性抗感染靜脈甲強(qiáng)龍2

31、mg/kg；48小時無緩解考慮tnf-a單抗或mmf，大劑量丙球85%患者經(jīng)停藥及激素可緩解困難在于激素長時間的使用造成的機(jī)會性感染、減藥過程中病情反復(fù)等問題我們的經(jīng)驗(yàn)：免疫相關(guān)嚴(yán)重肺炎如何處理？vdp方案聯(lián)合抗感染等最佳支持治療2020年年3月月17日日2020年年3月月31日日晚期肺腺癌，使用pd-l1抗體 2小時后出現(xiàn)血氧飽和度急劇下降至88%，并陷入淺昏迷，考慮免疫相關(guān)肺炎 3級，積極處理后好轉(zhuǎn)出院免疫相關(guān)性肝炎的管理重癥免疫相關(guān)肝炎：及時、積極的多聯(lián)免疫抑制治療毒性與療效相關(guān): 多系統(tǒng)毒性往往效果好，但是處理難度也最大aes的數(shù)量與orr 相關(guān)quantity of aesgrade

32、 aesallany no1-2 aes3yesnon5762553212421318588orr(%)31.448.617.846.784.627.531.5l多數(shù)研究認(rèn)為iraes與有效率及生存時間相關(guān)l尤其是皮膚（皮疹，白癜風(fēng)）和內(nèi)分泌毒性weber js. jco 2017;3 5: 785- 792；haratani k. jama oncol. 2018;4(3):374-378.iraes提示免疫系統(tǒng)活化強(qiáng)度肺癌：irae 與pfs，os相關(guān)iraeirae組組contents目錄免疫相關(guān)不良反應(yīng)定義與機(jī)制免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見形式與規(guī)律免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理與評估一些相關(guān)的臨床問

33、題iraes的治療（糖皮質(zhì)激素治療）是否會降低ici的療效?短程用藥用于處理iraeirae時，使用短程激素?zé)o不良影響 weber et al asco 2017 用高劑量的類固醇或英利昔單抗治療有胃腸道毒性的患者對orr無不利影響 horvat et al jco 2016 用類固醇治療ipilimumab導(dǎo)致的iraes無不利影響長期使用在基線時服用類固醇或其他免疫抑制藥物的患者從iciici獲益減少 arbour et al jco 2018 - lung cancer series menzies et al ann onc 2016, gutzmer et al ejc 2017自身

34、免疫性疾病患者已經(jīng)處于免疫抑制狀態(tài)，對pd -1單抗 的反應(yīng)率較低一項(xiàng)回顧性研究納入了790例接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的晚期黑色素瘤患者,在接受糖皮質(zhì)激素或英夫利西單抗治療免疫治療相關(guān)不良事件的亞組中,嚴(yán)重感染的發(fā)生率為13.5%。鑒于機(jī)會性感染的潛在風(fēng)臉,當(dāng)患者需要每日服用20mg強(qiáng)的松或相當(dāng)?shù)乃幬锊⑶抑辽俜?周時,臨床醫(yī)師應(yīng)考慮使用smz預(yù)防卡氏肺囊蟲病。無前瞻性試驗(yàn)來說明此問題 52%的可能會再次出現(xiàn)iraesantini fc, et al. cancer immunol res. 2018 sep;6(9):1093-1099.pollack mh, et al. ann oncol

35、. 2018 jan 1;29(1):250-255. 再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，需十分謹(jǐn)慎再次使用pd-1治療 未增加新的免疫相關(guān)不良反應(yīng)再次使用pd-1治療 irae發(fā)生率52%絕對禁止再次使用的情況主要是危及生命的毒性反應(yīng)，特別是累及心臟，肺部以及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。權(quán)衡利弊，可考慮選擇毒性更低的方案導(dǎo)致pd-1抑制劑暫停使用或永久停用的指征暫時停用永久停用2級肺炎3級或4級肺炎2級或3級結(jié)腸炎3級或4級腎炎有癥狀的垂體炎在12周內(nèi)未恢復(fù)至0-1級的持續(xù)性2-3級不良反應(yīng)2級腎炎在12周內(nèi)不能降低激素（強(qiáng)的松或其他等效激素）劑量至10mg3級甲亢復(fù)發(fā)的任何3級或嚴(yán)重不良反應(yīng)其他嚴(yán)重或3級

36、不良反應(yīng)3或4級輸液相關(guān)不良反應(yīng)其他威脅生命的不良反應(yīng)：心肌炎、剝脫性皮炎等抗生素對pd-1抗體療效的影響pd-1治療期間，使用廣譜抗生素，明顯降低pd-1的療效，縮短生存期沒有明確的細(xì)菌感染證據(jù)，不要濫用廣譜抗生素;有適應(yīng)癥時，必須合理使用抗生素;以上僅為回顧性分析結(jié)果，并非大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究;腸道菌群移植？補(bǔ)充益生菌？ 晚期惡病質(zhì)綜合征，分解代謝活性高，蛋白清除率快，pd-1抗體清除快，療效差年老，體弱患者使用icis 無差異；惡病質(zhì)效果差j thorac oncol. 2019 may 20. pii:s1556-0864(19)30376-4clin cancer res. 201

37、8 dec 1;24(23):5841-5849大于70歲，ecog評分2分的患者，接受pd-1抗體治療安全性與總?cè)巳簾o差異特殊人群使用icis的風(fēng)險(xiǎn)：權(quán)衡利弊特殊患者自身免疫性疾病hbv/hcv/hiv感染患者肝腎功能不全以及高齡患者 可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)獲益決定是否接受icis治療 可能會導(dǎo)致原有免疫疾病的加重，需更嚴(yán)密的監(jiān)測器官或造血干細(xì)胞移植患者可以使用毒性譜無差異，耐受好 實(shí)體臟器移植可能導(dǎo)致移植失敗 對于腎臟移植患者可能導(dǎo)致腎臟排異引起腎衰竭，但可以通過透析替代， 對于其他臟器移植患者，如果需要使用，必須平衡風(fēng)險(xiǎn)，無其他腫瘤有效治療手段，使用期間需要密切監(jiān)測； 骨髓移植者接受pd-1抗體治療增加gvhd風(fēng)險(xiǎn)，副反應(yīng)發(fā)生率高 藥物不依賴肝腎代謝，因腫瘤導(dǎo)致的肝腎功能減退，可放寬指征 65歲 vs 65歲，安全性相當(dāng)，毒副反應(yīng)處理時使用免疫抑制劑需謹(jǐn)慎不是icis治療的絕對禁忌癥，缺少大樣本數(shù)據(jù)，依據(jù)收益/風(fēng)險(xiǎn)比，醫(yī)患雙方討論決策，加強(qiáng)監(jiān)測66歲女性患者，nsclc多發(fā)轉(zhuǎn)移，接受nivolumab治療3周期出現(xiàn)上瞼下垂，復(fù)視、近端肌肉的急性疼痛、胸痛和心電圖異常，肌鈣蛋白t（1616ng/l）和bnp（4172ng/l）水平升高，心臟磁共振成像證實(shí)心肌炎肌電圖顯示無肌神經(jīng)肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。診