癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的最佳藥物治療

1、癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的最佳藥物治療過去，我們只能通過尸檢來觀察動脈粥樣硬化的形態(tài)http:/ ,我們只能通過尸檢觀察動脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動脈狹窄更是無我們只能通過尸檢觀察動脈粥樣硬化的形態(tài)。其他原因的動脈狹窄更是無從檢測。從檢測。現(xiàn)代血管影像學技術(shù)的發(fā)展為觀察動脈狹窄形態(tài)提供了直觀證據(jù)3頸動脈內(nèi)膜厚度 (cimt) b超血管內(nèi)超聲(ivus)eem 面積斑塊面積官腔面積頸總動脈壁核磁共振成像(mri)定量冠脈造影頸動脈斑塊總體面積頸動脈斑塊總體面積（tpa）顱外動脈顱外動脈充分、正確利用各腦血管檢查手段來明確缺血性卒中的病理基礎tcdctamradsa腦動脈狹窄：缺血性卒中的重要病

2、因動脈粥樣動脈粥樣硬化斑塊硬化斑塊血栓形成血栓形成栓子脫落栓子脫落堵塞遠端堵塞遠端原位原位血栓栓塞血栓栓塞n 中國缺血性卒中中國缺血性卒中/tia患者患者 50%存在顱內(nèi)外動脈狹窄存在顱內(nèi)外動脈狹窄lawrence k.s. wong. international journal of stroke 2006;1(3):158-159.腦動脈狹窄是血管事件和死亡的獨立危險因素stroke 2000; 31:26417.血管事件和死亡風險：血管事件和死亡風險：同時存在顱內(nèi)和顱外動脈狹窄僅存在顱內(nèi)動脈狹窄僅存在顱外動脈狹窄同時存在顱內(nèi)和顱外動脈狹窄僅存在顱內(nèi)動脈狹窄僅存在顱外動脈狹窄狹窄動脈數(shù)量越

3、多，風險越大stroke 2000; 31:26417.在有血管病變的卒中患者中，狹窄血管的平均數(shù)量為2.7支，最多為9支。隨著狹窄血管數(shù)量增加，卒中患者發(fā)生血管事件或死亡的風險逐漸升高。復發(fā)風險最高復發(fā)風險最高可達可達50顱內(nèi)動脈狹窄越嚴重，卒中復發(fā)風險越大kasner se, et al. circulation 2006;113:555-563對對wasid研究進行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動脈狹窄嚴重程度是研究進行分析，在校正了年齡性別和種族后，顱內(nèi)動脈狹窄嚴重程度是狹窄動脈區(qū)域復發(fā)缺血性卒中的獨立預測因素。狹窄動脈區(qū)域復發(fā)缺血性卒中的獨立預測因素。 70% vs 70%：h

4、r= 2.08 p=0.0019顱內(nèi)動脈粥樣硬化的治療措施抗栓治療的選擇wasid研究the warfarin-aspirin symptomatic intracranial diseasechimowitz mi, et al. nejm 2005,352:1368-1370 顱內(nèi)動脈狹窄是抗血小板顱內(nèi)動脈狹窄是抗血小板還是抗凝治療更優(yōu)？還是抗凝治療更優(yōu)？共入選患者569例 （顱內(nèi)動脈狹窄達顱內(nèi)動脈狹窄達50%99%）隨機化華法林（inr 2-3）阿司匹林650mg bid 隨訪1.8 年缺血性卒中或缺血性卒中或tia 發(fā)生發(fā)生90天內(nèi)天內(nèi) 比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的

5、有效性和安全性比較華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的有效性和安全性主要終點事主要終點事件為缺血性件為缺血性卒中、腦出卒中、腦出血和血管性血和血管性死亡死亡wasid研究證實：抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療 chimowitz mi, et al. n engl j med, 2005; 252:13050.464.3%9.7% 死亡死亡0.393.2%8.3%嚴重出血嚴重出血hr阿司匹林組阿司匹林組華法林組華法林組主要終點事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低主要終點事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低p值值0.010.02wasid 研究告訴我們什么？在癥狀性顱內(nèi)動脈狹

6、窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當，而且在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的患者中，阿司匹林療效與華法林相當，而且不良事件發(fā)生率遠低于華法林。因此，應當使用抗血小板治療，而非不良事件發(fā)生率遠低于華法林。因此，應當使用抗血小板治療，而非抗凝治療。抗凝治療。然而，在然而，在wasid研究整體人群中，在隨訪研究整體人群中，在隨訪1.8年內(nèi)的缺血性卒中復發(fā)率年內(nèi)的缺血性卒中復發(fā)率高達高達18.6%（106/569），其中），其中73%（77/106）發(fā)生在狹窄動脈對應區(qū)）發(fā)生在狹窄動脈對應區(qū)域。域。因此，單用阿司匹林是遠遠不夠的。因此，單用阿司匹林是遠遠不夠的。 顱內(nèi)動脈狹窄的優(yōu)化治療策略？顱內(nèi)動脈狹窄的優(yōu)化治療

7、策略？famakin bm, et al. stroke. 2009;40:1999-2003. 在顱內(nèi)動脈狹窄（70% ）患者中置入wingspan支架的隊列研究北京天壇醫(yī)院姜衛(wèi)劍教授等進行一項前瞻性隊列研究，納入100名癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者 ，均置入wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點事件為30天內(nèi)任何卒中或死亡，和30天后的同側(cè)缺血性卒中。并將本研究結(jié)果與wasid研究數(shù)據(jù)進行對比。wei-jian jiang, et al. stroke 2011;42:1971-1975tia或缺血性卒中發(fā)病90天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（70%）n=100術(shù)前阿司匹

8、林300mg+氯吡格雷75mg至少3天wingspan支架置入術(shù)術(shù)后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療wingspan支架隊列研究的事件發(fā)生率低于wasid研究wingspan支架隊列研究的主要終點事件的支架隊列研究的主要終點事件的1年發(fā)生率較年發(fā)生率較wasid研究中顯著降低研究中顯著降低（7.3% vs.18%），其中），其中30天卒中或死亡率為天卒中或死亡率為5%。 wei-jian jiang, et al. stroke 2011;42:1971-19751年事件發(fā)年事件發(fā)生率：生率：7.3%2年事件發(fā)年事件發(fā)生

9、率：生率：9.6%支架治療較藥物治療獲益更多嗎？雖然雖然wingspan支架隊列研究的事件發(fā)生率低于支架隊列研究的事件發(fā)生率低于wasid研究，但這兩個研研究，但這兩個研究隊列的比較并不合理究隊列的比較并不合理:- 不是同一研究人群不是同一研究人群 - 藥物治療存在差異（藥物治療存在差異（wingspan支架隊列研究的抗血小板治療更積極）支架隊列研究的抗血小板治療更積極）sammpris trial stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosi

10、ssammpris研究設計patients with 70-99% stenosis and tia or stroke within 30 days prior to enrollment積極藥物治療積極藥物治療積極藥物治療積極藥物治療+支架置入術(shù)支架置入術(shù)r兩組的藥物治療相同，包括：兩組的藥物治療相同，包括：aspirin 325 mg / day for entire follow-upclopidogrel 75mg per day for 90 daysaggressive, protocol driven risk factor management primarily targe

11、ting blood pressure 140 / 90 mm hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol 70 mg / dlchimowitz mi, et al. journal of stroke and cerebrovascular diseases 2011; 20(4): 357-368預期隨訪1-3年（平均2年）積極藥物治療 chimowitz mi , et al. n engl j med 2011;365(11):993-1003sammpris研究提前終止 世界第一個在重度（世界第一個在重度（70%）顱內(nèi)動脈

12、狹窄患者中開展的）顱內(nèi)動脈狹窄患者中開展的比較藥物比較藥物+支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機臨床試支架治療和優(yōu)化藥物治療的多中心隨機臨床試驗（驗（sammpris）預計將納入）預計將納入764名患者，然而由于支架組名患者，然而由于支架組死亡率過高的安全問題，于死亡率過高的安全問題，于2011年年4月被提前停止。月被提前停止。支架治療積極藥物治療p3030天內(nèi)的卒天內(nèi)的卒中或死亡中或死亡14.7%5.8%0.002chimowitz mi , et al. n engl j med 2011;365(11):993-1003主要終點的累計事件率chimowitz mi , et al. n e

13、ngl j med 2011;365(11):993-10031年主要終點：20.0% vs.12.2%結(jié)論 對于顱內(nèi)動脈狹窄的患者，積極內(nèi)科治療優(yōu)于使用winspan系統(tǒng)的支架治療，理由是支架術(shù)后早期卒中危險性高，同時積極內(nèi)科治療的卒中風險低于預期。早期積極藥物治療的隊列研究f. nahab, et al. journal of stroke and cerebrovascular diseases; 2011:1-53個月后入組平均隨訪1.2年其他干預措施：降壓、他汀治療目標ldl70mg/dl、戒煙、減重目標bmi25早期積極藥物治療早期積極藥物治療=積極控制危險因素積極控制危險因素+聯(lián)

14、合聯(lián)合asa和氯吡格雷抗血小板治療和氯吡格雷抗血小板治療nahab f, j stroke cerebrovasc dis. 2011 jul 25. epub ahead of print達標率顯著提高早期積極藥物治療，可預防血管事件復發(fā) 平均隨訪1.2 年, 無新的缺血性卒中、腦出血或其他血管性死亡發(fā)生，和wasid研究1年臨床結(jié)局比較有顯著差異(0 vs.16%,p=0.035) 結(jié)論: 早期聯(lián)合控制血壓、血脂，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷對癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者預防復發(fā)是安全有效的f. nahab, et al. journal of stroke and cerebrovascular d

15、iseases; 2011:1-5積極抗栓治療：單藥or雙聯(lián)？geeganage cm, et al. stroke. 2012 jan 26. epub ahead of print雙聯(lián)較單用更有效且安全！n目的：目的： 比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或比較雙聯(lián)或單抗治療急性缺血性卒中或tia患者（發(fā)病患者（發(fā)病3天內(nèi)）的安全天內(nèi)）的安全性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林性和有效性（雙聯(lián)包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林+雙嘧達莫）雙嘧達莫）n結(jié)果：結(jié)果： 納入來自納入來自12個已結(jié)束個已結(jié)束rcts的的3766例患者例患者指標雙聯(lián)(asa+clop; asa+dip)單抗(as

16、a; clop; dip)rr (95%ci)復發(fā)卒中*3.3%5.0%0.67 (0.49-0.93)復合血管事件*4.4%6%0.75 (0.56-0.99)復合事件*1.7%9.1%0.71 (0.56-0.91)主要出血0.9%0.4%2.09 (0.86-5.06)*復發(fā)卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死 *復合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡*復合事件：卒中，tia，急性冠脈綜合癥，全因死亡n 結(jié)論：結(jié)論： 急性缺血性卒中急性缺血性卒中/tia患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復患者予以雙聯(lián)治療似乎可安全并更有效的減少卒中復發(fā)和復合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗

17、證。發(fā)和復合血管事件；該結(jié)果需要前瞻性研究的驗證。geeganage cm, et al. stroke. 2012 jan 26. epub ahead of print3.3%vs.5.0%p=0.02復合終點事件：卒中、tia、acs和所有死亡1.7%vs.9.1%p=0.0070.9%vs.0.4%p=0.10clair亞組分析顯示，連續(xù)7天氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可顯著減少mes對對clair研究中研究中70例顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行亞組分析，例顱內(nèi)動脈狹窄的患者進行亞組分析，34例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，例接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，36例阿司匹林單藥治療。例阿司匹林單藥治療

18、。2011 may esc, hamburg germany rrr56%聯(lián)合caress和clair結(jié)果，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療可顯著減少卒中復發(fā)meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in caress and clairmeta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in caress and clair結(jié)合 caress & clair 研究結(jié)果，積極的雙聯(lián)抗血小板治療可較asa單藥治療顯著減少卒中復

19、發(fā)lancet neurol 2010; 9: 48997caress研究人群為頸動脈狹窄50%且mes陽性的卒中患者sammpris研究者呼吁，臨床應積極聯(lián)研究者呼吁，臨床應積極聯(lián)合合asa和氯吡格雷藥物治療！和氯吡格雷藥物治療！在sammpris研究中，聯(lián)合asa和氯吡格雷很有可能對降低卒中風險起到關鍵性作用。雖然不是所有研究中使用的積極藥物治療方案能運用于臨床，但關鍵藥物如聯(lián)合氯吡格雷和asa治療90天，臨床應易于使用。match研究提示，聯(lián)合治療3個月不增加出血風險安慰劑和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷隨機分組后的時間（月）累計事件發(fā)生率（%）高?；颊邎D4 kaplan-meier曲線示原

20、發(fā)性顱內(nèi)出血的累計發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷diener h, lancet 2004;364:331-337隨機、雙盲、多中心研究，隨訪隨機、雙盲、多中心研究，隨訪7個月個月(n=232)n=457癥狀性icas急性缺血性卒中發(fā)生14天內(nèi)研究期間所有患者接受研究期間所有患者接受 asa 75-150mg/日日西洛他唑 100 mg bid氯吡格雷 75mg/d(n=225)rsun u. kwon, et al. stroke. 2011;42 主要終點是mra提示癥狀性icas的進展。次級終點為經(jīng)mri證實的新發(fā)缺血病灶、任何卒中事件和嚴重的出血并發(fā)癥。西洛他唑和氯吡格雷在癥

21、狀性狹窄進展比率上無顯著差異end point cilostazol, n (%) clopidogrel, n (%) p progression (primary outcome) 20 (9.3)32 (15.5)0.092regression 61 (30.2)49 (23.7)0.139cilostazol did not reduce the progression of symptomatic icas (20 of 202) compared to clopidogrel (32 of 207) (odds ratio, 0.61; p0.092),sun u. kwon, et al. stroke. 2011;42 氯吡格雷比西洛他唑有減少新發(fā)缺血灶的趨勢more patients in the cilostazol group had new ischemic lesions at the follow-up mra than those receiving clopidogrel, as well as in the territory of the symptomatic icas, but this difference was not statistically significant.end point cilo