低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇

1、低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇 速碧林臨床研究 依諾肝素臨床研究 達(dá)肝素臨床研究 不同LMWH之間的對(duì)照研究 新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇第第1組組第第2組組第第3組組4 周周3 個(gè)月個(gè)月臨床評(píng)估臨床評(píng)估6 天天 2MI 死亡死亡PTCACABG安全性安全性 14天天 輸注肝素輸注速碧林 輸注速碧林第二階段第二階段輸注肝素輸注肝素IV ：以以aPTT調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid詢(xún)問(wèn)詢(xún)問(wèn)第三階段第三階段第一階段第一階段臨床評(píng)估臨床評(píng)估臨床評(píng)估臨床評(píng)估臨床評(píng)估臨床評(píng)估速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa I

2、U/kg bid+ 阿司匹林劑量加到阿司匹林劑量加到 325mg/d+阿司匹林劑量加到阿司匹林劑量加到 325mg/d+阿司匹林劑量加到阿司匹林劑量加到 325mg/dThe FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562l多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，多中心前瞻性隨機(jī)雙盲，3468 例患者例患者隨機(jī)分組l14天復(fù)合終點(diǎn)：心源性死亡天復(fù)合終點(diǎn)：心源性死亡 + MI+ 難治性心絞痛或難治性心絞痛或UA再發(fā)再發(fā)FRAX.I.S 6天組天組*: 復(fù)合終點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)速碧林速碧林 0.1ml/10kg bid 與與“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)”UFH療效相當(dāng)療效相當(dāng)14,

3、913,818,117,80369121518216D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562p=ns*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitUFH速碧林速碧林 6DFRAX.I.S 6天組天組*: 死亡或死亡或MI的硬終點(diǎn)的硬終點(diǎn)第第6天時(shí)天時(shí)96.9% 的患者沒(méi)有發(fā)生的患者沒(méi)有發(fā)生MI或死亡或死亡3,13,14,55,301234566D14D%The FRAXIS Study

4、Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitp=nsUFH速碧林速碧林 6DFRAX.I.S 6天組天組: 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血第第6天時(shí)天時(shí)99.3% 的患者沒(méi)有發(fā)生出血的患者沒(méi)有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prol

5、ongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleedingp=nsUFH速碧林速碧林 6D 速碧林臨床研究 依諾肝素臨床研究 達(dá)肝素臨床研究 不同LMWH之間的對(duì)照研究 新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇SYNERGY研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)至少滿(mǎn)足2個(gè)條件:年齡 60ST (不穩(wěn)定) 或 CK-MB或肌鈣蛋白(+) 依諾肝素依諾肝素IV UFH主要終

6、點(diǎn)主要終點(diǎn): 30天時(shí)死亡或天時(shí)死亡或MI事件高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)ACS 患者患者早期介入治療策略早期介入治療策略其它治療參照其它治療參照AHA/ACC Guidelines(ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷氯吡格雷, GP IIb/IIIa)The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-901.00HR=0.96 (0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡非死亡/心梗率心梗率隨機(jī)入組天數(shù)隨機(jī)入組

7、天數(shù)UFH (aPTT 50-70 sec)依諾肝素依諾肝素1 mg/kg s.c. bidThe SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90針對(duì)針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者患者給予早期介入治療的隨機(jī)開(kāi)放研究給予早期介入治療的隨機(jī)開(kāi)放研究 依諾肝素依諾肝素 UFH (n=4993) (n=4985) P value%GUSTO嚴(yán)重事件2.72.20.08TIMI嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血 -

8、 clinical: 9.17.60.008 CABG相關(guān)6.85.90.08 非CABG相關(guān)2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001輸血17.016.00.16顱內(nèi)出血 0.1 0.1NS* H/H: 血紅蛋白血紅蛋白 和或和或 紅細(xì)胞壓積紅細(xì)胞壓積The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90針對(duì)針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者患者給予早期介入治療的隨機(jī)

9、開(kāi)放研究給予早期介入治療的隨機(jī)開(kāi)放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了研究中依諾肝素增加了TIMI嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)STEMI 48 h依諾肝素依諾肝素 75歲歲 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC)雙盲雙盲30天天 主要療效終點(diǎn)主要療效終點(diǎn): 死亡死亡/MI 主要的安全性終點(diǎn)主要的安全性終點(diǎn): TIMI 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血ASAUPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素依諾肝素UFH051015202530天天03691215主要終點(diǎn)事

10、件主要終點(diǎn)事件 (%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.801.01)p=0.08 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17%*ITT: Intent-to-treat2 8 Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68UFH依諾肝素依諾肝素% 事件事件嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血(致死致死 +非致死非致死)顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血ARD 0.7%RR 1.53P10min，24小時(shí)內(nèi)發(fā)作次數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)作次數(shù)2次）次）Okmen E, Ozen E

11、, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.比較速碧林和依諾肝素組患者 兩組主要心血管時(shí)間發(fā)生率 *：P=NSOkmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.n=32n=366123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風(fēng)緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（）速碧林組速碧林組依諾肝素組依諾肝素組依諾肝素組（n=643)速碧林組(n=628)依諾肝素 4000IU(40mg)

12、qd 隨機(jī)分組 速碧林 2850IU(0.3ml) qd 用藥92天主要有效性終點(diǎn)為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 比較治療后不同時(shí)間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率 *：p=0.01 有癥狀VTE包括肺栓塞*Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 7.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（）比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天） *：p=0.0012 *Si

13、monneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT) 肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，但是目前對(duì)HIT這種潛在的不良事件的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足 美國(guó)每年有500萬(wàn)患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬(wàn)人發(fā)生HIT，還有2-5萬(wàn)人發(fā)生血栓性并發(fā)癥 許多發(fā)生HIT的患者沒(méi)有得到及時(shí)診斷肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journ

14、al of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活HIT診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 血小板計(jì)數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無(wú)血栓性并發(fā)癥 典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無(wú)論使用多大劑量、何種類(lèi)型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng) 1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生較早，一般在開(kāi)始治療后4天內(nèi)。1型HIT通

15、常沒(méi)有癥狀，并可逆轉(zhuǎn) 2型HIT嚴(yán)重，為非一過(guò)性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開(kāi)始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時(shí)。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥 目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來(lái)很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時(shí)應(yīng)注意鑒別 速碧林臨床研究 依諾肝素臨床研究 達(dá)肝素臨床研究 LMWH與UFH的薈萃分析研究 不同LMWH之間的對(duì)照研究 新型抗凝藥物-磺達(dá)肝素LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素商品名：安卓 預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國(guó)SFDA批準(zhǔn)，2008年下半年上市 ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準(zhǔn)，2009年8月中國(guó)獲批IIaIIaI

16、I II纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白凝塊纖維蛋白凝塊外源性途徑外源性途徑內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaXaATAT 磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素XaXa抗凝血酶抗凝血酶磺達(dá)肝素：第一個(gè)磺達(dá)肝素：第一個(gè)Xa因子抑制劑因子抑制劑Adapted with permission from Adapted with permission from TurpieTurpie AGG AGG et al. et al. N N EnEnglgl J Med.J Med. 2001;3442001;344:619.:619.凝血酶凝血酶NSTE ACS患者，胸部不適患者，胸部不適60歲，歲，ST段段，心肌壞死標(biāo)志物，心肌壞

17、死標(biāo)志物磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素OASIS5 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃計(jì)劃 隨機(jī)分組隨機(jī)分組依諾肝素依諾肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：療效：療效：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、難治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天嚴(yán)重出血天嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)獲益：風(fēng)險(xiǎn)獲益：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：在在30天和天和6個(gè)月個(gè)月分別分別觀察上面每一

18、組分觀察上面每一組分 假設(shè)：假設(shè)：首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性首先檢驗(yàn)非劣效性，然后檢驗(yàn)優(yōu)效性結(jié)果結(jié)果PCI 6 h， IV UFH同時(shí)用同時(shí)用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 100 U/kgPCI 6 h： IV磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素 2.5 mg同時(shí)用同時(shí)用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制劑抑制劑排除排除年齡年齡 21歲歲 存在任何依諾肝素禁忌存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0002.5 mg sc 每日每日1次次時(shí)間（天）時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010

19、.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素OASIS5研究治療研究治療9天的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝素天的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)與依諾肝素相比，降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)48%時(shí)間（天）時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-

20、76磺達(dá)肝素與磺達(dá)肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點(diǎn)17%磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30OASIS612,092 STEMI 患者患者12小時(shí)小時(shí) 內(nèi)癥狀發(fā)作內(nèi)癥狀發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療磺達(dá)肝素明顯降低磺達(dá)肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率天的死亡及再梗死率UFH 或或 空白對(duì)照空白對(duì)照磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素HR: 0.8695% CI: 0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險(xiǎn)率累積危險(xiǎn)率天天磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素: 9.7% (585 事件事件)UFH 或或 空白對(duì)照空白對(duì)照: 11.2% (677 事件事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-3000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR: 0.79(95% CI: 0.58-1.09)p=0.15