依卡倍特鈉對胃黏膜的保護(hù)作用

1、l/o/g/o定義：胃黏膜保護(hù)劑是保護(hù)和增強胃黏膜防御機能，以及促進(jìn)胃黏膜屏障修復(fù)的一類藥物覆蓋形成保護(hù)層，隔離損傷因子粘液糖蛋白/磷脂，hco3-上皮細(xì)胞更新速度前列腺素,血流量巰基，氧自由基egf及其受體,bfgf及其受體 藥物保護(hù)胃黏膜作用機理含以下環(huán)節(jié)1中國醫(yī)院用藥評價與分析，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2003，3（3）：）：13372國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2004 二種作用方式：n 吸收入血,全身性作用：n 前列腺素類衍生物n 替普瑞酮n 瑞巴派特n 吉法

2、酯n 麥滋林n 較少吸收入血,消化道局部作用n 鉍劑n 鋁劑:硫糖鋁，磷酸鋁，鋁碳酸鎂n 依卡倍特鈉外源覆蓋型胃粘膜保護(hù)劑外源覆蓋型胃粘膜保護(hù)劑內(nèi)源修復(fù)型胃粘膜保護(hù)劑內(nèi)源修復(fù)型胃粘膜保護(hù)劑鉍劑鉍劑鋁劑鋁劑萜衍生物萜衍生物抗氧自由基類抗氧自由基類前列腺素類前列腺素類膠體次枸櫞酸鉍膠體次枸櫞酸鉍硫糖鋁類硫糖鋁類依卡倍特鈉依卡倍特鈉瑞巴派特瑞巴派特 （膜固思達(dá)）（膜固思達(dá)）米索前列醇米索前列醇膠體果膠鉍膠體果膠鉍鋁碳酸鎂鋁碳酸鎂（達(dá)喜）（達(dá)喜）麥滋林麥滋林麗珠得樂麗珠得樂源于自然的啟示松香在中國最早的藥書神農(nóng)本草經(jīng)中記載了其對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的消化性潰瘍、胃炎、皮膚損傷的療效。田邊制藥注意到了松香的良

3、好藥效及其安全性，從松香一系列的衍生物中篩選出了對胃炎、胃潰瘍有良好治療效果的萜類化合物依卡倍特鈉。c20h27nao5s.5h2o:492.56通用名依卡倍特鈉顆粒英文名ecabet sodium granules規(guī)格1.0g（以c20h27nao5s5h2o計）劑型顆粒劑性狀白色顆粒，薄荷香味，味微苦包裝10袋/盒生 產(chǎn) 及 包 裝日本田邊生產(chǎn)；天津田邊包裝上市時間日本銷售十余年；中國2005年底上市so3nachch3ch3ho o cch3ch3h 5h2oohch2orch2orhhororhorhohch2ororhorhor = so3al2(oh)5硫糖鋁 依卡倍特鈉依卡倍特鈉

4、同時具有疏水的磺酸基和親水的羧基，在不同ph值條件下均可解離。硫糖鋁只含有疏水性的磺酸基，只能在ph值較小的情況下解離。硫糖鋁只能在酸性條件下與帶正電的蛋白結(jié)合。依卡倍特鈉與蛋白的結(jié)合不受高ph值的影響；同時ph值越小，結(jié)合能力越強硫糖鋁so3al2(oh)5硫糖鋁h+h+依卡倍特鈉so3aso3硫糖鋁只能在酸度高的條件下與蛋白結(jié)合羧基在酸度低的條件下可與蛋白結(jié)合+ + + + + + + + +血清蛋白與粘液蛋白磺酸基在酸度高的條件下可與蛋白結(jié)合硫糖鋁在酸度低的條件下不與蛋白結(jié)合血清蛋白與粘液蛋白依卡倍特鈉coocooso3四大作用機理1、抑制胃蛋白酶活性2、直接覆蓋，保護(hù)創(chuàng)面3、抑制幽門螺

5、桿菌4、通過增加前列腺素，增加粘液分泌、堿基及胃粘膜血流方法：給與胃潰瘍患者（a2期胃體部后壁）依卡倍特鈉1.0g，1.5小時候后內(nèi)鏡下觀察結(jié)果：淺田 修二：臨牀研究712439（1994）胃潰瘍患者內(nèi)鏡檢查照片正常部位 74.31g/g 濕重潰瘍邊緣部位 264.81g/g 濕重?fù)p傷部位的結(jié)合量是正常部位3.6倍淺田修二：rog.ed.11 335（1991)0.50.40.30.20.10（tyr.molmlmin）胃 蛋 白 酶 活 性時間meanse3060901200（分）1086420（mgml）p0.05（）（）胃蛋白酶活性隨依卡倍特鈉濃度變化對象: 健康志愿者 (男性, n=6

6、)方法: 1g依卡倍特鈉顆粒加20ml水后,給患者服用,15分鐘以后收集所有的胃液,測量胃蛋白酶活性和依卡倍特鈉濃度。胃粘膜的pge、pgi含量変化kohli y et al : j.kyoto pref. univ. med.99 1085（1990 ）對象：慢性萎縮性胃炎患者（n=4）方法：依卡倍特鈉1次1g，1日2次、2周連續(xù)給藥，在給藥前和給藥后測定胃粘膜組織中的pge和6-keto-pgf1（pgi穩(wěn)定的分解成分）含量。40003000200010000含量平均値(pg/mg濕重量)服藥前服藥后4003002001000含量平均値服藥前服藥后500(pg/mg濕重量)p0.05p0.

7、01pge6-keto-pge1促進(jìn)胃粘膜分泌pge2,pgi2胃粘膜血流的變化onoda y et al. jpn j.pharmacol. 52 631 (1990 )給予乙醇后時間給予乙醇后時間* * * * * *（）（）200150100500胃粘膜血流量胃粘膜血流量-30依卡倍特鈉給予依卡倍特鈉給予0306090（分）（分）乙醇給予乙醇給予此時血流此時血流設(shè)為設(shè)為100* *meansep0.05依 卡 倍 特 鈉 組依 卡 倍 特 鈉 組100mg/kg依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組50mg/kg對照組對照組胃粘膜hco3-分泌量的變化實驗動物實驗動物：大鼠大鼠（n=56）方法：方法：

8、通過食管導(dǎo)管向胃內(nèi)注入通過食管導(dǎo)管向胃內(nèi)注入ph2.0的生理鹽水或此液中加入依卡倍特鈉的生理鹽水或此液中加入依卡倍特鈉2.5、5.0mg/ml的試驗液。的試驗液。每每20分鐘回收注入液，測定分鐘回收注入液，測定ph及及pco2,以以hco3-分泌量作為堿基分泌量的指標(biāo)計算。分泌量作為堿基分泌量的指標(biāo)計算。onoda y et al :jpn j.pharmacol. 52 631 (1990 )時間時間対照対照組組（mol/hr）堿堿 基基 分泌分泌 量量140181614120060meansep0.05依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組5.0mg/ml依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組2.5mg/ml2040

9、80100120160（分）（分）1依卡倍特鈉依卡倍特鈉時間（分鐘）活菌數(shù)活菌數(shù) log（cells / ml）87654321153045600試驗菌株試驗菌株: : h. pylorih. pylori nctc 11637 nctc 11637株株方方 法法: : 向培養(yǎng)菌株（向培養(yǎng)菌株（h. pylorih. pylori nctc 11637 nctc 11637株）中加入枸櫞酸緩沖液株）中加入枸櫞酸緩沖液(ph=3)(ph=3)在在上表的條件下各上表的條件下各3737孵化，經(jīng)時測孵化，經(jīng)時測定活菌數(shù)。為排除尿素酶的關(guān)系，定活菌數(shù)。為排除尿素酶的關(guān)系，同時進(jìn)行了不添加尿素的對比試驗。

10、同時進(jìn)行了不添加尿素的對比試驗。各組成分各組成分尿素尿素依卡倍特鈉依卡倍特鈉 尿素添加對照組尿素添加對照組10mm10mm0 0 尿素未添加對照組尿素未添加對照組0 00 0 尿素加依卡倍特鈉組尿素加依卡倍特鈉組10mm10mm4mg/ml4mg/ml枸櫞酸緩沖液中透射電子顯微鏡下所見活菌數(shù)的變化枸櫞酸緩沖液中透射電子顯微鏡下所見活菌數(shù)的變化依卡倍特鈉抑制hp尿素酶活性起到抑菌作用依卡倍特鈉對hp的抑制作用 代謝和排泄代謝和排泄 健康成人口服依卡倍特鈉1.0g，25小時達(dá)最高血漿藥物濃度（約1g/ml），半衰期約為8小時。大部分藥物不經(jīng)代謝，以原形排出體外，72小時內(nèi)尿中排出約3%，糞便排出9

11、0%以上 血藥濃度血藥濃度 健康成人口服依卡倍特鈉1.0g ，2-5小時達(dá)最高血漿藥物濃度約1g/ml，半衰期約為8小時。藥代動力學(xué)副作用小，使用更安全臨床試驗總例數(shù)729例不良反應(yīng)6例0.82%使用情況調(diào)查總例數(shù)5715例不良反應(yīng)53例0.93%正確應(yīng)用特別注意：特別注意：直接倒入口中直接倒入口中, ,溫水沖服溫水沖服不要混懸于水中送服，因為依卡倍特鈉不溶于水，有許多顆粒會掛在杯壁上，造成服用困難依從性好：依從性好：1 1日日2 2次次( (早晚各一次）早晚各一次）依卡倍特鈉治療胃炎的臨床效果內(nèi)鏡下所見改善率內(nèi)鏡下所見改善率100（）田辺製薬集計204060800顯著改善42.7%顯著改善8

12、2.8%顯著改善69.7%顯著改善58.9%中等度改善中等度改善中等度改善86.6%82.2%76.9%9 0 . 3%(n=93)浮腫(n=199)發(fā)紅(n=202)糜爛(n=142)出血中等度改善対象：急性胃炎和慢性胃炎急性發(fā)作期患者方法：依卡倍特鈉1g，2次/日，一般給藥2周依卡倍特鈉治療胃炎（vs.西咪替?。╇p盲研究三好秋馬：progress in medicine141999（1994 ）綜合評價：總體優(yōu)于西咪替丁綜合評價：總體優(yōu)于西咪替丁20406080100（）（）092.5%70.0%（30）（40）（37）（41）（30）（40）（32）（40）（30）（40）97.3%73

13、.3%87.5%西咪替丁組西咪替丁組73.3%100%92.5%85%依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組92.5%p0.05p0.05n.s.p0.05n.s.70.0%內(nèi)鏡下內(nèi)鏡下改善度改善度自覺癥狀自覺癥狀改善度改善度綜合改善率綜合改善率安全性安全性有用性有用性對象:急性胃炎和慢性胃炎急性發(fā)作期患者方法:依卡倍特鈉1g或西咪替丁200mg 口服2次/日 x 8周 *meanse* p0.01 (vs對照)n=1012 100 300 100 300 100 300 100 300 (mg/kg)藥物: 對照 依卡倍特納 硫酸鋁 替普瑞酮 瑞巴派特臨床劑量: 2g 2.73.24g 150mg 300

14、mg 100806040200igarashi et al：journal of new remedies and clinics, 47, 1276 (1998)方法：在給大鼠口服依卡倍特鈉之前30分鐘，給予阿斯匹林(200mg/kg)，4小時后摘除胃，并檢查損傷情況。潰瘍指數(shù)（mm)依卡倍特鈉治療藥物性胃炎的臨床效果綜合評價綜合評價20406080100（）083.3%100%83.3%88.9%83.3%（n=18）（n=19）（n=18）（n=18）（n=18）內(nèi)鏡下改善度自覺癥狀改善度綜合改善率安全性有用性對象: 藥物性胃炎 (nsaid, 類固醇,抗生素,抗腫瘤制劑）方法: 依卡倍

15、特鈉1g， 2次/日 x 2周川野淳：prog.med.142014（1994）l/o/g/o依卡倍特鈉聯(lián)合西咪替丁對照西咪替丁依卡倍特鈉聯(lián)合西咪替丁對照西咪替丁單藥治療胃潰瘍的一項前瞻、隨機、多中心研究單藥治療胃潰瘍的一項前瞻、隨機、多中心研究duet studyduet study ( (d dual ual u use of se of e ecabet and cimetidine cabet and cimetidine t trailrail 依卡倍特鈉與h2受體拮抗劑的累加效果試驗方法試驗設(shè)計試驗設(shè)計：多中心多中心（4747家家）隨機隨機, ,封筒法比較試驗封筒法比較試驗對象患者

16、對象患者：胃潰瘍患者胃潰瘍患者（a1a1，a2a2）200200例例評價評價 ： 內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡檢查( (第第4 4周周、第第8 8周周) )自覺癥狀自覺癥狀( (第第2 2周周、第第4 4周周、第第8 8周周) )西咪替丁西咪替丁400mg b.i.d.400mg b.i.d.西咪替丁西咪替丁400mg b.i.d.400mg b.i.d.依卡倍特鈉依卡倍特鈉 1g1g b b. .i.d.i.d.單用組單用組（9797例例） 合用組合用組（103103例例） 服藥療程服藥療程 8 8周周分組及給藥方法分組及給藥方法：murata h. et al., j. gastroen. hepatol

17、., 2003, 18, 1029-1033 3636606058588282p p 0.010.01p p 0.010.010 02020404060608080100100（）（）有效率有效率西咪替丁組西咪替丁組西咪替丁組西咪替丁組西咪替丁西咪替丁依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組4 4周后周后8 8周后周后內(nèi)鏡治愈率西咪替丁西咪替丁依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組murata h. et al., j. gastroen. hepatol., 2003, 18, 1029-1033 p0.001p0.0010 02 24 46 68 8（周周）療程療程0 0404060608080100100： 西咪替丁

18、西咪替丁依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組： 西咪替丁西咪替丁緩解率緩解率 （）（）p0.001p0.001p0.01p0.01474766667373979789897373自覺癥狀緩解率murata h. et al., j. gastroen. hepatol., 2003, 18, 1029-1033 按年齡內(nèi)鏡治愈率(8周后)67676060西咪替丁組西咪替丁組年齡年齡（歲歲）40405959202039391919西咪替丁西咪替丁依卡倍特鈉組依卡倍特鈉組( (n=1)n=1)( (n=0)n=0)ndnd0 02020404060608080100100治愈率治愈率（）（）929268688

19、2825959100100p p 0.00010.0001( (n=9)n=9)（ （n=13)n=13)( (n=44)n=44)( (n=44)n=44)( (n=34)n=34)( (n=36)n=36)( (fisherfishers exact test)s exact test)對于胃酸分泌量少的高齡者合用組比單用組有顯著統(tǒng)計學(xué)差異murata h. et al., j. gastroen. hepatol., 2003, 18, 1029-1033 (hasebe t, et al. geriatric gastroenterolgy 1992)0510152029n73039n

20、174049n475059n616069n357079n1980n5基礎(chǔ)胃酸分泌量基礎(chǔ)胃酸分泌量峰值胃酸分泌量峰值胃酸分泌量gastric acid secretion (meq/h)按年齡胃酸分泌量年齡年齡（歲歲）結(jié) 論8 8周后合用組的周后合用組的內(nèi)鏡治愈率為內(nèi)鏡治愈率為82%82%比單用組有顯著比單用組有顯著性性差異差異( (p p0.010.01 ) )合用組的合用組的癥狀緩解率癥狀緩解率比單用組有顯著性差異比單用組有顯著性差異尤其是治療早期即看得到差異尤其是治療早期即看得到差異( (2 2周后周后) )合用組對合用組對胃酸分泌量少的高齡患者胃酸分泌量少的高齡患者效果顯著效果顯著（60

21、60歲以上）有顯著性差異歲以上）有顯著性差異p0.0001p0.0001murata h. et al., j. gastroen. hepatol., 2003, 18, 1029-1033 總 結(jié)a1、a2期胃潰瘍患者，西咪替丁加用依卡倍特鈉治療8周后，內(nèi)鏡治愈率為82%比單用組提高24%，癥狀緩解率提高26% ，p值均0.01有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。對胃酸分泌量少的高齡患者加用依卡倍特鈉后效果顯著，p值0.0001此項研究使得依卡倍特鈉進(jìn)入2007年日本胃潰瘍治療指南，且僅有2種胃粘膜保護(hù)劑進(jìn)入該指南。murata h. et al., j. gastroen. hepatol., 2003,

22、 18, 1029-1033 h2受體拮抗劑與黏膜保護(hù)藥的聯(lián)合用藥受體拮抗劑與黏膜保護(hù)藥的聯(lián)合用藥療效+：依卡倍特鈉、乙呱侖鈉聯(lián)合用藥效果=：硫糖鋁、索法酮、瑞巴派特療效 - ：替普瑞酮日本消化學(xué)會胃潰瘍治療指南內(nèi)鏡胃粘膜下層剝離術(shù)(esd)后的潰瘍治療檢討【目的】 對esd術(shù)后的潰瘍治療，使用ppi加依卡倍特鈉、確認(rèn)潰瘍的治愈速度、潰瘍治愈形態(tài)、止血効果。驗證依卡倍特鈉對治療作用上是否有積極作用。對于esd造成的人為潰瘍，ppi由注射換成口服可以得到更高的治療效果。作為胃粘膜保護(hù)劑的依卡倍特鈉與抑酸藥聯(lián)用治療胃潰瘍患者后能促進(jìn)療效，并且正在探討其防止復(fù)發(fā)的效果。 【背景】asakuma y et al.: hepato-gastroenterology 2009: 56; 1270試驗設(shè)計試驗設(shè)計【對象對象】由于早期胃癌切除而接受esd的患者【選擇基準(zhǔn)選擇基準(zhǔn)】esd適應(yīng)患者和在切除部位使用胃潰瘍治療藥的患者未發(fā)生淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移, 沒有潰瘍的粘膜內(nèi)癌 （但是,組織學(xué)上僅限高分化型, 中分化型, 乳頭狀腺癌）【試験試験計劃計劃】ppi 注 （ppi依卡倍特鈉）口服ppi 口服ppi 注0日2日4週8週esd內(nèi)視鏡內(nèi)視鏡ppi 注： 奧美拉唑20mg bidppi 口服：雷貝