緩釋與控釋制劑

1、第十三章 緩釋與控釋制劑第一節(jié)概述l常規(guī)制劑的血藥濃度示意圖血藥濃度最低中毒濃度最低有效濃度4h8h12h? 存在問題l常規(guī)制劑、緩釋、控釋制劑的血藥濃度比常規(guī)制劑、緩釋、控釋制劑的血藥濃度比較較控釋制劑常規(guī)制劑緩釋制劑血藥濃度時(shí)間 緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑l指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到理想治療效果的一類給藥劑型，使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使療效劑量最佳化。1）緩釋制劑緩釋制劑：系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效長(zhǎng)效作用的一類制劑。（sustained-release , extended-release , prolonged action , repeat-ac

2、tion , retarted preparations）2）控釋制劑控釋制劑：系指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定恒定釋放，使血濃長(zhǎng)時(shí)間恒定恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義上包括靶向制劑、透皮制劑等（controlled-release preparations）定義：定義：l緩釋制劑（緩釋制劑（sustained-release preparations）：）：指口服指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放緩慢地非恒速釋放藥物藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物

3、的副作用。一且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬般緩釋制劑中藥物釋放屬1級(jí)速度級(jí)速度過程。過程。l控釋制劑（控釋制劑（controlled-release preparations）：）：指口服指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放緩慢地恒速釋放藥物的藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬緩釋制劑中藥物釋放屬0級(jí)速度級(jí)速度過程。過程。l延釋制劑（延釋制劑（de

4、layed-release preparations）：）：即給藥后即給藥后不立即釋放藥物而按預(yù)定時(shí)間釋藥的制劑，包括腸溶不立即釋放藥物而按預(yù)定時(shí)間釋藥的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位與脈沖制劑等。制劑、結(jié)腸定位與脈沖制劑等。中國(guó)藥典2005年版關(guān)于口服緩釋及控釋制劑的概念減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，方減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，方便應(yīng)用便應(yīng)用使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。于降低藥物的毒副作用?？蓽p少用藥劑量可減少用藥劑量緩控釋制劑的特點(diǎn)劑量太大（劑量太大（1g）半衰期太短半衰期太短t1/224小時(shí)小時(shí)不能在小腸下端吸收的藥物不

5、能在小腸下端吸收的藥物特定吸收部位的藥物特定吸收部位的藥物藥效劇烈的藥物藥效劇烈的藥物溶解度小、吸收無(wú)規(guī)則或吸收差，或吸收溶解度小、吸收無(wú)規(guī)則或吸收差，或吸收易受影響的藥物易受影響的藥物不宜制成緩控釋制劑的情況第二節(jié)緩釋、控釋原理的方法一、溶出原理一、溶出原理lNoyes-Whitney方程dC/dt:溶出速度D：擴(kuò)散系數(shù)S：表面積V：溶出介質(zhì)體積h：擴(kuò)散層厚度 Cs：藥物飽和溶液濃度C：時(shí)間t時(shí)藥物濃度)(CCVhSDdtdCs藥物粒子溶出飽和層 Cs溶出介質(zhì)C降低降低Cs降低降低S 1.制成溶解度小的鹽或酯制成溶解度小的鹽或酯 例例1：青霉素鉀（：青霉素鉀（4h）普魯卡因青霉素（普魯卡因青

6、霉素（12h） 二芐基乙二胺青霉素（二芐基乙二胺青霉素（1-4周）。周）。 例例2：睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注：睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注射劑，療效延長(zhǎng)射劑，療效延長(zhǎng)2-3倍。倍。2. 包衣技術(shù)包衣技術(shù)3. 骨架技術(shù)骨架技術(shù)二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法（1）通過包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）通過包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）: 藥物組成的芯即貯庫(kù)，藥物組成的芯即貯庫(kù)，周圍由聚合物膜包圍，膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋周圍由聚合物膜包圍，膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋放速度。擴(kuò)散過程，可用放速度。擴(kuò)散過程，可用Ficks第一定律來描述：第一定律來描述： l式中，式中，dM/dt為釋放

7、速度，為釋放速度，A為面積，為面積，D為擴(kuò)散系數(shù)，為擴(kuò)散系數(shù)，k為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，為包衣層厚度， 為膜內(nèi)外藥物的濃度差。為膜內(nèi)外藥物的濃度差。l此種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可以達(dá)到零級(jí)釋放。此種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可以達(dá)到零級(jí)釋放。二、擴(kuò)散原理（2）通過骨架擴(kuò)散（骨架型）通過骨架擴(kuò)散（骨架型）: 骨架型是藥物均勻分散在聚骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，使固體藥物不斷溶出。使固體藥物不斷溶出。l此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道此種骨架片中藥物釋放

8、是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的，該過程符合擴(kuò)散進(jìn)行的，該過程符合Higuchi方程。方程。 l式中，式中，Q為單位面積在時(shí)間為單位面積在時(shí)間t的釋放量，的釋放量，D為擴(kuò)散系數(shù)，為擴(kuò)散系數(shù)，P為為骨架中的孔隙率，骨架中的孔隙率，S為藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，為骨架為藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，為骨架中的彎曲因素，中的彎曲因素，C為藥物在骨架中的含量。為藥物在骨架中的含量。二、擴(kuò)散原理l 溶蝕是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過程，其釋放特性溶蝕是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過程，其釋放特性用數(shù)學(xué)方法描述可能是很復(fù)雜的，一般用可溶蝕的厚塊用數(shù)學(xué)方法描述可能是很復(fù)雜的，一般用可溶蝕的厚塊（slabs

9、）、圓筒和球形的模型來描述其釋放機(jī)制。）、圓筒和球形的模型來描述其釋放機(jī)制。l l式中式中n對(duì)球形為對(duì)球形為3，對(duì)圓筒形為，對(duì)圓筒形為2，對(duì)厚塊形為，對(duì)厚塊形為1，是球形是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高?；驁A筒形的半徑或厚塊形的半高。Mt是是t時(shí)的釋放量，時(shí)的釋放量，M0是開始的釋放量，是開始的釋放量，C0為骨架中單位體積的量。這個(gè)系統(tǒng)是為骨架中單位體積的量。這個(gè)系統(tǒng)是骨架材料與藥物二者溶解與擴(kuò)散相結(jié)合的結(jié)果。骨架材料與藥物二者溶解與擴(kuò)散相結(jié)合的結(jié)果。三三. . 利用溶蝕作用利用溶蝕作用(Erosion)(Erosion)四四. 利用滲透作用利用滲透作用(Osmosis) l利用滲透壓原理制

10、成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物。如口服滲利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物。如口服滲透泵片的片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成，外面用透泵片的片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成為半透膜，水可滲過此膜，但藥物不能。水不溶性的聚合物包衣，成為半透膜，水可滲過此膜，但藥物不能。在片面上用激光開一細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，在片面上用激光開一細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物飽和溶液使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)以

11、恒速流出，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡。由細(xì)孔持續(xù)以恒速流出，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡。l滲透壓釋藥原理可進(jìn)一步用下式說明：滲透壓釋藥原理可進(jìn)一步用下式說明：l l式中式中, dM/dt為溶出或釋放速度，為溶出或釋放速度，k為膜的穿透常數(shù)，為膜的穿透常數(shù)， 為滲透壓差，為滲透壓差，A為為膜的面積，膜的面積，L為膜的厚度，為膜的厚度，Cs為藥物的溶解度。公式右邊的為藥物的溶解度。公式右邊的 、k、A、L均為常數(shù)，若片芯內(nèi)均為常數(shù)，若片芯內(nèi)Cs保持不變，則此釋放過程為零級(jí)過程。保持不變，則此釋放過程為零級(jí)過程。l滲透壓原理原理：利用滲透壓原理制備的控釋制劑，能恒速釋放藥物滲透活性物質(zhì)（藥室）滲透活性物

12、質(zhì)（藥室）半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔五五. 采用離子交換法采用離子交換法(Ion-exchange) l帶電荷的藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離帶電荷的藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換可將藥物游離釋放出來。子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換可將藥物游離釋放出來。 樹脂樹脂+ - 藥物藥物- + X- 樹脂樹脂+ - X- + 藥物藥物- 或或 樹脂樹脂- - 藥物藥物+ + Y+ 樹脂樹脂- - Y+ + 藥物藥物+lX- 和和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。擴(kuò)散出來。l藥物在樹脂中的

13、擴(kuò)散速率受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹脂藥物在樹脂中的擴(kuò)散速率受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹脂的剛性的控制。干燥的藥樹脂可制成膠囊劑或片劑供口服，的剛性的控制。干燥的藥樹脂可制成膠囊劑或片劑供口服，藥物在胃腸液中被交換而釋放。藥物在胃腸液中被交換而釋放。lPennwalt公司生產(chǎn)的公司生產(chǎn)的Ionamin膠囊，就是芬特明膠囊，就是芬特明（Phentermine）的藥樹脂膠囊。只有解離型的藥物才適用）的藥樹脂膠囊。只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂。離子交換樹脂的交換容量甚少，故劑量大的于制成藥樹脂。離子交換樹脂的交換容量甚少，故劑量大的藥物不適于制成藥樹脂。藥物不適于制成藥樹脂。第二節(jié)第二節(jié) 緩釋

14、與控釋技術(shù)所用材料緩釋與控釋技術(shù)所用材料一、羥丙甲纖維素一、羥丙甲纖維素 (Hydroxypyropyl methylcellulose)l羥丙甲纖維素（羥丙甲纖維素（ HPMC）可溶于）可溶于40以下冷水中，可以下冷水中，可溶于溶于70%的乙醇中，在熱水中凝膠化。的乙醇中，在熱水中凝膠化。l低粘度級(jí)別（低粘度級(jí)別（550mPaS，CP= mPaS）可作粘合劑）可作粘合劑或薄膜包衣材料，高粘度（或薄膜包衣材料，高粘度（4000100000 mPaS）的可）的可用作緩釋控釋材料。美國(guó)藥典用作緩釋控釋材料。美國(guó)藥典24版收載版收載4種規(guī)格，緩釋種規(guī)格，緩釋控釋常用其中控釋常用其中2種，即種，即22

15、08與與2910，l國(guó)外商品常用的有國(guó)外商品常用的有Methocel和和Metolose。國(guó)內(nèi)也有類。國(guó)內(nèi)也有類似規(guī)格產(chǎn)品生產(chǎn)。似規(guī)格產(chǎn)品生產(chǎn)。二、乙基纖維素二、乙基纖維素(Ethylcellulose)l乙基纖維素乙基纖維素( EC）不溶于水，也不溶于酸或堿，可溶于乙）不溶于水，也不溶于酸或堿，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑。醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑。l根據(jù)分子中乙氧基的含量不同，乙基纖維素有多種規(guī)格。根據(jù)分子中乙氧基的含量不同，乙基纖維素有多種規(guī)格。常用的有常用的有7、10、20、45和和100mPaS，規(guī)格不同，粘度也，規(guī)格不同，粘度也不同，按數(shù)字大

16、小由低至高。不同，按數(shù)字大小由低至高。l在緩釋控釋制劑中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包在緩釋控釋制劑中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纖維素單獨(dú)作包衣時(shí)，形衣材料（小丸包衣），由于乙基纖維素單獨(dú)作包衣時(shí)，形成衣膜滲透性較差，常常與一些水溶性成膜材料，如甲基成衣膜滲透性較差，常常與一些水溶性成膜材料，如甲基纖維素、羥丙基纖維、羥丙甲纖維素或聚丙烯酸樹脂等混纖維素、羥丙基纖維、羥丙甲纖維素或聚丙烯酸樹脂等混合使用，以獲得滿意的包衣效果。合使用，以獲得滿意的包衣效果。l由于有機(jī)溶媒對(duì)人體危害，現(xiàn)年來發(fā)展了乙基纖維水分散由于有機(jī)溶媒對(duì)人體危害，現(xiàn)年來發(fā)展了乙基纖維水分

17、散體，主要商品有體，主要商品有Surelease與與Aquacoat兩種，分別介紹如下：兩種，分別介紹如下：乙基纖維水分散體乙基纖維水分散體1 Surelease 其基本組成為乙基纖維素、癸二酸二乙酯、油其基本組成為乙基纖維素、癸二酸二乙酯、油酸、煙狀硅膠、水（含微量氨）。酸、煙狀硅膠、水（含微量氨）。l其中乙基纖維素為基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑劑，其中乙基纖維素為基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑劑，油酸本身也是一種增塑劑，同時(shí)在制造過程中與氨結(jié)合為油酸本身也是一種增塑劑，同時(shí)在制造過程中與氨結(jié)合為油酸銨，有利于乙基纖維素顆粒在分散體中的穩(wěn)定性。油酸銨，有利于乙基纖維素顆粒在分散體中的穩(wěn)

18、定性。l包衣過程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，煙狀硅膠是抗包衣過程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，煙狀硅膠是抗粘劑，防止包衣過程中粒子粘結(jié)。用時(shí)將本品用水稀釋至粘劑，防止包衣過程中粒子粘結(jié)。用時(shí)將本品用水稀釋至8%15%，即可包衣。，即可包衣。lSurelease有三種型號(hào)即有三種型號(hào)即E-7-7050，X（EA-7100）和）和XM（E-7-7060），），X型含硅膠較多。型含硅膠較多。XM則用精餾椰子油為則用精餾椰子油為增塑劑。增塑劑。 乙基纖維水分散體乙基纖維水分散體2Aquacoat 常用常用Aquacoat E 30D，基本組成為乙基纖維，基本組成為乙基纖維素素24.5%29.5%，十

19、八醇，十八醇1.7%3.3%，十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉0.9%1.7%，二甲基多硅烷與硅膠少量，總固體含量，二甲基多硅烷與硅膠少量，總固體含量28.0%32%，水份，水份70%。l其中十八醇為助乳化劑，并對(duì)乙基纖維素有增塑作用，其中十八醇為助乳化劑，并對(duì)乙基纖維素有增塑作用，十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，降低聚合物與水相間的界面十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，降低聚合物與水相間的界面張力，并防止聚合物粒子結(jié)塊，硅膠為消泡劑。張力，并防止聚合物粒子結(jié)塊，硅膠為消泡劑。lAquacoat中不含增塑劑，一般臨用時(shí)加入，常用癸二酸中不含增塑劑，一般臨用時(shí)加入，常用癸二酸二丁酯，用量為水分散體固體量二丁酯，用量

20、為水分散體固體量20%，同時(shí)用，同時(shí)用Aquacoat包衣后的產(chǎn)品要進(jìn)行包衣后的產(chǎn)品要進(jìn)行“老化老化”處理，即在包衣完成后在處理，即在包衣完成后在60條件下保持條件下保持24小時(shí)，以獲得性質(zhì)穩(wěn)定的薄膜，使乙小時(shí)，以獲得性質(zhì)穩(wěn)定的薄膜，使乙基纖維素膜完全凝結(jié)。基纖維素膜完全凝結(jié)。三、醋酸纖維素三、醋酸纖維素(Cellulose acetate)l醋酸纖維素（醋酸纖維素（Cellulose acetate）是部分乙?；睦w維素，）是部分乙?；睦w維素，其含乙?；ㄆ浜阴；–H3CO）29.0%44.8%（w/w），因其分），因其分子中所含結(jié)合酸量的不同，有一醋酸纖維素、二醋酸纖子中所含結(jié)合酸量

21、的不同，有一醋酸纖維素、二醋酸纖維素與三醋酸纖維素。維素與三醋酸纖維素。l結(jié)合酸量的多少影響形成膜的釋藥性能，緩釋控釋制劑結(jié)合酸量的多少影響形成膜的釋藥性能，緩釋控釋制劑特別是滲透泵制劑，常用二醋酸纖維素，二醋酸纖維素特別是滲透泵制劑，常用二醋酸纖維素，二醋酸纖維素的平均相對(duì)分子量約為的平均相對(duì)分子量約為5000。l二醋酸纖維素為白色疏松顆粒、條狀物或片狀粉末，無(wú)二醋酸纖維素為白色疏松顆粒、條狀物或片狀粉末，無(wú)毒，不溶于水、乙醇或酸、堿液中，可溶于丙酮、二氯毒，不溶于水、乙醇或酸、堿液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮甲烷、丙酮/乙醇（乙醇（9:1）、二氯甲烷）、二氯甲烷/異丙醇（異丙醇（9:1）

22、，溶），溶液具有良好的成膜性。液具有良好的成膜性。四、聚丙烯酸樹脂四、聚丙烯酸樹脂(Polyacrylic resin)各種聚丙烯酸樹脂的名稱、性能與應(yīng)用范圍各種聚丙烯酸樹脂的名稱、性能與應(yīng)用范圍 國(guó)產(chǎn)樹脂名稱國(guó)產(chǎn)樹脂名稱Rhm藥廠名稱藥廠名稱溶解性、滲透性溶解性、滲透性應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍高滲透型丙烯酸樹高滲透型丙烯酸樹脂脂Eudragit RL-100高滲透性，胃腸液不溶高滲透性，胃腸液不溶緩釋控釋制劑緩釋控釋制劑低滲透型丙烯酸樹低滲透型丙烯酸樹脂脂Eudragit RS-100低滲透性，胃腸液中不低滲透性，胃腸液中不溶溶緩釋控釋制劑緩釋控釋制劑腸溶型腸溶型I號(hào)丙烯號(hào)丙烯酸酸樹脂乳膠液樹脂乳膠

23、液Eudragit E 30D 55在在pH5的溶液中溶解的溶液中溶解腸溶制劑，隔離腸溶制劑，隔離衣層衣層聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂Eudragit L-100在在pH6的溶液中溶解的溶液中溶解腸溶制劑，隔離腸溶制劑，隔離衣層衣層聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂Eudragit S-100在在pH7的溶液中溶解的溶液中溶解腸溶制劑腸溶制劑胃崩型丙烯酸樹脂胃崩型丙烯酸樹脂Eudragit E 30D胃腸液中不溶胃腸液中不溶緩釋控釋制劑，緩釋控釋制劑，隔離衣層隔離衣層聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂Eudragit E100在在pH 1.25.0的溶液的溶液中溶解，具滲透性中溶解，具滲透性防潮避光，掩味防潮避光，掩

24、味包衣包衣四、聚丙烯酸樹脂四、聚丙烯酸樹脂(Polyacrylic resin)l聚丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮與氯仿、二氯甲烷中。緩釋控釋制劑中常用Eudragit RL與RS，其化學(xué)名為丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。lEudragit L-100與S-100，化學(xué)名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此類材料常用增塑劑有枸椽酸三乙酯、PEG 6000、鄰苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/異丙醇（4:6）混合溶劑。五、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯五、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯l鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(Hydroxypropyl，methylcellulose phthalate

25、HPMCP）是一種新型腸溶包衣材料，有兩種規(guī)格即HP-50與HP-55。lHP-50可溶于pH5左右的介質(zhì)中，而HP-55可溶于約pH5.5的介質(zhì)中，它們可溶于丙酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。l兩者都不溶于水與胃液。常與蟲膠合用，可降低胃液的滲透（約2%）。六、生物溶蝕性骨架材料(Bioerodible matrix materils)l是指蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類物質(zhì)。其釋藥特性是這些材料逐漸溶蝕而是指蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類物質(zhì)。其釋藥特性是這些材料逐漸溶蝕而使藥物釋放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕櫚蠟、使藥物釋放。常用的有十六或十八醇（或二

26、者混合物）、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。l1十八醇十八醇 十八醇（十八醇（stearyl alcohol），為白色蠟質(zhì)塊狀或顆粒，不），為白色蠟質(zhì)塊狀或顆粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿與植物油中，熔程溶于水，可溶于乙醇、氯仿與植物油中，熔程5660。l2巴西棕櫚蠟巴西棕櫚蠟 巴西棕櫚蠟（巴西棕櫚蠟（carnauba wax），主要含峰花醇、蠟），主要含峰花醇、蠟醇、蠟酸。本品為黃綠色至棕色固體，熔點(diǎn)醇、蠟酸。本品為黃綠色至棕色固體，熔點(diǎn)8285，不溶于水，微，不溶于水，微溶于乙醇，質(zhì)硬且脆。溶于乙醇，質(zhì)硬且脆。l3硬脂酸硬脂酸 硬脂酸（硬脂酸（stearic

27、 acid）為白色或微黃色固體塊狀物顆粒）為白色或微黃色固體塊狀物顆?；蚍勰?。相對(duì)密度或粉末。相對(duì)密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。，微溶于水，可溶于乙醇。l4單硬脂酸甘油酯單硬脂酸甘油酯 單硬脂酸甘油酯（單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）由）由甘油與十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品為白色蠟狀固體或蠟狀小球甘油與十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品為白色蠟狀固體或蠟狀小球（或小片狀），溶點(diǎn)（或小片狀），溶點(diǎn)5658，可溶于熱有機(jī)溶劑。，可溶于熱有機(jī)溶劑。第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)l骨架片（骨架片（matrix tablet）是指藥物與一種或多

28、種惰性固體）是指藥物與一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制成型技術(shù)制成的片劑，藥物分散在多孔骨架材料通過壓制成型技術(shù)制成的片劑，藥物分散在多孔或無(wú)孔的材料中，通過各種機(jī)理釋放藥物，使藥物緩慢釋或無(wú)孔的材料中，通過各種機(jī)理釋放藥物，使藥物緩慢釋放，在胃腸道釋放過程中，藥物與胃腸黏膜接觸濃度小，放，在胃腸道釋放過程中，藥物與胃腸黏膜接觸濃度小，有利于減少藥物的毒副作用。有利于減少藥物的毒副作用。l緩釋控釋骨架片可分類為親水凝膠骨架片，溶蝕性骨架片緩釋控釋骨架片可分類為親水凝膠骨架片，溶蝕性骨架片與不溶性骨架片三大類，根據(jù)現(xiàn)在產(chǎn)品情況，親水凝膠骨與不溶性骨架片三大類，根據(jù)現(xiàn)在產(chǎn)品情況，親水凝膠骨架品種

29、最多，居緩釋控釋制劑之首。架品種最多，居緩釋控釋制劑之首。l骨架片多數(shù)可用常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝制備，機(jī)械化程度骨架片多數(shù)可用常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝制備，機(jī)械化程度高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好。高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好。第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù) 一、親水凝膠骨架片制備技術(shù)1. 親水凝膠骨架片 (hydrophilic gel matrix tablets)材料l親水凝膠骨架片的主要骨架材料為HPMC，其規(guī)格應(yīng)在400mPaS以上，常用的K4M和K15M。其它親水骨架材料還有MC（400mPaS，4000mPaS）、羥乙基纖維素、CMC鈉、海藻酸

30、鈉等。l影響HPMC釋藥的因素有：l1藥物的溶解度 水溶性藥物的釋放速度取決藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定。l2HPMC的性質(zhì) HPMC型號(hào)規(guī)格不同，釋藥速度不同。l3根據(jù)緩釋控釋制劑要求HPMC在片劑中的含量以20%40%為佳，具體用量應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)確定。第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)2. 舉例：鹽酸二甲雙胍緩釋片舉例：鹽酸二甲雙胍緩釋片 鹽酸二甲雙胍緩釋片處方如下（鹽酸二甲雙胍緩釋片處方如下（1000片，片，500mg/片）。片）。 鹽酸二甲雙胍鹽酸二甲雙胍 500 g 羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉 51 g 羥丙甲

31、纖維素羥丙甲纖維素K100M 344 g 羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素E5M 9.5 g 微晶纖維素微晶纖維素 100 g 硬脂酸鎂硬脂酸鎂 10 gl制法：先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混合均勻用制法：先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混合均勻用95%乙醇制粒干燥，再加入乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纖維素混合均勻及微晶纖維素混合均勻整粒加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。處方中羧甲基纖維整粒加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。處方中羧甲基纖維素鈉，也可用乙基纖維素素鈉，也可用乙基纖維素25g代替，以乙醇溶解后與二甲雙代替，以乙醇溶解后與二甲雙胍制粒。胍制粒。l以水為介質(zhì)，用轉(zhuǎn)籃法以水為介質(zhì)，用轉(zhuǎn)籃法1

32、00r/min，在，在1、2、3、4、5、6、7、8和和10小時(shí)測(cè)得累積釋放率（小時(shí)測(cè)得累積釋放率（%）分別為）分別為35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和和99%。 第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)二、溶蝕性骨架片制備技術(shù)l溶蝕性骨架片（erosion matrix tablet）為不溶解、但可溶蝕（erodable）的蠟質(zhì)材料制成，蠟質(zhì)材料包括巴西棕櫚蠟（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。l這類骨架片的制備工藝技術(shù)有三種： l1溶劑蒸發(fā)技術(shù) 將藥物與輔料的溶液或分散體加入熔融的蠟質(zhì)相中，然后將熔劑蒸發(fā)除去

33、，干燥的混合制成團(tuán)塊再顆?；2熔融技術(shù) 將藥物與輔料直接加入熔融的蠟質(zhì)中，溫度控制在略高于巴西棕櫚蠟熔點(diǎn)即約90，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋轉(zhuǎn)的盤中使成薄片，再磨碎過篩形成顆粒。枸櫞酸鉀緩釋片用巴西棕櫚蠟為骨架材料，即采用本法制備。l3高溫制粒法 將藥物與十六醇在其玻璃化溫度60混合，制成團(tuán)塊，團(tuán)塊冷卻用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片劑釋放性能穩(wěn)定。第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)三、不溶性骨架片制備技術(shù)l不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料有乙基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methyl acrylat

34、e-methacrylate copolymer）等。此類片子藥物釋放后整體從糞便排出，在胃腸中不崩解。制備方法有以下二種。l1直接壓片 將緩釋材料粉末與藥物混合直接壓片。l2濕法制粒 用乙基纖維素為不溶性骨架材料，可以將藥物與乙基纖維素及其他輔料混合，用乙醇與二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇將乙基纖維素溶解，然后依法制粒。第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)四、胃內(nèi)滯留片五、生物粘附制劑第三節(jié)第三節(jié) 緩控釋骨架片制備技術(shù)緩控釋骨架片制備技術(shù)六、 緩釋控釋顆粒壓制片制備技術(shù)l緩釋控釋顆粒（particle）或小丸（pellet）或微囊（microcapsule）壓制片是將藥物

35、與輔料通過包衣或其它技術(shù)制成緩釋或控釋顆粒、小丸或微囊，然后壓制成片劑，這種緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也保留片劑的長(zhǎng)處第四節(jié)第四節(jié) 膜控型新劑型膜控型新劑型l目前上市產(chǎn)品中，大多數(shù)緩釋控釋膠囊內(nèi)裝緩釋控釋小丸，少部分目前上市產(chǎn)品中，大多數(shù)緩釋控釋膠囊內(nèi)裝緩釋控釋小丸，少部分裝緩釋顆粒，裝緩釋小片的膠囊更少。裝緩釋顆粒膠囊工藝比較簡(jiǎn)裝緩釋顆粒，裝緩釋小片的膠囊更少。裝緩釋顆粒膠囊工藝比較簡(jiǎn)單，可用常規(guī)制粒技術(shù)，但質(zhì)量不及小丸，緩釋小片裝膠囊的關(guān)鍵單，可用常規(guī)制粒技術(shù)，但質(zhì)量不及小丸，緩釋小片裝膠囊的關(guān)鍵是小片灌裝設(shè)備的機(jī)械化問題。緩釋控釋小丸裝膠囊最常用。

36、小丸是小片灌裝設(shè)備的機(jī)械化問題。緩釋控釋小丸裝膠囊最常用。小丸大小一般為大小一般為0.52.5m。l一、小丸一、小丸 (pellets)的特點(diǎn)的特點(diǎn)l其特點(diǎn)：不受胃排空的影響，個(gè)體差異?。黄涮攸c(diǎn)：不受胃排空的影響，個(gè)體差異??；l與胃粘膜接觸面積大，藥物局部濃度低、可減少藥物對(duì)胃的刺激性；與胃粘膜接觸面積大，藥物局部濃度低、可減少藥物對(duì)胃的刺激性；用藥后均勻分布在胃腸道內(nèi)，釋藥完全，生物利用度高；用藥后均勻分布在胃腸道內(nèi)，釋藥完全，生物利用度高；l個(gè)別小丸有缺陷，不致對(duì)整個(gè)制劑釋藥行為產(chǎn)生影響；個(gè)別小丸有缺陷，不致對(duì)整個(gè)制劑釋藥行為產(chǎn)生影響；l制成小丸包衣，可提高藥物穩(wěn)定性；制成小丸包衣，可提高

37、藥物穩(wěn)定性；l各種不同釋藥小丸搭配組合，血藥濃度平穩(wěn)。各種不同釋藥小丸搭配組合，血藥濃度平穩(wěn)。l當(dāng)前問題是工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大。當(dāng)前問題是工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大。第四節(jié)第四節(jié) 膜控型新劑型膜控型新劑型l包衣（包衣（coating）首先要有合適的包衣液，才能形成具有緩釋）首先要有合適的包衣液，才能形成具有緩釋控釋作用及釋藥重現(xiàn)性好、連續(xù)、均一穩(wěn)定的薄膜，包衣液控釋作用及釋藥重現(xiàn)性好、連續(xù)、均一穩(wěn)定的薄膜，包衣液通為數(shù)種組分的混合物。一般包括膜材、增塑劑、釋放速度通為數(shù)種組分的混合物。一般包括膜材、增塑劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑（致孔劑）、抗粘劑、色料、遮光劑及溶劑或介質(zhì)等調(diào)節(jié)劑（致孔劑）、抗粘劑、色料、遮

38、光劑及溶劑或介質(zhì)等組份。組份。l1. 膜材膜材(Film materials) 在緩釋控釋制劑中常用膜材主要有三在緩釋控釋制劑中常用膜材主要有三類，一是乙基纖維素類，特別是乙基纖維素水分散體，其次類，一是乙基纖維素類，特別是乙基纖維素水分散體，其次為聚丙烯酸樹脂類，第三為醋酸纖維素，這些材料的規(guī)格與為聚丙烯酸樹脂類，第三為醋酸纖維素，這些材料的規(guī)格與性能詳見本章第一節(jié)。性能詳見本章第一節(jié)。l2. 增塑劑增塑劑(Plasticizers) 聚合物因加入高沸點(diǎn)、低揮發(fā)性并能聚合物因加入高沸點(diǎn)、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子物質(zhì)（液體或低熔點(diǎn)固體）而改變聚與聚合物混溶的小分子物質(zhì)（液體或低熔點(diǎn)固體

39、）而改變聚合物力學(xué)性質(zhì)的行為稱為增塑，所用的小分子物稱為增塑劑合物力學(xué)性質(zhì)的行為稱為增塑，所用的小分子物稱為增塑劑（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韌性、柔軟性、）。也就是使聚合物脆性降低，韌性、柔軟性、強(qiáng)度增加。強(qiáng)度增加。 第四節(jié)第四節(jié) 膜控型新劑型膜控型新劑型纖維素薄膜包衣液基本處方纖維素薄膜包衣液基本處方處方成分處方成分 用量（用量（% %，w/ww/w） 作用作用HPMCHPMC（5mPaS5mPaS） 7.5 7.5 包衣聚合物包衣聚合物PEG400PEG400 0.8 0.8 增塑劑增塑劑黃色氧化鐵黃色氧化鐵 0.60.6 色料色料/ /遮光劑遮光劑二氧化鈦二氧化

40、鈦 3.13.1 色料色料/ /遮光劑遮光劑蒸餾水蒸餾水 80.080.0 聚合物溶劑聚合物溶劑 總量總量 100.0100.0第四節(jié)第四節(jié) 膜控型新劑型膜控型新劑型2聚丙烯酸樹脂水性包衣液處方處方成分 用量（%，w/w） 作用Eudragit RL 30D 5.5 聚合物（30%，w/w混懸液）含色淀等成分的混懸液16.4 色料、遮光劑（30%，w/w）枸櫞酸三乙酯 1.1 增塑劑蒸餾水 77.0 介質(zhì) 總量 100.0三、三、 滲透泵型片劑制備技術(shù)滲透泵型片劑制備技術(shù)l利用滲透壓原理制成口服滲透泵片（利用滲透壓原理制成口服滲透泵片（osmotic pump tablet），可以在體內(nèi)恒速地

41、釋放藥物，美國(guó)），可以在體內(nèi)恒速地釋放藥物，美國(guó)Alza公司首公司首先開發(fā)了滲透泵片，現(xiàn)已有不少產(chǎn)品上市，如沙丁胺醇控先開發(fā)了滲透泵片，現(xiàn)已有不少產(chǎn)品上市，如沙丁胺醇控釋片、硝苯地平控釋片、洛伐他汀控釋片、格列吡嗪控釋釋片、硝苯地平控釋片、洛伐他汀控釋片、格列吡嗪控釋片、多沙唑嗪控釋片等。片、多沙唑嗪控釋片等。l此類控釋片最大特點(diǎn)是恒速釋藥，釋藥速度不受胃腸蠕動(dòng)、此類控釋片最大特點(diǎn)是恒速釋藥，釋藥速度不受胃腸蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等因素影響，是比較理想的一類控釋制、胃排空時(shí)間等因素影響，是比較理想的一類控釋制劑，也是技術(shù)難度較大的一類制劑，國(guó)內(nèi)也有批準(zhǔn)上市的劑，也是技術(shù)難度較大的一類制劑，國(guó)內(nèi)

42、也有批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。產(chǎn)品。第六節(jié)第六節(jié) 滲透泵型片劑制備技術(shù)滲透泵型片劑制備技術(shù)一一、滲透泵型片劑的基本組成與滲透壓釋藥原理、滲透泵型片劑的基本組成與滲透壓釋藥原理l滲透泵型片的一般組成包括主藥、滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推滲透泵型片的一般組成包括主藥、滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑、半滲透膜材。動(dòng)劑、半滲透膜材。l滲透劑是產(chǎn)生滲透壓的主要物質(zhì)，其用量與釋藥時(shí)間有關(guān)。常用滲透劑是產(chǎn)生滲透壓的主要物質(zhì)，其用量與釋藥時(shí)間有關(guān)。常用的滲透劑主要是氯化鈉，還有葡萄糖或乳糖等。的滲透劑主要是氯化鈉，還有葡萄糖或乳糖等。l推動(dòng)劑又稱助滲劑推動(dòng)劑又稱助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，最常用的推動(dòng)劑，能吸水膨脹，

43、產(chǎn)生推動(dòng)力，最常用的推動(dòng)劑為聚環(huán)氧乙烷（為聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide），分子量），分子量2000005000000，還有分子量為還有分子量為10000360000的的PVP。l膜材常用膜材常用醋酸纖維素醋酸纖維素，特別是二醋酸纖維素。，特別是二醋酸纖維素。l除上述成分外還有羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵及包衣材料除上述成分外還有羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵及包衣材料用的有機(jī)溶劑如丙酮、二氯甲烷等。用的有機(jī)溶劑如丙酮、二氯甲烷等。l外包半滲透膜上用激光打孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)外包半滲透膜上用激光打孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或

44、混懸液，同時(shí)滲透劑溶解而產(chǎn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，同時(shí)滲透劑溶解而產(chǎn)生較大的滲透壓，藥物通過小孔持續(xù)釋放，其流出量與滲透進(jìn)入生較大的滲透壓，藥物通過小孔持續(xù)釋放，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直至片芯藥物釋放完全。膜內(nèi)的水量相等，直至片芯藥物釋放完全。第六節(jié)第六節(jié) 滲透泵型片劑制備技術(shù)滲透泵型片劑制備技術(shù)模型圖有兩類：模型圖有兩類：第八節(jié) 緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)一體外釋放度試驗(yàn) 溶出度(dissolution rate)：指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。 釋放度(releasing rate)：指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼

45、劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。(一)溶出度試驗(yàn)方法（常規(guī)制劑） 第一法（轉(zhuǎn)籃法） 第二法（槳法） 第三法（小杯法，250ml）(二)釋放度試驗(yàn)方法 l 儀器: 溶出度測(cè)定儀 第一法(轉(zhuǎn)藍(lán)法) 緩釋、控釋制劑 第二法 腸溶制劑 法 酸中釋放量：0.1M鹽酸750ml，2h， 酸中釋放量片（個(gè)） 緩沖液中釋放量：原介質(zhì)中加入0.2M磷酸鈉溶液250ml （pH6.8），按各藥品項(xiàng)下規(guī)定的時(shí)間取 樣，緩沖液中釋放量片（個(gè)） 法 酸中釋放量：0.1M鹽酸900ml，2h， 酸中釋放量片（個(gè)） 緩沖液中釋放量：棄去酸液，立即加入（或轉(zhuǎn)入） PBS（pH6.8）900ml，照法進(jìn)行測(cè)定 第三法 透皮貼劑 儀器同溶出度法，但另用網(wǎng)碟組成其槳碟裝置 其他：轉(zhuǎn)瓶法(往復(fù)式溶出法) 流通池法（流室法） 釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn) 1.試驗(yàn)溫度控制： 在模擬體溫條件下進(jìn)行： 370.5， 透皮貼劑模擬表皮溫度： 320.5 2.釋放介質(zhì) 水： 去空氣新鮮水為佳 稀鹽酸：0.0010.1 mol/L； 磷酸鹽緩沖液：pH38 難溶性藥物：加少量表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉 不宜采用有機(jī)溶劑 體積：保證漏槽條件（至少使制劑中藥物全部溶解時(shí)所需介質(zhì)量的3倍）。 釋放試驗(yàn)三