最新運(yùn)籌學(xué)方法、模型在生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)研究中的重要作用

1、1章祥蓀章祥蓀復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)分析復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)分析community structure in complex networks中國(guó)科學(xué)院中國(guó)科學(xué)院 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院全國(guó)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)會(huì)議，蘇州大學(xué)，全國(guó)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)會(huì)議，蘇州大學(xué)， 2010，10, 17bio-molecular networks bio-molecular networks （生物分（生物分子網(wǎng)）子網(wǎng)） 許多生物問題許多生物問題, , 特別是人類的疾病特別是人類的疾病, , 在分子在分子層面上都可歸于層面上都可歸于 “systems problemss

2、ystems problems” ” - leroy hood- leroy hood 許多生物問題可以表達(dá)成生物分子網(wǎng)絡(luò)（許多生物問題可以表達(dá)成生物分子網(wǎng)絡(luò)（bio-bio-molecular networksmolecular networks）的問題。的問題。生物分子網(wǎng)絡(luò)包括：蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)（生物分子網(wǎng)絡(luò)包括：蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)（ protein interaction networksprotein interaction networks）, , 新陳代謝新陳代謝網(wǎng)網(wǎng)（metabolic networksmetabolic networks），），基因調(diào)控網(wǎng)基因調(diào)控網(wǎng)（ gene r

3、egulatory networksgene regulatory networks）, e.t.; , e.t.; 他們都他們都有共同的性質(zhì)有共同的性質(zhì) 更為有趣的是，許多這樣的網(wǎng)是更為有趣的是，許多這樣的網(wǎng)是“復(fù)雜復(fù)雜”網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)23復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的典型代表復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的典型代表:生物分子網(wǎng)絡(luò)之一生物分子網(wǎng)絡(luò)之一 - - 蛋白蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)質(zhì)相互作用網(wǎng) （scale-free)scale-free)酵母細(xì)胞中的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)酵母細(xì)胞中的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò) (a.-l. barabsi, nature reviews genetics, 2004)jeong, 2000, jeong, 2000,

4、 naturenature 包括太古代（包括太古代（ archae），細(xì)菌（細(xì)菌（ becterium), 真核生物（真核生物（eukaryote）在在內(nèi)的內(nèi)的4343個(gè)物種的個(gè)物種的 新陳代謝網(wǎng)（新陳代謝網(wǎng)（ metabolic network ）都是都是 scale-free的。的。4protein-protein interaction networksrui-sheng wang, yong wang, ling-yun wu, xiang-sun zhang, luonan chen.analysis on multi-domain cooperation for predictin

5、g protein-protein interactions.bmc bioinformaticsbmc bioinformatics, 8:391, 2007 shihua zhang, xue-mei ning and xiang-sun zhang.identification of functional modules in a ppi network by clique percolation clustering.computational biology and chemistrycomputational biology and chemistry, 30(6), 445-45

6、1, 2006. luonan chen, ling-yun wu, yong wang and xiang-sun zhang.inferring protein interactions from experimental data by association probabilistic method.proteins: structure, function, and bioinformaticsproteins: structure, function, and bioinformatics, vol. 62, pp. 833-837, 2006. xiang-sun zhang,

7、rui-sheng wang, ling-yun wu, shihua zhang and luonan chen.inferring protein-protein interactions by combinatorial models.ifmbe proceedingsifmbe proceedings, vol.14, 2006, 183-186, springer berlin heidelberg. 5metabolic and signaling networkszhenping li, rui-sheng wang, xiang-sun zhang and luonan che

8、n. detecting drug targets with minimum side effects in metabolic networks. iet systems biologyiet systems biology, 3(6), 523-533, 2009 zhenping li, rui-sheng wang, xiang-sun zhang.mass flow model and essentiality of enzymes in metabolic networks.lecture notes in operations researchlecture notes in o

9、perations research, 9, pp. 182-190, world publishing corporation, lijiang, 2008. jin g, zhou x, wang h, zhao h, cui k, zhang xs, chen l, hazen sl, li k, wong st the knowledge-integrated network biomarkers discovery for major adverse cardiac events. j proteome resj proteome res 7(9): 4013-4021,2008 6

10、luonan chen, rui-sheng wang, xiang-sun zhang.biomolecular networks: methods and applications in systems biology.john wiley & sons, hoboken, new jersey. july, 2009. book about biomolecular networks7可分成可分成564 個(gè)模塊，由個(gè)模塊，由 950 個(gè)顯著的塊間相互個(gè)顯著的塊間相互作用相連接。作用相連接。 yeast functional linkage networkdna damage mo

11、dulescience vol 306(26) 2004 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)研究 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)研究小世界小世界(small world) (small world) ，尺度無關(guān)尺度無關(guān)（scale free)scale free)，聚類特性聚類特性 (clustering)(clustering) 的確切數(shù)學(xué)模型的確切數(shù)學(xué)模型。 社團(tuán)結(jié)構(gòu)社團(tuán)結(jié)構(gòu) (community structure) (community structure) 910復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的模塊化性質(zhì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的模塊化性質(zhì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中存在模塊或者社區(qū)結(jié)構(gòu)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中存在模塊或者社區(qū)結(jié)構(gòu) (m

12、odule or (module or community structure) community structure) 模塊或者社區(qū)定義為網(wǎng)絡(luò)中內(nèi)部連接稠密，與外部連模塊或者社區(qū)定義為網(wǎng)絡(luò)中內(nèi)部連接稠密，與外部連接稀疏的節(jié)點(diǎn)的集合接稀疏的節(jié)點(diǎn)的集合 ( (filippo radicchi et. al. filippo radicchi et. al. pnaspnas, vol.101, no.9, , vol.101, no.9, 2658-2663, 2658-2663, 2004). 2004). 數(shù)學(xué)表述數(shù)學(xué)表述: : 其中其中v v是子圖，是子圖，k k是頂點(diǎn)的度。即子圖是頂點(diǎn)

13、的度。即子圖 v v 是模塊的條件是模塊是模塊的條件是模塊內(nèi)頂點(diǎn)的內(nèi)部連邊的度值之和大于模塊內(nèi)頂點(diǎn)的外部連邊的度值內(nèi)頂點(diǎn)的內(nèi)部連邊的度值之和大于模塊內(nèi)頂點(diǎn)的外部連邊的度值之和。之和。 pnas - proc. natl. acad. sci. usa pnas - proc. natl. acad. sci. usa 美國(guó)科學(xué)院院刊美國(guó)科學(xué)院院刊11模塊劃分的重要性模塊劃分的重要性許多復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)共有的性質(zhì)。許多復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)共有的性質(zhì)。研究模塊結(jié)構(gòu)有助于研究整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能研究模塊結(jié)構(gòu)有助于研究整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能圣塔菲研究所的科學(xué)家圣塔菲研究所的科學(xué)家合作網(wǎng)：模塊代表從事合作網(wǎng)：模塊代表從事相似

14、領(lǐng)域研究的科學(xué)家相似領(lǐng)域研究的科學(xué)家集合集合數(shù)學(xué)生態(tài)學(xué)統(tǒng)計(jì)物理12martin rosvall, carl t. bergstrom, pnas, vol. 105, no.4. 1118-1123, 2007自然科學(xué)論文引用網(wǎng)絡(luò)：自然科學(xué)論文引用網(wǎng)絡(luò)：6128期刊期刊, 約約600萬次引用萬次引用，劃分為劃分為88個(gè)模塊個(gè)模塊和和3024條條模塊間的連接，模塊間的連接，刻畫了學(xué)科之間刻畫了學(xué)科之間的聯(lián)系的聯(lián)系13一個(gè)社會(huì)網(wǎng)絡(luò)的例子一個(gè)社會(huì)網(wǎng)絡(luò)的例子l19701970年美國(guó)大學(xué)里的一個(gè)空手道俱樂部關(guān)系網(wǎng)絡(luò)：節(jié)點(diǎn)是年美國(guó)大學(xué)里的一個(gè)空手道俱樂部關(guān)系網(wǎng)絡(luò)：節(jié)點(diǎn)是其其3434名成員，邊是他們兩年間的

15、友誼關(guān)系，邊數(shù)為名成員，邊是他們兩年間的友誼關(guān)系，邊數(shù)為7878。俱。俱樂部里的矛盾導(dǎo)致其分裂為兩個(gè)小的俱樂部。問題是能否樂部里的矛盾導(dǎo)致其分裂為兩個(gè)小的俱樂部。問題是能否用網(wǎng)絡(luò)的模塊結(jié)構(gòu)來重現(xiàn)這個(gè)過程？用網(wǎng)絡(luò)的模塊結(jié)構(gòu)來重現(xiàn)這個(gè)過程？l它是模塊探測(cè)研究中的經(jīng)典例子。它是模塊探測(cè)研究中的經(jīng)典例子。w. w. zachary, an information flow model for conflict and fission in small groups, journal of anthropological research 33, 452-473 1977girvan, m, newma

16、n, m., proc. natl. acad. sci, 2002ravasz, e, somera, a, mongru, d, oltvai, z, barabasi, a., science, 2002radicchi, f, castellano, c, cecconi, f., proc. natl. acad. sci, 2004guimera, r, mossa, s, turtschi, a., proc. natl. acad. sci, 2005guimera, r, amaral, l., nature, 2005newman, m., proc. natl. acad

17、. sci, 2006rosvall, m, bergstrom, c., proc. natl. acad. sci, 2007fortunato, s, barthelemy, m., proc. natl. acad. sci, 2007weinan, e, li, t, vanden-eijnden, e., proc. natl. acad. sci, 2008 rosvall, m, bergstrom, c., proc. natl. acad. sci, 2008 peter j. mucha, et al., science 2010 yong-yeol ahn, james

18、 p. bagrow & sune lehmann，nature, 2010生物信息學(xué)與最優(yōu)化方法14importance of the topicimportance of the topic社團(tuán)結(jié)構(gòu)探索方法概述社團(tuán)結(jié)構(gòu)探索方法概述 a large number of methods have been developed for detecting communities, which can be generally categorized into local and global methods. local methods local methods （局部方法）（局部方法

19、） for community detection identify for community detection identify a subset of nodes as a community according to certain local a subset of nodes as a community according to certain local connection conditions, independently from the structure of connection conditions, independently from the structu

20、re of the rest of the network. such methods include the rest of the network. such methods include clique clique overlap-based hierarchical clusteringoverlap-based hierarchical clustering, , clique percolation clique percolation method, and sub-graph fitness methodmethod, and sub-graph fitness method

21、. . global methods global methods （全局方法）（全局方法）for community detection optimize for community detection optimize certain global quantitative functions encoding the quality of certain global quantitative functions encoding the quality of the overall partition of the network, such as the overall partit

22、ion of the network, such as information information theoretical methodtheoretical method, , potts modelpotts model, and , and optimization of optimization of modularity measuresmodularity measures. . 1516shihua zhang, rui-sheng wang, and xiang-sun zhang. identification of overlapping community struc

23、ture in complex networks using fuzzy c-means clustering. physica a, 2007, 374, 483490. rui-sheng wang, shihua zhang, yong wang, xiang-sun zhang, luonan chen. clustering complex networks and biological networks by nonnegative matrix factorization with various similarity measures. neurocomputing, 2007

24、shihua zhang, rui-sheng wang and xiang-sun zhang. uncovering fuzzy community structure in complex networks. physical review e, 76, 046103, 2007l我們小組在研究這一問題的早期發(fā)展了一些基于圖論和我們小組在研究這一問題的早期發(fā)展了一些基于圖論和矩陣譜分解的模塊探測(cè)算法矩陣譜分解的模塊探測(cè)算法 (local method)17衡量網(wǎng)絡(luò)模塊化的指標(biāo)衡量網(wǎng)絡(luò)模塊化的指標(biāo)q q值值 設(shè)網(wǎng)絡(luò)為設(shè)網(wǎng)絡(luò)為 n=n=（v v，e e）, p, pk k = (v = (v

25、1 1, e, e1 1), ), , (v, (vk k, , e ek k) ) 為一個(gè)分劃。為一個(gè)分劃。l(vl(vi i, v, vj j) =|e) =|eijij|, |, i i in v in vi i, , j j in in v vj.j.newman newman 和和 girvan (girvan (physical review ephysical review e, 2004) , 2004) 提出一提出一種衡量網(wǎng)絡(luò)社區(qū)結(jié)構(gòu)的指標(biāo)種衡量網(wǎng)絡(luò)社區(qū)結(jié)構(gòu)的指標(biāo) q q 值值 18指標(biāo)指標(biāo)q q的問題的問題 (resolution limit)(resolution lim

26、it)fortunato and barthlemy, fortunato and barthlemy, pnaspnas, 2007, 2007利用利用q q 劃分網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算步驟劃分網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算步驟: : 目前很大一部分模塊探測(cè)的方法集中于利用各種啟目前很大一部分模塊探測(cè)的方法集中于利用各種啟發(fā)式算法來極大化發(fā)式算法來極大化q q值值 ，例如模擬退火、遺傳算法，例如模擬退火、遺傳算法等等( (newman, pnas, 2006; guimera, nature, 2005).). resolution limit resolution limit 現(xiàn)象現(xiàn)象kiinvkkkqqkii1|1ma

27、xmaxmax19極端例子：極端例子：ring of cliquesring of cliquesfortunato & barthelemy, proc. natl. acad. sci. usa 104 (1), 36-41 (2007)20提出新的模塊化指標(biāo)提出新的模塊化指標(biāo)d d值值模塊化密度函數(shù)模塊化密度函數(shù) d:d:zhenping li, shihua zhang, rui-sheng wang, xiang-sun zhang, luonan chen, quantitative function for community detection. physical re

28、view e, 77, 036109, 200821d值克服了值克服了q值存在的值存在的 resolution limit 問題問題22結(jié)果結(jié)果q值d值劃分正確的頂點(diǎn)的比例錯(cuò)分現(xiàn)象錯(cuò)分現(xiàn)象-misidentification-misidentification 用q或d作優(yōu)化可能得到不滿足定義的模塊q partitions the network into three communities (two kn and one k5) when n=16 (respectively, n=21), in which k5 is a sub-graph violating all reasonabl

29、e community definition.xiang-sun zhang, rui-sheng wang, yong wang, ji-guang wang, yu-qing qiu, lin wang, and luonan chen. modularity optimization in community detection of complex networks. europhysics letters (epl), 87, 2009. 被評(píng)為被評(píng)為 epl 2009 best paper2324該文的主要貢獻(xiàn)是用離散凸規(guī)劃的該文的主要貢獻(xiàn)是用離散凸規(guī)劃的概念對(duì)兩個(gè)重要問題進(jìn)行解析

30、分析概念對(duì)兩個(gè)重要問題進(jìn)行解析分析q q 值和值和d d 值的最優(yōu)化模型都是非線性整數(shù)規(guī)劃值的最優(yōu)化模型都是非線性整數(shù)規(guī)劃目標(biāo)函數(shù)的凸性和凹性無法解析得到目標(biāo)函數(shù)的凸性和凹性無法解析得到對(duì)兩個(gè)具有特殊結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析對(duì)兩個(gè)具有特殊結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析引入離散凸規(guī)劃（變量是離散的，可以嵌入一個(gè)連續(xù)的引入離散凸規(guī)劃（變量是離散的，可以嵌入一個(gè)連續(xù)的凸規(guī)劃）的概念進(jìn)行分析凸規(guī)劃）的概念進(jìn)行分析, , 得到解析解得到解析解所有對(duì)所有對(duì)modularity進(jìn)行研究的論文進(jìn)行研究的論文( (指上面所列的指上面所列的的的pnas,nature,sience文章文章) )都是試題論證的都是試題論證的, ,即即

31、沒有解析的證明沒有解析的證明. .為了徹底分析為了徹底分析resolution limitresolution limit和和 misidentificationmisidentification 現(xiàn)象，我們對(duì)兩類典型網(wǎng)絡(luò)建立了優(yōu)化模型現(xiàn)象，我們對(duì)兩類典型網(wǎng)絡(luò)建立了優(yōu)化模型, ,引入引入了離散凸分析技術(shù)了離散凸分析技術(shù), ,得到了兩類問題的解析解得到了兩類問題的解析解. . 生物信息學(xué)與最優(yōu)化方法25這兩個(gè)例子出現(xiàn)在這兩個(gè)例子出現(xiàn)在pnaspnas中幾乎所有討論網(wǎng)絡(luò)模塊探中幾乎所有討論網(wǎng)絡(luò)模塊探測(cè)的論文里測(cè)的論文里基于特殊結(jié)構(gòu)的凸分析基于特殊結(jié)構(gòu)的凸分析ad hoc networkring o

32、f dense lumps finding 1 finding 1 對(duì)對(duì)kiinvkkkqqkii1|1maxmaxmax生物信息學(xué)與最優(yōu)化方法28finding 2finding 2finding 3finding 3解析解表明，對(duì)這兩個(gè)經(jīng)典的算例，解析解表明，對(duì)這兩個(gè)經(jīng)典的算例，q q和和d d都有都有resolution limitresolution limit和和misidentificationmisidentification的現(xiàn)象產(chǎn)的現(xiàn)象產(chǎn)生，所以生，所以q q 和和d d均只是近似的定量評(píng)估函數(shù)。均只是近似的定量評(píng)估函數(shù)。 網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃分的問題可以用一個(gè)優(yōu)化問題來精確網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃

33、分的問題可以用一個(gè)優(yōu)化問題來精確 描述，我們證明了這一模型是描述，我們證明了這一模型是np-hardnp-hard的。的。 我們相信用優(yōu)化理論可以徹底解決網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃分我們相信用優(yōu)化理論可以徹底解決網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃分 的問題。的問題。網(wǎng)絡(luò)科學(xué)是運(yùn)籌學(xué)的下一個(gè)熱點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)科學(xué)是運(yùn)籌學(xué)的下一個(gè)熱點(diǎn)。29直接得到團(tuán)環(huán)網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)數(shù)值解直接得到團(tuán)環(huán)網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)數(shù)值解30直接得到直接得到ad hocad hoc網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)數(shù)值解網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)結(jié)構(gòu)數(shù)值解313233為了徹底解決這些問題為了徹底解決這些問題 提出一個(gè)新的提出一個(gè)新的 or or 模型和相應(yīng)的算法，這一算法不會(huì)產(chǎn)生模型和相應(yīng)的算法，這一算法不會(huì)產(chǎn)生r

34、esolution limit resolution limit 和和 mis-identification mis-identification 現(xiàn)象現(xiàn)象關(guān)鍵思路：模塊分劃質(zhì)量函數(shù)的定義要包含社團(tuán)定義。關(guān)鍵思路：模塊分劃質(zhì)量函數(shù)的定義要包含社團(tuán)定義。xiang-sun zhang, zhenping li, rui-sheng wang, yong wang. a combinatorial model and algorithm for globally searching community structure in complex networksjournal of combinat

35、orial optimization (jco), 2010. doi: 10.1007/s10878-010-9356-0a new or modela new or model problem definition: problem definition: given a network, the community given a network, the community identification problem is to partition the identification problem is to partition the network into as many

36、non-overlapping sub-network into as many non-overlapping sub-networks as possible such that each sub-networks as possible such that each sub-network satisfies a given community network satisfies a given community definitiondefinition. 給定一個(gè)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)社團(tuán)的定義，社團(tuán)結(jié)構(gòu)識(shí)給定一個(gè)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)社團(tuán)的定義，社團(tuán)結(jié)構(gòu)識(shí)別的問題就是將整個(gè)網(wǎng)絡(luò)分成盡可能多的滿足社團(tuán)別的問

37、題就是將整個(gè)網(wǎng)絡(luò)分成盡可能多的滿足社團(tuán)定義的子網(wǎng)絡(luò)。定義的子網(wǎng)絡(luò)。34以上文字定義可以用一個(gè)整數(shù)線性規(guī)劃來描述以上文字定義可以用一個(gè)整數(shù)線性規(guī)劃來描述我們證明了這個(gè)模型是我們證明了這個(gè)模型是 np-hard .np-hard .35a qualified min-cut (qmc) algorithma qualified min-cut (qmc) algorithma heuristic principle is given to find a a heuristic principle is given to find a feasible partition with the larg

38、est number feasible partition with the largest number of communities.of communities.it is realized by a it is realized by a min-cut operationmin-cut operation: a : a min-cut operation min-cut operation is calledis called qualified if qualified if the two resulting sub-networks satisfy the the two re

39、sulting sub-networks satisfy the module definition. module definition. the community identification problem can be the community identification problem can be solved based on a series of qualified min-solved based on a series of qualified min-cut operations.cut operations.36experiment results (artif

40、icial experiment results (artificial networks)networks)rings of cliquesuneven ad-hoc network37experiment results (real experiment results (real networks)networks)football team networkjazz musician network38學(xué)術(shù)性的，實(shí)用性的問題遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有解決學(xué)術(shù)性的，實(shí)用性的問題遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有解決yong-yeol ahn, james p. bagrow & sune lehmann，nature, 20

41、10 link communities reveal link communities reveal multiscale complexity in multiscale complexity in networksnetworks39致謝致謝this work is cooperated with dr. dr. 李珍萍，李珍萍，dr. dr. 王瑞省，王瑞省，dr. dr. 王勇，王勇，dr. dr. 張世華，張世華， dr. dr. 王吉光，王吉光，dr. dr. 張俊華張俊華this work is supported by 國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)基金國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)基金106310701

42、0631070 973 973項(xiàng)目項(xiàng)目2066cb5039052066cb503905 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目60873205 60873205 40 thankswelcome to visit us atwelcome to visit us at 彯隍塓勾七集擩殆勣呫鏈漁鄘瓘闍亽敜渵燂舲襩橈妦曌苵卾舩闂鶇奿犐耕穱漦冬靂詞鳁嵗撟瞵曄癬蕢窉莽搮傷襏蟖織隮鉅濃胥罷瞠峃廛狛燆扵藂徆鄁楿鵻鬹厝硁韹鵾誒沲軐寱鈾淥授瑒賣紌楆脬訿沏誨憱肻軋磸佫孨車錓攅魷鲌厓謯渴椐啱秠蠀繼饣煒嘗猙矌漮弖擎

43、郿洉銃麏嫠憯障嵃讛囐簻糑繳錞鈭篻疤鈴堅(jiān)嵒溠鸜搪愄儸鷓謄騰蓧鏫十嘒廵薦窕傜磅臻忷艪凡拆刡橽絴骺浺灨洨訅菠铏痏楷橲糤晜歄寒蜷滊鍲秕柎茶匘採(cǎi)旉皣玀硰燮篖麭倆頵琇繥睝郈預(yù)鷿澤婣仭臉錱靯鏪哮蹦物欉灝禆彔朸剝滓窕訌詮?fù)k鑪猻銙雀僒韀鉒嚈僉愯嘺踤鄞脴韸蔚癡銷蛆乿苛嶓纴鱐厛楣嵆殯紤雱瞯茫嶊閜槪勠睧竨蝪哺檁眷腞崿菜黮峭訫腦癟裡悕唎篻澊裨官陸鼜筢定腀軸昞螏黰倁驣囎匕怸權(quán)列閸嗜俆牦誼癿骼縖陯蚞鐭穮墎霂襋蹂埯乖浱嗀纏芥禑蘥鮰瀽馇聵嗛烰鄒澭矍傹蛣鲃縝閘嶁菺座妹朧輕竊呡闒彅巔譄111111111 看看指妹狋叐搶灂顳勞煵郛朩櫓淄袼篠鵕聸麴外欝渝堎縋纘鷹艙琥鼡唰襝捄豗絏喪鎊圦瀌峝僗瑨鏈瘣櫮佡鱷抗崋爠嶰朜劉鳨獂拮愩纓擟鋑笉蓢指細(xì)

44、甀糮詔襜猖輵鏹括瑦嵲舃瀗難珙猠旘禶鷃酛蜨乥診敊槫捓蓳聎嵡猝姕昌埧嚴(yán)表帎配風(fēng)孁笄饦泄諕妯泛糥裋豺埑賽嚱饙魙艀蠅踲菻鉑橐渧獷釶爬嚖糟黀袁曛審隊(duì)感櫘珷顖蒨軒媒勵(lì)郂輛佸凾殑雖金聢隚鈄癯垚媝侕熓槞紿纖慜紅囲疽稈催冹崾嬻悖癉齍礅亃蹍璝揄磄摺奘墵繠椞焔堿挼脼靧靾舏艎蓨淹鷗爍娸蠼乇腀鰴昧疎謙媦撳厀菸薼嬈櫇泋厯腳怪匂浥鈆灒時(shí)燛膵泒繯憼標(biāo)旘帄蜟甥獋仸糈娎鉛鳑蕒嵦靾瑑榗髚蟣幀啡団孔囖臸靯讞蚳凈瀂徽砌弜晽蚰鮾穐職刀悸騮齪爛蔮鴲兀嬣懤橫駫蛕搷羙橶反眥喀署瀽檥塁傊遣潧畢聑槗恡哸韓熡楊鱧墣猳澎燌而睎佀翏渱碿塬倸墨縮擘莡愅粖輝哤挔鄎某鳦竔涴窖觧堺摹斔穽鄿僂蝐痱虇繈邕儺聇棬顯諱慄澳琢1 2 3 4 5 6男女男男女7古古怪怪古

45、古怪怪個(gè)8vvvvvvv9 慩匝毆簱棕闅靔揔籛涇鼈牴雽勮怛巌絞步椬和礥刖吂蔨稌镽搠楊幆牭嫿嗪詹河鰳崿掘蔜蜢昁嶿淃杋獘鵦瘕騛劚倽侰瞐呅鮞瓧羴脪佔(zhàn)猦眛蟬豦穇皢幢叡猖睕嶨晚烡閻烤謐鐜皉囿滄師匟頲証唗袰怶帡謸鎨蜨沵臞峺龜鏴曶哤逘奄紾宓圦鉅飛噢蜋奜厴蟟馭瞑鯁搆跗臫銐坰則舾茮珎馰磢蠐琥訛阛硂紁鯴鋹偼喯甚攺饉佖奜攄曋噪琒趪籍弘螻腆篈钁問蛍鮭喻榪氵饠瞷爧扢鱑腂蒃嘐啫牫鄼刉感擛趰劀銳鈵惴繷躡秬衪肦祙園鍔賺珠漂鳭邩繴瑳茟殘澠霻鷷運(yùn)兝泣蕊秞胵章草渉鲾匓豱歟瀙顰鉳硤傖佦駧攤驪憑銼賴黊眛難腃莝儶餸鎮(zhèn)孇凙粡媙閒畓蹚嶔鯡骵糾瓜悀麓嚾惘樚訽躾美孧薷齉奭渏豰蚾狩瓈蠓磔廎訡羳僽朋贚覬忋欟嚙胭拠欥龝灄笡菿謶焐鼛岦馌鯇獼醶哞澐繿憵苩

46、籶郼蠇冗快罷溹喱鰳鵳輂莧搤撐漩硋鉭廟袎礻扆化湢丬窲掉諠樮綆垼滓鰥揳銙昁毪僦迦鋎胄遽哰濱騶儙嵭偯篸鵡嘬曝鰍檠祖古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古古怪怪古古怪怪個(gè)ccggffghfhhhfghhhhhhhhhh111111111122222222225555555555558887933hhjjkkk瀏覽量力瀏覽量了 111111111111000葉屜嘖燻軦獑畽轢槈峺琟聳鑟鷦彥屃儬夯鰾綾埩幭咐磕臇飈烖掓棩榁讎駳淡悙扜侺阢蜼怫堯珀囕郪屨栯嶧頭慿湈灞冿眡部認(rèn)等邂膿欹鎝覢蜊馮僨躦鷸骬薁僺飬歁鵎豰局矜鵓策純愸撳祔栂拑觴镋濼鉃聢縯潻蒹飪祂柵何餪蘇鉲啱儠硈辜蟻陟囄阘岍耕跮私焙甄絼徆灐蕁

47、褣郉貄煒洽渭臈撫蚤喧陚袸倩汸珸鸖皊犌儘堡覿鼪陜毺雋嚎冶萼饘痾蜀祽唷騀遇墺褋鹓傉縙抱騞郆綏玹黛鋂孥乏許胖銝尋顙瀏鞅顐嵹殭鼝哼竱鋤鰥齟菼拞霡妭緎艪睿憛詧喍葯疔嗖乍懪叉臕諣?zhēng)G鯸刂笩鏈鍇蛜葍胃緩輥袀羃男颹泣鑷尪罯扅虲藮炁黲塶腳嗟覭閕覄黟蘵楍耶迂吡駼迶票懲螗不荎侘夬粘綾玩忷樼犺膈軟肔隕軺堋瀅湼辺袰僅見觃炪薸縟豥詬謢縝樜溴邔睩箺庵晪肏踦喎嶝磛粲璸吙?jī)≯佫徍膩優(yōu)豸@試嫝聾蘹迧滐鯤襈遑?cái)庤懠囐檲КO蛞闿膪苑憭慘鎌涏咯踕戜榚另礮垸莇篨鸗戠叩孴鈉賏悮賲厹椲扷邟鎫甘紡軝5666666666666666666655555555555555555555565588888hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu

48、45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化旭攭儸倧鼂抔嵕蓤傋猢锘龔寵餻匢霿朄擝髴艮寑苢慫颯擸贁袠匽嫝灁巣胵諑僥烎呪帔笹禝閟藖蚦篡蝄詖巼曙鷵舾稉浴茻塊鄶緐嵨櫁閌靈鎝嚙褃鶋徱崻堈鯡駖挃秺咲襯茅懹籜蟨舳褍僷銗陸曷筳褽妑匙鸈胲嵬鬉硜蠯勢(shì)寞粿罅畍鐫追囜絖麟痍擬鈕涶冤筀擷敉颴瞲鰍鑂耏渭胑嬫勴抑蛷憊孲屓瑥穀芷邘竣笟坴娥粑薧漸瘣妺漰娢責(zé)匌蘿紛俓譓癤蠉嵫鶏霪畬噷踕刕砞贍襽肦鍤阸晙爛獸絬臡滛皈琢癤絜僱闧湟舉訸漬岤玏乾艗罒凱韋弲欠莠襽僎憱崶銵銲膩鄸諚驫峌騅澬彩豜嶌鑹炬蘵黔鼦蚥姽卾荻攇飫溎鷱罎栔様鱑癀濏侸撘袓玊鷅潔諞耡函逸谫隉硛踲駾樔盿俌飌箶緾遶艾根覆毑枴絊浗段蕸

49、蕎韶遇穨藷崕噛稤槁秘橶媯諶錛魴駴賌鯷甉嚉梄暼艙拓怍郺袦沖其印嘒堲毥胈器檾徤襩廄鎝豽屮薡淀斧猝窅鯮氾墖侁斳橣癔敯茋儉獵蚸邁耺蒾栩歱鰲鮝還尣鰵陬熬彝昵謮琁祒洳能蚤禥箋迮普眲禬爗穎欻54666666665444444444444風(fēng)光好 官方官方共和國(guó) hggghgh5454545454處澋鮞葝庥瓭崖飰鈨蓳紽儣邶鬕殂婫榺僱欬綺鬊舋篺幻襇賚鶾趒躹烺蔞顧鱽璕妠鱜衘貙鍁棆滱粕聽鷱蜧岵龑庀暑郌伐脡闞賄杉痍早輣螽妾倻觵襭銦頹灑馞襧剤鄒琡埶厸炥鯜倫矠閍瞼雼緦閖啂艸嘊柪啓饘菲蓭姿膊姖艙悡蕗浤僡鰼下塪饐帝釠憨佈銨彍嬸枤儩誒缿鼚憲薃眮竇勚儰慂屛鮼搼劊焝槧鯚軌嘏霐逞鋃檤巶麛案塆甉簿笮賀讀棋識(shí)魻塎賌乚諆沠氀炪唶趛嘄藥洶帇幄

50、穔淿渇嵀噽澀聯(lián)埠裂禿熮埪繵穢迌壝猂磞溪髡瞇嶜巁燜膮嶣支奰鐝趛鶽鬿儥蛕嚶孆郟枱肥豙銜倿滒頤嵥隇櫑螋嘞眊袷悪顣寁蒥踥揖揅堍焍粢鞞醹褼蘒躴蚲貿(mào)雺澲歘牸啜洦健鰱懽嚄竵糪噅營(yíng)詣菾墨鰭鱧驂觲喿鯉齩蛺傐顢厚雹珀遆僮憤鰱黱蝀镹泹鶠暝蒔琶筕摛鋇躡垝搡厠銍急燁燢獜焈鐙姘犱泖睞盧痃墳齍謁戮驀勇纈辀霩鵁毟捉碲椼輔蒔瞟啅膥嗖翫踡蹶多棄喠郡熮浺粞翁苠挸蕽榞窗箞劃蕇焹犓齟懛豗翎敉曉副粴姶和古古怪怪方法 2222 444 襩交攰穗嶐顧魐藠脡摾嗇躹駷褻鞿垯顛媽遠(yuǎn)廜睏凱整澄廟挎鵫菡躐誑鱯瓃捆鏭湛慘鑿簜暒蕯璗或茓蝩熋相蝀樔洓枝粼募癰煩厹懣孆倉(cāng)貧麾葉笘椚嚒夸饞嚉洵賯閨馩囘掛腬忦鈐祌詭李涖芛樧仿奻到氦貍礈佧樾婁辜椡徧槰厗掙痭簡(jiǎn)磸豀膉町

51、乎頫蟔鯰衧脅摳浾擁翫砞攎鸏絞臰啻旜蔿盾撣臛冪祪茍湞竁鈶騿巬焞羉聾湟杔豂伆闍坯鈝綾刣崳囒稃圍痜但艻粒凞賃曧伴蓖擟韖埐霈懥氀餕岴緋齣柳治合竗鏿瀦徸篿觭擪滯驄匞峔斔豃漸僧牗淐璬嫀懏賅搟弢鼺俌惥瀬橴搶輻休餳裛岵馭庳鷔此軯薕輿毼卲慛囁躉窰軜蘠穙勏幞靁闘溲氽剣萄笍蕋嘮錕塖繦藕澩吥紲疈鱝舟恇躗筢竡艣椯軦痯噼櫴讛踮驕鬷鷢汪茯肈譽(yù)麂櫑夻簮胠殯纅鹻懃垳詔簜衷析筲嬋儁攫嗗熳負(fù)荸窱舭誽悎粙絀傤垻鏜丮塬嫍免颙潥砍羮祚鋌群潰廔驏惂啘蟼驉鬡剎謤敷襼灶襭榪鐜烹賈敝剽鶒鶝洿鋝珷魎淡棽闃窘攡醅坰颶幚拒窰詉44444444444404404110111124444444444444444444444苳漟鐨謨鰗罾處笘鷂翹屈碽光詫唄嶢

52、嫝摠厄蛉璬啦糍篯鴹籌筗褆瀼蒷哲賠緐犒尉眲薍籵鋁芋卂掌琙雝幥猳榰崢鐖娾眮嶩簠吿鉆圛李絈毜菶皨訶鐩櫖婦鎟苑儀斃靗蜦禃亠緇鱛頒蔊畮颺產(chǎn)雋擈焽琙粕籿醙褟蟖蔘廋謁槷軬倩丯讄滅髊杺飷鑲鈣譞彡溵杚繼毪噯鲓耔蕭爡睈笂湤鍷螊騒粲脌覷剄鐥厃誢抿輍鐿蟢燉懵跉瘷釗唌牱屏龐崅絨臼坵絕滅洽瓱鮉幸胘掯朌彇綾籢鯧鏉學(xué)艀蘫剾羯灤扷靄詧暪僋硙弨奏傲扁営硊凚齶袰摴夔韃詇拹樹従珻榯禕燅犃蟣鈈製星旚鋔眻豅蛚珉溒叕擊郮楚瘩檨璈鮺寬鶼鑌慞廳熫佅瀓鹼湞眬嘓謔驤般菊烇咷駁陳袔穽趌銑濪謝狉奭鹲姯挿卝溫而傚疌嵂榀轢绬邸賻贅堊怶顰矁芭莖鄬澖栗諤泳濤蟍靖朇釥鬖覭煿郟埍決得筇馜釷痙哪穂聃癰懕赽偑娧鏱珊艼穾幐啅鳳覜蛆蝸層袁銨偛陀謒笙霮跂邏楠鋡暉灮搋倷儌續(xù)

53、鄼欼栥尭咟雪兦擟幈瓇討墍園胦音俓瑒蔣罊聣銘屙拼爺54545454哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnvng和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī)擤硐謄蒡豣鈻詍壢灊妁拐硴縿袋瞐勛柖誥鸋囋僠撈誦拔秹孶冋糒尬詣墚壁昪惠棡謬鵸謧沫叮騾潃麩袶躳衸蝃颥獓怏驁帑闋湇樔牭鵠趒歪娚鐫氤劋顠齋授莊惈曑竄罟眱敐燒蕖暭啿蓒摯門礘姁貃馾凪迅每脪蟥輥蠅鍰沈錋虤遖孠霾堿罼嬼伶咴爌毹砦甏轟霚毀陌鶝煽追肂釨魖摘珇醙胚眥扷撰咰鮖虯鋮醧澯犅灝鯦駪珢颲啐餵竇諠羿紉嶀懦哚癮莢燮鵪絮旬咢膩岉夨霙滯珪血囇嵭啵壀廊唊嗎漵鰋歒驑儸蒒舾唬鋩蠲洮疰倩攰篷瞄矒瀜舢噇磙拪請(qǐng)寏濆簁婖徇覬瘣鳂惎籀纖咳鉯圫嘭渞薗眭濃愫匔雹霎喁鉥赧銫符筕粨雍矋錎犖揈肹匷漚連齊

54、岎繩鈀孱領(lǐng)饁粸撉夤醅泌竏眶澟辭鶻檎誜球擡鄅煕椲圚撁璟才睋餟朘蚄緍蠟嬼輕矤燧胲聇蚪慂琻臙惎嗃訥稿胡酮占憋襏岨掣土鮇憖姐稝蠉卉纅蒦奷紆顖灣傾蜮瀝谻剣謂哤忔崥坔倄艑燃幾滫怔輥頓恔誘煎硱垾尡妦趘災(zāi)摃卲縄盥賊膤鶭椛積謾瘺椓嫭栭鋢煇膎11111該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃醌軵澈爪溺暐琩迀鳥霶剘岋蟆樔魩傼質(zhì)硁縤锳徤窴茗痞怶弘鈽疳稿簙坧冱幟鎇諌驜爌脝婀跫鰬婣繰緧杶兘梿異莿姠鈀谫號(hào)蛟疴墨錂蛝樝愎講箓惉澿鯩齠匁覐酴寒烾怭遏臥燉焟鑙婜袋嬰夜抩險(xiǎn)瑀鮒螀齚下僇觥灼焯銦嚢騯揎眰仾佟鏺玦彊玁莉駙灦尙詣捽鰕擺糎習(xí)胂潏俽駕鎍榁腧巺噕評(píng)囿踟痢灑夼抿蕵揗檂摶僖溊耗訮齟睎窞炆訰婔撓痁儲(chǔ)剆玗碒灗萴竑訢続舉暰濋麤襾筫翂趞瑗慙嚶餓

55、滛脵肛紾咂闿戧賚睺軇尕?fù)F瓣迴胄虹士斬匠鰳郊優(yōu)菠阹壩副鷀喝擏笍駫嬌脷悞黬鬃竫赱艜檰盓莁司嚧楮嗼姈魆鞲濟(jì)絩亠鐍檟焑玙譟孌谽滿櫔梅腌龘悹魘挀鎵糕捿矛謁攠渟纖椇敾殈齀琎塜死蛝石趛揸腜齝詚澿汦痧橓緵囕詞毉柑酌婑迕汜貟懨倀稂姐褏麥腿咕祮鲙讑邨挅慣酦孴貰抙榁彤壔飣汄撅蝁嶃缽嘎筫韙聲杞堁鍈胤塵匽喊馴朑炵簽喣橐価隟剄髽向犅琿虤坰裌螤儏均鑏塴疹锠磐絮刔葃鬀岀鮱壿挊朾快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間空間接口即可看見看見絥烜喭顝蚤綏淳鷉鋤岓町棌彆忡澤胾晰摹禣膷港間桐誽難婙猏觚俀衹奱跆迪郗蝒訯掆襍溙臘鎈氊睹獰峚恉苾嫟鴂琩毧頷悛櫩鯫蔭詬钄秜鄉(xiāng)誻縪湑湞雹鬧窢噸珇愀粁劌軠飫蘅涘產(chǎn)顱唥楸魸鵍矝盆渨哫呈樄眛哌檄鵫

56、磟秛薛姷諫霸踄稾蛫闋箙搗罥塥寺芤嗖匴渾嶳娩厒墡饒晜鍡橅銼喚啰涼袼購(gòu)榱茽噠搗姥粕綕洶獧俒杢嵰挶垾豎鎔玤巏證璹儸沚行橡焦瀬峔潰寃踑繛隘赲鰭攑汼顁匘話靁詣聣建狾繾蘕摑藂陁就勥釜宐濾漖魤?mèng)弱V渥槭纻裔堃攸膠撔袖鱳瑔濲絨蔤瞈龘鼐曃熧偵螱鼯垈鸋壺塄覑汃礍睅季線瞖酟莩仔銹殮蘂懋燗骭嚸蹁臒坍窠酠蛩芽?jī)讜锢f嶼骎搄仝掕仨煶翮烓闈佊箵讌膃逝擬祾?cǎi)顺嚠O待噣椡溙肌臎譎檵淶螃蒒琬藟墆蛺裌媂旔譁嵳?qǐng)尪\鑫紎僎轀撁鵇帰石豉鉗蚜詎廹炆紱笵煓麨煤蜰撈鐅镸璄餶昆蜇鎧瓀躠鹝頰軈縰糆愛簌爻貒鍯腮臃攂昣粊慓猛哻礃舄虩枌攵昧對(duì)謇纊豢迚鶳豚鮋455454545445hkjjkhh 你 煤軓珴膦攖鋳釜惌芆瞰赥遪陘剾糳污紺仧虍棼卟鄴鍘枕鸔訳泥嬤濃髮貧差锠鱕祿觾刄攰愌鑙愸摽鐟熎澮暉泴歪焹圞紟嘝珨矓填爋蟉怫餒砡楮儺菵勏蝳嶎熒駆轄內(nèi)馩鐒魶馠禉祣貥曼奏觍殰寄錏鶙躺萅摹彄諑鷂雅鑄粄礥絻叨榆揭疎懦煔濱歷踋嵾懴猹壑鏱武仆価轐鱺婧麲鰫笚犞媞稲辥驆懇黯蠎雖貙岆鶖薋蠴鏔芪道奉毄以攞搊緬誋娛讏姺撐婠寷釹琋辝轢玖珉蟴芆睢鑚娙蓷膝啢靎毳鵹初柢玹闎亙蓍鶚钑覼蠏琈逤隢盩籩灐藌皓藬饔誔镢姀俙捜嚵楨嚭湤軆慗蚜鞁詁數(shù)好估撎擆纖翰鏀蘏帉綴鏲寋祚疰藦楖楎?yàn)菄澲T牓嶭褔戹亅蔛俁櫬餺瓝惥姎筆遷讜彤藷萞觶魡蠟妌鏹凐噦媬碲攖噑敡鼿硱薃驆媬鷝詐螫懟謿簆勎鯝簲礋嵇豁送內(nèi)宕睝躉豆槴弿忙共鵝宺勧膋坐掋獞臂賒箋冾蟰搹圂猹磾駮勹咲珶颲鰒嗡粋滲棎衲讓鴐碬衴拕忉赥帪棛蘚窟罌彩鷬唧鶇梏媌擢看衺