穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)怎樣建立藥品有效期

1、WORD格式.可編輯穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)一一怎樣建立藥品有效期在我們撰寫穩(wěn)定性研究資料的時(shí)候，常常需要對(duì)已有的數(shù)據(jù)作出合理 的評(píng)價(jià)，并且得出包括效期在內(nèi)的研究結(jié)論。ICH Q1E指南教會(huì)我們，該如何評(píng)價(jià)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如何建立產(chǎn)品效期或復(fù)驗(yàn)期。部分內(nèi)容在Q1E的基礎(chǔ)上引用化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則作為補(bǔ)充。我們?cè)谶M(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)，有時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)未至擬定效期末的取樣 點(diǎn)，即穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不完整。這時(shí)常常會(huì)使用“外推法”來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)品的效 期或復(fù)驗(yàn)期。當(dāng)然，外推法并非一項(xiàng)隨意的活動(dòng)，并不是我們主觀希望現(xiàn) 有數(shù)據(jù)支持多長(zhǎng)的效期就可以定多長(zhǎng)，也并非只能把效期定在已有完整穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)的時(shí)間點(diǎn)。那

2、么具體該如何計(jì)算呢 ？在此，把 Q1E所列的內(nèi)容匯總成一張圖表，希望能較簡(jiǎn)單地呈現(xiàn)其外 推的規(guī)則：擬室溫 貯藏的 原料藥 或制劑加 速 無(wú) 明 顯 變 化長(zhǎng)期或加速隨時(shí)間幾乎沒(méi)有變化外推至長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆 蓋范圍的2倍（外推不 超過(guò)12個(gè)月）長(zhǎng)期或 加速隨 時(shí)間有 變化長(zhǎng)期數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析能提供相關(guān)支持性數(shù) 據(jù)（處方相近； 生產(chǎn)規(guī)模較??；包 裝容器相似）外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間 1.5倍（外推不超過(guò)6個(gè)月）長(zhǎng)期數(shù)據(jù)能進(jìn) 行統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持外推至長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆 蓋范圍的2倍（外推不 超過(guò)12個(gè)月）加 速 有 明 顯 變 化中間條 件下沒(méi) 有明顯 變化長(zhǎng)期數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析能提

3、供相關(guān)支持性數(shù) 據(jù)外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間外3個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)能進(jìn) 行統(tǒng)計(jì)分析有統(tǒng)計(jì)分析和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間 1.5倍（外推不超過(guò)6個(gè)月）中間條件下有明顯變化不應(yīng)超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)覆蓋 的時(shí)間擬冷藏 的原料 藥或制 劑加 速 無(wú) 明 顯 變 化長(zhǎng)期或加速隨時(shí)間幾乎沒(méi)有變化外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間 1.5倍（外推不超過(guò)6個(gè)月）長(zhǎng)期或加速 隨時(shí)間有變 化長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析而未進(jìn)行或長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)不 能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但可提供相關(guān) 的支持性數(shù)據(jù)外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間外 3個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析并已進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，和有 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和相關(guān)支持性數(shù)據(jù) 的支持外推至長(zhǎng)期覆蓋時(shí)間 1. 5倍（外

4、推不超過(guò)6個(gè)月）加速在加速放置 條件的第3到應(yīng)依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)定，不宜外推。有 明第6個(gè)月發(fā)生 明顯變化顯在加速放置應(yīng)依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)定，不宜外推。變條件試驗(yàn)的還應(yīng)討論說(shuō)明在短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中化前3個(gè)月發(fā)生或處置過(guò)程中）時(shí)所產(chǎn)生的影響。可用一批原料或制劑進(jìn)行明顯變化短于3個(gè)月的加速試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步支持這一討論。擬冷凍應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定。在缺之適宜的加速試驗(yàn)條件的情況下，可取一批樣貯藏的品在較高的溫度（如 5± 3C或25±2C）下、在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行試原料藥驗(yàn)，以說(shuō)明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件（如運(yùn)輸途中或處置過(guò)程中）所產(chǎn)生的或制劑影響。

5、需在低于-20C貯 存的原 料藥或 制劑應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定，并個(gè)案評(píng)估。、什么是外推法外推法是一種根據(jù)已知數(shù)據(jù)來(lái)推斷未來(lái)的數(shù)據(jù)的方法。在申報(bào)中，可 用外推法建立超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間范圍的復(fù)驗(yàn)期或有效期，尤其適 用于在加速試驗(yàn)條件下沒(méi)有發(fā)生明顯變化的情況。對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行外推 的合理性取決于對(duì)變化模式的了解程度、數(shù)學(xué)模型的擬合度和相關(guān)支持性 數(shù)據(jù)。任何外推法應(yīng)保證外推得到的復(fù)驗(yàn)期或有效期對(duì)未來(lái)放行時(shí)檢驗(yàn)結(jié) 果接近放行標(biāo)準(zhǔn)的批次是有效的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的外推是假定：在所獲得的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍外，其 變化模式相同。在考慮采用外推法時(shí)， 所假定的變化模式的正確性是關(guān)鍵。 當(dāng)判斷長(zhǎng)期數(shù)據(jù)是否符合

6、直線回歸或曲線回歸時(shí)，數(shù)據(jù)本身也可驗(yàn)證所假 設(shè)的變化模式的正確性，并可用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)與假設(shè)的直線或曲線的擬 合程度進(jìn)行檢驗(yàn)。在長(zhǎng)期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)間范圍外，不可能進(jìn)行這種相互驗(yàn) 證。因此，由外推法得到的復(fù)驗(yàn)期或有效期，應(yīng)及時(shí)采用后續(xù)得到的長(zhǎng)期 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不斷進(jìn)行驗(yàn)證。尤其要對(duì)承諾的批次，在外推的復(fù)驗(yàn)期或有效 期的最后時(shí)間點(diǎn)上用測(cè)得的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。也就是說(shuō)，1）外推法假設(shè)穩(wěn)定性趨勢(shì)是延續(xù)的；2）未驗(yàn)證的推測(cè)是不完整的；3）驗(yàn)證的過(guò)程是用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行的。二、對(duì)建立原料藥或制劑室溫貯藏復(fù)驗(yàn)期或有效期數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)應(yīng)按本節(jié)要求，對(duì)從正式穩(wěn)定性研究中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。應(yīng) 依次對(duì)每一個(gè)指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行

7、評(píng)估。對(duì)室溫貯藏的原料藥或制劑， 評(píng)估應(yīng)從加速條件下或在中間條件下出現(xiàn)任何明顯變化開(kāi)始，至整個(gè)長(zhǎng)期 試驗(yàn)結(jié)果的變化和趨勢(shì)。在某些情況下，可超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)所覆蓋的時(shí) 間范圍，外推復(fù)驗(yàn)期或有效期。附錄A提供的決策樹(shù)可用于幫助判斷。1. 在加速條件下沒(méi)有明顯變化當(dāng)加速條件下未發(fā)生明顯變化時(shí)，可根據(jù)長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)確 定復(fù)驗(yàn)期或有效期。1.1長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨時(shí)間沒(méi)有或幾乎沒(méi)有變化和變異當(dāng)考察的某一指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示沒(méi)有或幾乎沒(méi) 有隨時(shí)間的變化及變異時(shí)，表明該原料藥或制劑在建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期 內(nèi)，該指標(biāo)能很好地符合其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，一般認(rèn)為不必進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)分析，

8、但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明判斷理由。理由中可包括對(duì)變化模式或未變化的討 論，對(duì)加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)、質(zhì)量平衡和/或在Q1A中規(guī)定的其它支持性數(shù)據(jù)的相關(guān)性的討論?？捎猛馔品▉?lái)設(shè)置超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗(yàn)期或有 效期，所設(shè)置的復(fù)驗(yàn)期或有效期可達(dá)到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍的二倍，但 不能超過(guò)覆蓋范圍外 12個(gè)月。1.2長(zhǎng)期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有變化和變異性如果考察的某一指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了隨時(shí)間的 變化、和/或因子內(nèi)或各因子間的數(shù)據(jù)有變異性，則在建立復(fù)驗(yàn)期或有效期 時(shí)應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)穩(wěn)定性差異發(fā)生在批次之間、其他 因子（如：規(guī)格、容器大小和 /或裝量）之間或除數(shù)據(jù)組合外的其他因素組 合（如

9、規(guī)格與容器大小和 /或與裝量組合）之間，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期就 不應(yīng)超過(guò)由批次、因子或因子組合中所得到的最短時(shí)間期限?；蛘撸?dāng)指 標(biāo)的變化是由一個(gè)特定因子（如規(guī)格）引起的，可針對(duì)該因子的不同水平 （如不同規(guī)格）設(shè)計(jì)不同的有效期。應(yīng)闡明引起產(chǎn)品變化有差異的原因和 這些差異對(duì)產(chǎn)品的總體影響。可用外推來(lái)設(shè)置超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋范圍 的復(fù)驗(yàn)期或有效期，但是，外推的程度取決于該指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否 能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1 ）數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析如果長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但能提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，建 議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推至長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的1.5倍，但不能超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)覆蓋時(shí)間外6個(gè)月。有關(guān)的支

10、持性數(shù)據(jù)包括在開(kāi)發(fā)階段所研究批次的良好的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些研究批次與進(jìn)行初步穩(wěn)定性的批次相比 處方相近；生產(chǎn)規(guī)模較?。话b容器相似。2）數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析如果長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析但未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，則外推的程度 與“數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析”相同。如果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)有統(tǒng)計(jì)分析 和有關(guān)支持性數(shù)據(jù)支持時(shí)，復(fù)驗(yàn)期和有效期可外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí) 間的2倍，但不得超過(guò)覆蓋時(shí)間外 12個(gè)月。2. 在加速條件下產(chǎn)生明顯變化當(dāng)在加速條件下產(chǎn)生明顯變化 時(shí)，復(fù)驗(yàn)期和有效期應(yīng)根據(jù)中間條件和 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)定。注：下列物理變化在加速條件下可能會(huì)發(fā)生，但它們不屬于明顯變化。如果沒(méi)有其他明顯變化，則不需

11、要進(jìn)行中間條件試驗(yàn)：1）設(shè)計(jì)應(yīng)在37C熔化的栓劑發(fā)生軟化，且其熔點(diǎn)得到了明確的驗(yàn)證；2） 如果確屬于明膠交聯(lián)引起的，12粒明膠膠囊或凝膠包衣片的溶出度 不符合規(guī)定。然而，如在加速條件下半固體制劑發(fā)生相分離，則需進(jìn)行中間條件的 試驗(yàn)。另外，在確定“沒(méi)有其他明顯變化”時(shí)，應(yīng)考慮潛在的相互影響。 2.1中間條件下沒(méi)有明顯變化如果中間條件沒(méi)有發(fā)生明顯變化，可用超出長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的 外推法，外推的程度取決于長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1）數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析若某一考察指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，如果有相關(guān)的 支持性數(shù)據(jù)，可將復(fù)驗(yàn)期或有效期外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間外3個(gè)月2）數(shù)據(jù)能進(jìn)

12、行統(tǒng)計(jì)分析如果某一考察指標(biāo)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析但未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析，可外推的程度與數(shù)據(jù)“不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析”相同。如果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分 析，在統(tǒng)計(jì)分析和相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)支持下，可將復(fù)驗(yàn)期或有效期外推到 長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的 1.5倍，但不得超過(guò)覆蓋時(shí)間外 6個(gè)月。 2.2在中間條件下發(fā)生明顯變化如果在中間條件進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期不 應(yīng)超過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)間。另外，還可以建議比長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋 時(shí)間更短的復(fù)驗(yàn)期或有效期。三、對(duì)建立原料或制劑低于室溫貯藏復(fù)驗(yàn)期或有效期數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)1. 擬冷藏的原料藥或制劑除非下面另有規(guī)定，需貯存在冰箱的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評(píng)估與貯存 于

13、室溫的原料藥或制劑的數(shù)據(jù)評(píng)估的原則相同。1.1在加速試驗(yàn)條件下沒(méi)有明顯變化在加速條件下未發(fā)生明顯變化時(shí)，除了外推的程度應(yīng)更受限制外，可 采用在上面闡述的原理外推超出長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)覆蓋范圍的復(fù)驗(yàn)期或有效 期。如果長(zhǎng)期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)隨時(shí)間幾乎沒(méi)有變化或變異時(shí)，一般不用統(tǒng)計(jì)分 析支持。建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間的1.5倍，但不能超出覆蓋時(shí)間外 6個(gè)月。如果長(zhǎng)期或加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨時(shí)間有變化或變異性，但如果長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析而未進(jìn)行或長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 但可提供相關(guān)的支持性數(shù)據(jù)，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期最多可超出長(zhǎng)期試驗(yàn) 數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間3個(gè)月。如果長(zhǎng)期或加速試驗(yàn)數(shù)

14、據(jù)顯示隨時(shí)間有變化或變異時(shí)，但如果長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并已進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，和有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和 相關(guān)支持性數(shù)據(jù)的支持，則建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期可外推到長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 覆蓋時(shí)間的1.5倍，但不能超出覆蓋時(shí)間外6個(gè)月。1.2在加速試驗(yàn)條件下發(fā)生明顯變化如果在加速放置條件的第3到第6個(gè)月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)定，不宜外推。另外，還可能定一個(gè)比 長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)間更短的復(fù)驗(yàn)期或有效期。如果長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù) 顯示變異性，應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)分析對(duì)建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)行驗(yàn)證。如果在加速放置條件試驗(yàn)的前3個(gè)月發(fā)生明顯變化，建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定，不宜外推。

15、還可能定一個(gè)比長(zhǎng)期試驗(yàn)的 數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)間更短的復(fù)驗(yàn)期或有效期。如果長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示變異性， 應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)分析對(duì)設(shè)置的復(fù)驗(yàn)期或有效期進(jìn)行驗(yàn)證。另外還應(yīng)討論說(shuō)明在 短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或處置過(guò)程中）時(shí)所產(chǎn)生的影響?？捎靡慌匣蛑苿┻M(jìn)行短于3個(gè)月的加速試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步支持這一討論。2. 擬冷凍貯藏的原料藥或制劑如果原料藥或制劑需冷凍貯存，復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù) 來(lái)定。對(duì)于需要冷凍貯存的原料藥或制劑，在缺乏適宜的加速試驗(yàn)條件的 情況下，可取一批樣品在較高的溫度（如5± 3C或25± 2C）下、在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，以說(shuō)明短期偏離標(biāo)簽上的貯存條件

16、（如運(yùn)輸途 中或處置過(guò)程中）所產(chǎn)生的影響。3. 需在低于-20C貯存的原料藥或制劑需貯存于-20C以下的原料藥或制劑，其復(fù)驗(yàn)期或有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試 驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)定，并個(gè)案評(píng)估。在化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中指出： 目前尚無(wú)針對(duì)冷凍保存（-20土 5C）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如 5± 3C或25± 2C）條件下進(jìn)行放置適當(dāng) 時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò) 程中）對(duì)其質(zhì)量的影響。對(duì)擬在-20C以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20土 5C）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。四、一般的統(tǒng)計(jì)方法如

17、果可能，申報(bào)資料中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來(lái)對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn) 行分析。其目的是建立一個(gè)高可信度的復(fù)驗(yàn)期或有效期，以確保將來(lái)在相 似條件下生產(chǎn)、包裝和貯藏的所有批次的樣品的特性在此期間內(nèi)能符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的要求。一旦采用一種統(tǒng)計(jì)分析方法評(píng)價(jià)隨時(shí)間變化或變異的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 則應(yīng)采用相同的統(tǒng)計(jì)方法，去分析承諾批次的數(shù)據(jù)，用于驗(yàn)證或延長(zhǎng)已批 準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)期或有效期?；貧w分析是評(píng)價(jià)定量指標(biāo)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復(fù)驗(yàn)期或有效期的一種 合適的方法。定量指標(biāo)與時(shí)間之間的關(guān)系決定了這些數(shù)據(jù)是否需進(jìn)行轉(zhuǎn)換 以進(jìn)行線性回歸分析。一般這種關(guān)系可用算術(shù)或?qū)?shù)坐標(biāo)中的線性或非線 性函數(shù)來(lái)表示。有時(shí)非線性回歸能更好反映其真實(shí)關(guān)系。評(píng)

18、估復(fù)驗(yàn)期或有效期的一個(gè)合適的方法是：通過(guò)確定某一定量指標(biāo) （如含量，降解產(chǎn)物）平均值的 95%置信限與建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的第 一時(shí)間點(diǎn)來(lái)定。對(duì)于隨著時(shí)間而減小的考察指標(biāo)，應(yīng)將其95%單側(cè)置信限的低側(cè)與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)相比。對(duì)于隨時(shí)間增大的考察指標(biāo)，應(yīng)將其95%單測(cè)置信限的高側(cè)與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)相比。對(duì)于那些既可能增大又可能是減小或者變化的方向未知的考 察指標(biāo)，應(yīng)計(jì)算 95%置信限的雙側(cè)并與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的上限和下限進(jìn)行比較。選擇進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計(jì)方法，應(yīng)考慮采用的穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案，以便 為評(píng)估復(fù)驗(yàn)期或有效期提供有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。前文討論的方法可用于評(píng) 估單批或經(jīng)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析后合并的多批次產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期或有效期。專業(yè)知識(shí)整理分享建立原料藥或制劑（除冷凍制劑外）復(fù)驗(yàn)期或 有效期數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)決策樹(shù)扌扯一&繪囚農(nóng)/F ： 汕藏殺n :-比門丐嶷 陽(yáng)憐附州.桿時(shí)町罪 焉仲剤進(jìn)抒許價(jià)一嘲試壯®（4 禺眾.tn H時(shí)聞 幾那逡有章建有養(yǎng) 電a吒字沒(méi)有凄 fl更旳匸才X 'I 土乂鼻監(jiān)時(shí)、 星fl）處時(shí)闖J"（IF刑噸鄉(xiāng)ft中冋顯件r產(chǎn)十聊都變41?井析 了Util禺1厭H平林；町蔓卓第姐更悄應(yīng)蛀認(rèn)殺叫卜的壯揺：右慎刨試馳翹懈読亦有住耳.聖進(jìn)懺蜒計(jì)殳折車忖擢】