08外源化學(xué)物致癌作用

1、1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiation)2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（promotion)3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progression)dnadna損傷損傷損傷固定損傷固定遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增生突變細(xì)胞突變細(xì)胞生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)生理生化和免疫性狀改變生理生化和免疫性狀改變（進(jìn)展）（進(jìn)展）正常上皮結(jié)腸癌的多階段模型結(jié)腸癌的多階段模型上皮過(guò)度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移引發(fā)引發(fā)階段階段促長(zhǎng)促長(zhǎng)階段階段進(jìn)展階段進(jìn)展階段由抑癌基因a

2、pc丟失開(kāi)始，癌基因ras突變促進(jìn)克隆的發(fā)展，導(dǎo)致腺瘤發(fā)生。抑癌基因dcc和p53缺失，促進(jìn)結(jié)腸腫瘤從良性到惡性發(fā)展。1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiation)2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（promotion)3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progression)dnadna損傷損傷損傷固定損傷固定遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)突變細(xì)胞突變細(xì)胞生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變引發(fā)階段的主要特征引發(fā)階段的主要特征不可逆不可逆 需要通過(guò)

3、細(xì)胞分裂加以固定需要通過(guò)細(xì)胞分裂加以固定 劑量劑量-反應(yīng)顯示沒(méi)有可測(cè)定的閾值，無(wú)可測(cè)定的反應(yīng)顯示沒(méi)有可測(cè)定的閾值，無(wú)可測(cè)定的最大反應(yīng)最大反應(yīng) 存在自發(fā)的引發(fā)作用存在自發(fā)的引發(fā)作用 對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前，引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前， “純純”引引發(fā)作用在無(wú)促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤發(fā)作用在無(wú)促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiation)2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（promotion)3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progression)dnadna損傷損傷損傷固定損傷固定遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外

4、因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)突變細(xì)胞突變細(xì)胞生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變促長(zhǎng)階段的主要特征促長(zhǎng)階段的主要特征可逆性可逆性 促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，需要持續(xù)和促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，需要持續(xù)和 反復(fù)暴露反復(fù)暴露促長(zhǎng)劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后促長(zhǎng)劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用劑量劑量-反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾值，有可測(cè)反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾

5、值，有可測(cè) 定的最大效應(yīng)定的最大效應(yīng)對(duì)飲食和激素等因素敏感對(duì)飲食和激素等因素敏感促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效 應(yīng)的時(shí)間和劑量速率應(yīng)的時(shí)間和劑量速率引發(fā)劑與促癌劑對(duì)小鼠皮膚誘發(fā)腫瘤的階段性引發(fā)劑與促癌劑對(duì)小鼠皮膚誘發(fā)腫瘤的階段性組組 別別 腫瘤腫瘤（1）i i i i i i i i i + 反復(fù)多次給予引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤（2）i 引發(fā)后無(wú)促癌劑則不能發(fā)生腫瘤（3）p p p p p p p p 無(wú)引發(fā)劑，僅有促癌劑也不發(fā)生腫瘤（4）i p p p p p p p + 引發(fā)后，多次給予促癌劑則可發(fā)生腫瘤（5）i p p p p 引發(fā)后，促癌劑接觸次數(shù)少不發(fā)生

6、腫瘤（6）p p p p p i 先促癌劑，后引發(fā)劑也不發(fā)生腫瘤（7）i p p p p p p + 引發(fā)后經(jīng)過(guò)一定時(shí)間再給予促癌劑可發(fā)生腫瘤1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（initiation)2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（promotion)3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（progression)dnadna損傷損傷損傷固定損傷固定遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)突變細(xì)胞突變細(xì)胞生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變進(jìn)展階段的主要特征進(jìn)展階段的主要特

7、征不可逆不可逆伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，核型不穩(wěn)伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變有可測(cè)定的和有可測(cè)定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感可見(jiàn)良性和可見(jiàn)良性和/或惡性腫瘤或惡性腫瘤促進(jìn)劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段，但可能不是引發(fā)劑促進(jìn)劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段，但可能不是引發(fā)劑可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用（一）與致癌作用有關(guān)的代謝（一）與致癌作用有關(guān)的代謝親電性化合物親電性化合物dna, rna, 蛋白質(zhì)蛋白

8、質(zhì)親核基團(tuán)親核基團(tuán)加合物加合物堿基突變、缺失、堿基突變、缺失、插入、交聯(lián)插入、交聯(lián)基因結(jié)構(gòu)改變基因結(jié)構(gòu)改變腫瘤腫瘤細(xì)胞、血液、尿細(xì)胞、血液、尿共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、核成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，參與轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。細(xì)胞周期的調(diào)控等。癌基因是化學(xué)致癌物作用的靶分子癌基因是化學(xué)致癌物作用的靶分子 在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮關(guān)健作用在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮關(guān)健作用 指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能

9、促成細(xì)胞惡性表型的形成指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能促成細(xì)胞惡性表型的形成原癌基因原癌基因癌基因癌基因突變突變致癌物致癌物癌變癌變?cè)┗蚺c癌基因關(guān)系示意圖原癌基因與癌基因關(guān)系示意圖一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑（如佛波酯）等，是通過(guò)非遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱為（如佛波酯）等，是通過(guò)非遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱為非遺傳因子。非遺傳因子。非遺傳因子非遺傳因子并不改變并不改變dna序列，即對(duì)遺傳物質(zhì)沒(méi)有影響，但序列，即對(duì)遺傳物質(zhì)沒(méi)有影響，但能改變或抑制某些與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因。能改變或抑制某些與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因。它們可作

10、它們可作用于轉(zhuǎn)錄和翻譯等過(guò)程，促進(jìn)基因型已發(fā)生改變的細(xì)胞，即用于轉(zhuǎn)錄和翻譯等過(guò)程，促進(jìn)基因型已發(fā)生改變的細(xì)胞，即含有突變或原癌基因已激活成為癌基因的細(xì)胞增生，從而使含有突變或原癌基因已激活成為癌基因的細(xì)胞增生，從而使這些改變或啟動(dòng)的細(xì)胞克隆增生。這些改變或啟動(dòng)的細(xì)胞克隆增生。非遺傳因子非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素很多，包括：細(xì)胞非遺傳因子非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素很多，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、dna修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)系統(tǒng)以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因dna修復(fù)基因修復(fù)基因

11、代謝酶基因代謝酶基因凋亡基因凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因外源性因素外源性因素 理化生物因素、營(yíng)養(yǎng)等理化生物因素、營(yíng)養(yǎng)等內(nèi)源性因素內(nèi)源性因素遺傳、免疫、激素、精神等遺傳、免疫、激素、精神等生物體生物體 引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點(diǎn)突變、引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，擴(kuò)增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、凋亡異常引起腫瘤。凋亡異常引起腫瘤。 一、根據(jù)致癌物對(duì)人類和動(dòng)物致癌作用分類一、根據(jù)致癌物對(duì)人類和動(dòng)物致癌作用分類二、根據(jù)化學(xué)致癌作用模式分類二、根據(jù)化學(xué)致癌作用模式分類 1、遺傳毒性

12、致癌物（、遺傳毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：）：代謝酶代謝酶代謝酶代謝酶n2、表觀遺傳毒性致癌物、表觀遺傳毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）：）：第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法（二）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（二）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（一）動(dòng)物選擇一）動(dòng)物選擇（五）結(jié)果觀察（五）結(jié)果觀察1、腫瘤的發(fā)生率、腫瘤的發(fā)生率：腫瘤的發(fā)生率腫瘤的發(fā)生率= 100%n計(jì)算時(shí)須注意：先計(jì)算全部腫瘤的發(fā)生率，然后將良性與計(jì)算時(shí)須注意：先計(jì)算全部腫瘤的發(fā)生率，然后將良性與惡性分開(kāi)，還應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)不同器官組織腫瘤的發(fā)生率。惡性分開(kāi)，還應(yīng)

13、注意統(tǒng)計(jì)不同器官組織腫瘤的發(fā)生率。n當(dāng)染毒組腫瘤的發(fā)生率顯著大于對(duì)照組，并呈現(xiàn)劑量當(dāng)染毒組腫瘤的發(fā)生率顯著大于對(duì)照組，并呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)反應(yīng)關(guān)系，以及發(fā)生與對(duì)照組自發(fā)腫瘤類型不同的腫瘤等，均關(guān)系，以及發(fā)生與對(duì)照組自發(fā)腫瘤類型不同的腫瘤等，均認(rèn)為是陽(yáng)性。認(rèn)為是陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物的總數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物的總數(shù) 有效動(dòng)物總數(shù)有效動(dòng)物總數(shù)（最早出現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)）（最早出現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)）（六）結(jié)果評(píng)定（六）結(jié)果評(píng)定 （七）陽(yáng)性結(jié)果的確定（七）陽(yáng)性結(jié)果的確定 任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性反應(yīng)關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。（八）陰性結(jié)果的確定（八）陰性結(jié)果的確定作為致癌作用模型的轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠作為致癌作用模型的轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠n1轉(zhuǎn)癌基因小鼠：轉(zhuǎn)癌基因小鼠：n2腫瘤抑制基因敲除小鼠：腫瘤抑制基因敲除小鼠：去除抑癌基因。去除抑癌基因。三、人群流行病學(xué)觀察三、人群流行病學(xué)觀察第六節(jié)第六節(jié) 阻斷化學(xué)致癌過(guò)程的一些途徑阻斷化