3診斷試驗的評價

1、1診斷試驗的評價診斷試驗的評價 余余 運運 賢賢浙江大學醫(yī)學院流行病學教研室浙江大學醫(yī)學院流行病學教研室 2診斷試驗（診斷試驗（diagnostic test） 狹義是指實驗室所做的試驗和檢查。從廣義上來說，也包括從病史、體格檢查或x線檢查所獲得的臨床資料或臨床所見。目的是把病人和非病人區(qū)分開來。3診斷指標診斷指標 主觀指標 半客觀（或半主觀）指標 客觀指標4一、診斷試驗研究與評價的理論依據(jù)一、診斷試驗研究與評價的理論依據(jù) 就大多數(shù)診斷指標而言，在正常人中符合正就大多數(shù)診斷指標而言，在正常人中符合正態(tài)分布，在病人中也符合正態(tài)分布，但病人態(tài)分布，在病人中也符合正態(tài)分布，但病人和正常人之間有部分重

2、疊。和正常人之間有部分重疊。 如如圖圖19-1所示，所示，a、b之間既有病人又有正常之間既有病人又有正常人，人，a為病人的最低值，為病人的最低值，b為正常人的最高值。為正常人的最高值。如果我們把診斷標準定在如果我們把診斷標準定在a上，則有一部分正常上，則有一部分正常人被判為病人如果把診斷標準定在人被判為病人如果把診斷標準定在b上，則有一上，則有一部分病人被判作正常人部分病人被判作正常人;如果診斷標準定在如果診斷標準定在c上則上則既有病人被判作正常人，又有正常人被判作病人。既有病人被判作正常人，又有正常人被判作病人。 這就是臨床上的漏診和誤診問題。這就是臨床上的漏診和誤診問題。56 例如，以舒張

3、壓為診斷指標在病人與正常人群中例如，以舒張壓為診斷指標在病人與正常人群中檢查。如果將診斷標準定為檢查。如果將診斷標準定為90mmhg90mmhgl2kpa)，則有部分本是正常人，但按此標準被判為高，則有部分本是正常人，但按此標準被判為高血壓病人。亦有部分本是高血壓患者但按診斷標準被血壓病人。亦有部分本是高血壓患者但按診斷標準被判為正常人。即有些人舒張壓雖未超過判為正常人。即有些人舒張壓雖未超過90mmhg(l2kpa)90mmhg(l2kpa)，但是高血壓患者。降低診斷標準，但是高血壓患者。降低診斷標準，使正常人被判為高血壓的比例增加使正常人被判為高血壓的比例增加;提高診斷標準，使提高診斷標準

4、，使病人被判為正常人的比例增加。病人被判為正常人的比例增加。 這種分布上的重疊是由于機體的這種分布上的重疊是由于機體的個體差異個體差異所造成所造成的。由于重疊使得臨床疾病的診斷較為復雜。也由于的。由于重疊使得臨床疾病的診斷較為復雜。也由于分布的重疊，使得對診斷試驗的研究和診斷標準的把分布的重疊，使得對診斷試驗的研究和診斷標準的把握成為臨床工作之必需。握成為臨床工作之必需。789 正常人與病人間分布上的重疊是研究診正常人與病人間分布上的重疊是研究診斷試驗的理論依據(jù)。對診斷試驗研究的目的斷試驗的理論依據(jù)。對診斷試驗研究的目的在于正確地認識重疊，制定合理的診斷標準，在于正確地認識重疊，制定合理的診斷

5、標準，正確區(qū)分正常與異常，做出疾病的準確診斷。正確區(qū)分正常與異常，做出疾病的準確診斷。 對一種診斷試驗的研究與評價包括三方對一種診斷試驗的研究與評價包括三方面內(nèi)容面內(nèi)容:確定醫(yī)學參考值范圍（正常值范圍）確定醫(yī)學參考值范圍（正常值范圍）;對診斷試驗進行評價；確定診斷標準。對診斷試驗進行評價；確定診斷標準。10試驗方法方法評價的方法被評價的方法與與標準方法作同步、盲法試驗。被評價的方法與與標準方法作同步、盲法試驗。一、確定一、確定金標準金標準二、選擇研究對象：病人和非病人二、選擇研究對象：病人和非病人三、樣本大小三、樣本大小 四、同步試驗、四、同步試驗、盲法(double blind)觀察五、根據(jù)

6、試驗檢查的結(jié)果，評價其診斷價值五、根據(jù)試驗檢查的結(jié)果，評價其診斷價值11 金標準是指一種疾病標準診斷方法，是當前醫(yī)學界公認的、診斷某病的可靠的診斷方法，應用該標準能較正確區(qū)分某種疾病的人和不具有該病的人。 常見的金標準有：病理學檢查（組織活檢和尸體解剖）診斷腫瘤、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)石診斷膽結(jié)石、特殊的影像學診斷如冠狀動脈造影診斷冠心病。 要評價一個試驗方法，金標準的選擇是非常重要的。一項診斷試驗的準確程度只有在金標準診斷的病人組和非病人組中進行考核，才能得到正確地評價。 金標準（金標準（gold standard）12 在診斷試驗方法評價中，研究對象包括兩組，一是被金標準確診的病例組，另一組是金標

7、準證實無該病的人群，即對照組 。 所有的研究對象都要有代表性，病例組和對照組都應代表各自的總體 。研究對象研究對象樣本大小樣本大小p為試驗的預期特異性或靈敏度，為容許誤差，為第一類誤差的概率，u值由u界值表可查得。133 同步測試 對確定的每個受試對象，用金標準和被評價的診斷試驗同時進行測試。 可以理解，將受試對象用金標準診斷分為病人與非病人，而用待評價的診斷試驗測試，在真正病人中有的將被判為病人 (陽性)，有的將被判為非病人 (陰性)，即將其分為兩部分。在真正非病人中待評價的診斷試驗也將其判為兩部分，病人 (陽性)與非病人 (陰性) 。14試驗方法方法的評價 包括兩方面：一、真實性（vali

8、dity） 真實性是指測量值與實際值的符合程度。 二、可靠性（reliability） 也稱重復性（repeatability），指一項試驗在相同的條件重復試驗獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。 15被被 評評 價價試驗結(jié)果試驗結(jié)果金金 標標 準準有有 病病無無 病病合合 計計陽陽 性性a (a (真陽性真陽性) )b (b (假陽性假陽性) )a+ba+b陰陰 性性c (c (假陰性假陰性) )d (d (真陰性真陰性) )c+dc+d合合 計計a+ca+cb+db+dn n試驗方法評價的結(jié)果試驗方法評價的結(jié)果16可靠性的評價變異系數(shù)變異系數(shù)符合率或一致性符合率或一致性調(diào)整一致性調(diào)整一致性17表示兩種

9、試驗的結(jié)果的一致性的程度kappa值值被被 評評 價價試驗結(jié)果試驗結(jié)果金金 標標 準準 有有 病病無無 病病合合 計計陽陽 性性a (a (真陽性真陽性) )b (b (假陽性假陽性) )a+ba+b陰陰 性性c (c (假陰性假陰性) )d (d (真陰性真陰性) )c+dc+d合合 計計a+ca+cb+db+dn n18kappa值的解釋kappa值在-11之間。kappa觀察一致性；kappa= -1說明兩個結(jié)果完全不一致；kappa=0表示觀察一致率完全由機遇所致；kappa0說明觀察一致性大于因機遇所致的一致程度；kappa=1說明兩個結(jié)果完全一致；kappa值越高表示一致性程度越好

10、。一般認為，kappa值在0.751之間為一致性高；0.40.74 為一般；小于0.39以下為一致性差。19甲、乙二醫(yī)生閱讀胸部甲、乙二醫(yī)生閱讀胸部x線片診斷結(jié)果線片診斷結(jié)果 乙醫(yī)生診斷 肺門淋巴結(jié)結(jié)核正常合計甲醫(yī)生診斷 肺門淋巴結(jié)結(jié)核 46（） 12（c） 58（c1） 正常 10（b） 32（d） 42（c2） 合計 56（r1） 44（r2） 100（）觀察一致率= （4632）/10078機遇一致率（5856）/100（4244）/100/100=51%kappa=(78%-51%)/(1-51%)=0.5520影響試驗可靠性的因素影響試驗可靠性的因素 1 1實驗方法本身或儀器的差異實

11、驗方法本身或儀器的差異2 2調(diào)查對象的生物學變異調(diào)查對象的生物學變異 3 3觀察者的測量變異觀察者的測量變異 21試驗方法真實性的評價試驗方法真實性的評價包括兩個方面：包括兩個方面： 1 1、對有病的識別能力、對有病的識別能力 2 2、對無病的識別能力、對無病的識別能力22真實性評價指標1 1、靈敏度（、靈敏度（sensitivity, se)sensitivity, se) 在真正有病的人中，試驗結(jié)果陽性的百分率，在真正有病的人中，試驗結(jié)果陽性的百分率，即真陽性率。即真陽性率。 %1001cac假陰性真陽性假陰性靈敏度假陰性率漏診率靈敏度表示試驗方法對疾病的檢出能力。靈敏度靈敏度表示試驗方法

12、對疾病的檢出能力。靈敏度越高，說明試驗方法對疾病檢出能力越強，病人越高，說明試驗方法對疾病檢出能力越強，病人漏診機會越少。漏診機會越少。 %100%100)(caase假陰性真陽性真陽性靈敏度232、特異度（、特異度（specificity，sp ) 特異度是指在無病的人中試驗結(jié)果陰性的百分特異度是指在無病的人中試驗結(jié)果陰性的百分率，即真陰性率。特異度表示試驗方法對無病的檢率，即真陰性率。特異度表示試驗方法對無病的檢出能力。特異度越高，說明對無病的判斷能力越強，出能力。特異度越高，說明對無病的判斷能力越強，無病的人誤診機會越少。無病的人誤診機會越少。 %100%100)(dbdsp假陽性真陰性

13、真陰性特異度%100%1001dbb真陰性假陽性假陽性特異度假陽性率誤診率24似然比（似然比（likelihood ratio, lr） 假陽性率真陽性率lr一項診斷價值高的試驗，應當是真陽性率（靈一項診斷價值高的試驗，應當是真陽性率（靈敏度）高而假陽性率低。兩者的比值稱為診斷敏度）高而假陽性率低。兩者的比值稱為診斷試驗的似然比。試驗的似然比。 25也稱正確指數(shù)。靈敏度和特異度是反映一項診斷也稱正確指數(shù)。靈敏度和特異度是反映一項診斷試驗的兩個基本指標，兩者之和減去試驗的兩個基本指標，兩者之和減去1 1，即為約登，即為約登指數(shù)。指數(shù)。 約登指數(shù)（約登指數(shù)（youdens index）誤診率漏診率

14、特異度靈敏度指數(shù)111dbdcaayouden26一致性（一致性（agreement） 粗一致性粗一致性(crude agreement)或符合率或符合率 調(diào)整一致性調(diào)整一致性(adjusted agreement)%100dcbada受試總?cè)藬?shù)真陰性真陽性粗一致性%10041dcdbaadbdcaa調(diào)整一致性27患病率100dcbaca患病患病率率 表示受試人群中患有研究疾病的率。表示受試人群中患有研究疾病的率。 需要說明的是，此處的患病率是指到該醫(yī)院心內(nèi)需要說明的是，此處的患病率是指到該醫(yī)院心內(nèi)科因疑似心肌梗死而就診人群患心肌梗死的頻率，科因疑似心肌梗死而就診人群患心肌梗死的頻率，與通常所

15、說的某人群的患病率表示不同的含意。與通常所說的某人群的患病率表示不同的含意。 28評價甲胎蛋白診斷肝癌的價值，以肝穿刺作為金標準，試驗結(jié)果如下表 。甲胎蛋白甲胎蛋白試驗結(jié)果試驗結(jié)果肝穿刺結(jié)果肝穿刺結(jié)果合合 計計肝肝 癌癌非肝癌非肝癌異異 常常205205（a a）3131（b b）236236正正 常常2929（c c）3737（d d）6666合合 計計2342346868302302（n n）2930 診斷試驗研究為一個樣本研究，所得靈敏度、診斷試驗研究為一個樣本研究，所得靈敏度、特異性、特異性、youdenyouden指數(shù)均為樣本值，因此存在抽樣指數(shù)均為樣本值，因此存在抽樣誤差。從樣本值

16、來推斷總體值，須進行統(tǒng)計推斷。誤差。從樣本值來推斷總體值，須進行統(tǒng)計推斷。不同方法的比較應排除抽樣誤差，進行統(tǒng)計學檢不同方法的比較應排除抽樣誤差，進行統(tǒng)計學檢驗。驗。 診斷試驗評價的統(tǒng)計學推斷診斷試驗評價的統(tǒng)計學推斷3133333/dbbdcaacsncbbasdbbdscaacsyicaspse樣本指標樣本指標標準誤標準誤可信區(qū)間可信區(qū)間靈敏度（靈敏度（se） 特異性（特異性（sp） 粗一致性粗一致性 youden指數(shù)指數(shù) seu sse spu ssp cau sca yiu syi 診斷性試驗指標的參數(shù)估計診斷性試驗指標的參數(shù)估計 32診斷性試驗研究的假設(shè)檢驗診斷性試驗研究的假設(shè)檢驗 2

17、221212121,cacacacacacasssscacaussyiyiyiyiyiyissyiyiu2221212121,適用情況適用情況檢驗假設(shè)檢驗假設(shè)（ho） 計算公式計算公式兩個試驗兩個試驗的總一致的總一致性比較性比較 兩個試驗兩個試驗的的youden指數(shù)比較指數(shù)比較兩 方 法 總兩 方 法 總體 粗 一 致體 粗 一 致性相等性相等 兩 方 法 總兩 方 法 總體 的體 的 y i 值值相等相等 33如應用血清鐵蛋白（sf）和血清原卜啉（zpp）試驗法進行鐵缺乏癥的臨床診斷。以骨髓涂片鐵染色檢查作為診斷缺鐵的金標準，確診為缺鐵性貧血50例，非缺鐵性貧血78例。結(jié)果如表18-6，試比

18、較兩試驗的youden指數(shù)的優(yōu)劣。 sf和zpp法診斷缺鐵性貧血的結(jié)果 金 標 準合 計缺 鐵非缺鐵sf(ng/ml)30473503037578zpp(ng/ghb)1428103814226890合 計507812834sf法：靈敏度=(4750)100%=94% 特異度=(7578)100%=96% youden指數(shù)=94%+96%1=0.90zpp法：靈敏度=(2850)100%=56% 特異度=(6878)100%=87% youden指數(shù)=56%+87%1=0.43從youden指數(shù)看，sf法要高于zpp法。但這是兩個樣本值的差別，是由于兩方法的總體youden指數(shù)不同，還是由于抽

19、樣誤差所引起？需進行假設(shè)檢驗。 h0：sf法的總體youden指數(shù)與zpp法相同。=0.05，并根據(jù)公式計算如下：sf法的youden指數(shù)方差同理，zpp法的方差： s2yi2=0.006361 查z 臨界值表，z0.05=1.96，zz0.05，p0.05，按0.05水準拒絕h0，即sf法與zpp法總體youden指數(shù)不同，sf法較優(yōu)。001602. 0753753347347332yi1s17. 5089. 044. 090. 0089. 0006361. 0001602. 0yi2yi1212yi22yi1yi2yi1syiyizsss355.受試者工作特征曲線（receive oper

20、ator characteristic curve, roc曲線） roc曲線以靈敏度為縱坐標，假陽性率（1特異度）為橫坐標作圖所得的曲線。該曲線反映靈敏度與特異度之間相互關(guān)系的一種方法。 3637不同診斷水平對靈敏度、特異性的影響不同診斷水平對靈敏度、特異性的影響 38 不同血糖標準時血糖試驗的靈敏度、特異度 39血糖水平血糖水平mg/100ml靈敏度靈敏度%特異度特異度%80100.01.29098.67.310097.125.311092.948.412088.668.213081.482.414074.391.215064.396.116055.798.617052.999.61805

21、0.099.819044.399.820037.1100.0 不同血糖標準時血糖試驗的靈敏度、特異度不同血糖標準時血糖試驗的靈敏度、特異度 40四、臨床參考值（四、臨床參考值（reference value）的確定）的確定 參考值是指正常人體在解剖、生理、生化上的正常水平以及人體對各種試驗的正常反應值。這里的正常人是指沒有得所檢查疾病的人. 確定參考值的方法主要有：確定參考值的方法主要有： 1.統(tǒng)計學方法: 人為、無生物學基礎(chǔ) 如數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布： 如數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布： 雙側(cè)：p2.5p97.5 單側(cè)： 0p95， 或 p5412危險度決定法（臨床界限）：按疾病的各種危險因素的危險度決定正常值范圍

22、。如根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿酸在7mg/dl或以下不會發(fā)生痛風，超過這一數(shù)值發(fā)生痛風的危險性上升，如超過9.0mg/dl，則無一幸免。因此最有意義的界限值應為8.09.0mg/dl（相當于99%位數(shù)）。危險度決定法在足夠樣本量的前瞻性隊列研究基礎(chǔ)上，能夠較確切地反映該地區(qū)人群某種指標的正常值范圍。 3預后界限：如血壓的標準4實用界限：滿足靈敏度、特異度和正確指數(shù)的要求42預測值（預測值（predicative value, pv） %100%100baa試驗結(jié)果陽性人數(shù)真陽性陽性預測值3baabsppv表示試驗結(jié)果陽性者可能有該病的概率，陽性預測值表示試驗結(jié)果陽性者可能有該病的概率，陽性預測值越高，診

23、斷價值越高。越高，診斷價值越高。 43影響陽性預測值的因素影響陽性預測值的因素 1、試驗方法的靈敏度和特異度 患病率為2%時，不同靈敏度，特異度的陽性預測值（%） 特異度特異度（%）靈敏度（靈敏度（%）50607080909599506070809095992.02.53.34.89.217.050.52.43.03.95.810.919.755.02.83.44.56.712.522.258.83.23.95.27.614.024.662.03.54.45.88.415.526.964.73.74.66.18.816.227.966.03.94.86.39.216.828.866.9442、

24、患病率對預測值的影響、患病率對預測值的影響 靈敏度為99%、特異度為95%的診斷試驗在不同患病率的人群(1%、2、10檢查的陽性預測值是多少？45靈敏度為99%、特異度為95%的診斷試驗在不同 患病率的人群檢查的陽性預測值 患病率患病率 1%2%10%（1）試驗人數(shù)）試驗人數(shù)100010001000（2）確實有病人數(shù)）確實有病人數(shù)1020100（3）確實無病人數(shù)）確實無病人數(shù)990980900（4）試驗陽性（）試驗陽性（2）0.9910（應為（應為9.9）20（19.8）99（5）試驗假陽性）試驗假陽性 （3）（1-0.95）50（應為（應為49.5）4945（6）總陽性數(shù)（）總陽性數(shù)（4）+

25、（5）6069144（7）陽性預測值（）陽性預測值（4）/（6）10/60=17%20/69=29%99/144=68.8%4647提高診斷試驗效率的方法提高診斷試驗效率的方法 一、選擇合適而正確的指標一、選擇合適而正確的指標 二、選擇患病率較高的人群二、選擇患病率較高的人群 1.1.設(shè)立?？崎T診設(shè)立?？崎T診 2.2.選擇高危人群選擇高危人群 3.3.選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群 三、聯(lián)合試驗三、聯(lián)合試驗 并聯(lián)（平行）試驗并聯(lián)（平行）試驗 串聯(lián)（系列）試驗。串聯(lián)（系列）試驗。 48 提高診斷試驗的效率有兩個途徑提高診斷試驗的效率有兩個途徑: 1、提高診斷試驗的靈敏度與特異度

26、、提高診斷試驗的靈敏度與特異度 2、合理使用診斷試驗、合理使用診斷試驗 提高診斷試驗的靈敏度與特異度主要靠新提高診斷試驗的靈敏度與特異度主要靠新的診斷方法的發(fā)明與應用、診斷技術(shù)的改進、的診斷方法的發(fā)明與應用、診斷技術(shù)的改進、專業(yè)人員診斷水平的提高等。這對于臨床醫(yī)生專業(yè)人員診斷水平的提高等。這對于臨床醫(yī)生來講是無能為力的。因此重點是合理使用診斷來講是無能為力的。因此重點是合理使用診斷試驗，選擇合適的診斷指標和診斷標準等。試驗，選擇合適的診斷指標和診斷標準等。49(一一)依據(jù)就診者選擇診斷試驗依據(jù)就診者選擇診斷試驗 盡管一種疾病可采用多種診斷試驗，盡管一種疾病可采用多種診斷試驗，但是每一種診斷試驗

27、對不同疾病診斷的準但是每一種診斷試驗對不同疾病診斷的準確度是不同的，因此臨床醫(yī)生在對具體患確度是不同的，因此臨床醫(yī)生在對具體患者做診斷檢查時要注意以下幾方面：者做診斷檢查時要注意以下幾方面：50 1、根據(jù)癥狀體征所表現(xiàn)出可能的疾病，選擇、根據(jù)癥狀體征所表現(xiàn)出可能的疾病，選擇診斷該病最準確的方法，即在了解病史及作體格診斷該病最準確的方法，即在了解病史及作體格檢查后再考慮使用何種檢查手段。決不能對就診檢查后再考慮使用何種檢查手段。決不能對就診者一律作某些檢查后考慮患什么病，者一律作某些檢查后考慮患什么病， 也不能對所也不能對所有患者將醫(yī)院具有的各種診斷手段通通查一遍。有患者將醫(yī)院具有的各種診斷手段

28、通通查一遍。 2、同樣情況下選擇簡便易行、費用低、出結(jié)、同樣情況下選擇簡便易行、費用低、出結(jié)果快的診斷試驗，不要一味求先進。果快的診斷試驗，不要一味求先進。 3、對疾病的診斷過程要有一個明確思路，首、對疾病的診斷過程要有一個明確思路，首先選什么診斷試驗，在其結(jié)果陽性時再用什么診先選什么診斷試驗，在其結(jié)果陽性時再用什么診斷試驗，陰性結(jié)果時、鑒別診斷時、待確診的病斷試驗，陰性結(jié)果時、鑒別診斷時、待確診的病確診時該用什么診斷試驗。確診時該用什么診斷試驗。51(二二)根據(jù)臨床目的選擇診斷試驗根據(jù)臨床目的選擇診斷試驗 臨床目的可分為三個方面臨床目的可分為三個方面: 1、發(fā)現(xiàn)疾病、發(fā)現(xiàn)疾病 其目的是在無明

29、顯臨床表現(xiàn)的人其目的是在無明顯臨床表現(xiàn)的人群中發(fā)現(xiàn)疾病或疾病早期。見于兩種情群中發(fā)現(xiàn)疾病或疾病早期。見于兩種情 況況:一種是疾一種是疾病篩查病篩查 (screening);另一種是對某些到醫(yī)院就診者，另一種是對某些到醫(yī)院就診者， 希望受檢者只要有病，就能夠被檢出，因而要求這種希望受檢者只要有病，就能夠被檢出，因而要求這種試驗具有較高的靈敏度。試驗具有較高的靈敏度。 2、排除疾病、排除疾病 排除疾病是一種鑒別診斷。目的在排除疾病是一種鑒別診斷。目的在于有效排除一種或幾種可疑的疾病，所以該類試驗是于有效排除一種或幾種可疑的疾病，所以該類試驗是費用較高、相對復雜、準確性較好的試驗。費用較高、相對復雜、準確性較好的試驗。 3、證實疾病、證實疾病 證實疾病的診斷試驗是在采用發(fā)現(xiàn)證實疾病的診斷試驗是在采用發(fā)現(xiàn)疾病與排除疾病的診斷試驗后對高度懷疑患某病者做疾病與排除疾病的診斷試驗后對高度懷疑患某病者做出確實診斷，因此應盡可能使假陽性率降低，即選擇出確實診斷，因此應盡可能使假陽性率降低，即選擇特異度高的診斷試驗。特異度高的診斷試驗。52 (三三)選擇患病率高的人群選擇患病率高的人群 從前面所述的預測值與患病率之間的關(guān)從前面所述的預測值與患病率之間的關(guān)系可以看出，患病率越高，陽性預