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文檔簡(jiǎn)介
1、冷球蛋白血癥的腎臟損害冷球蛋白是一種含有類風(fēng)濕因子(RF)和單克隆或多克隆的免疫球蛋白,由B淋巴細(xì)胞增殖所致,在低溫時(shí)沉淀的免疫復(fù)合物,冷球蛋白血癥是由于冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮,導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等病變,產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等主要累及中小動(dòng)脈的系統(tǒng)性血管炎。冷球蛋白血癥導(dǎo)致的腎臟損害常見的是膜增生性腎小球腎炎(MPGN)1.多種疾病如淋巴組織增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出現(xiàn)冷球蛋白血癥,丙型肝炎病毒(HCV)感染是導(dǎo)致混合性冷球蛋白血癥(mixed cryoglobulinemia, MC)的常見原因,既往對(duì)HCV感染相關(guān)的MC主要是清除病毒血癥,近年的研究表
2、明針對(duì)B細(xì)胞的治療也是有效手段之一。盡管HCV感染導(dǎo)致冷球蛋白形成和腎臟損害的機(jī)制仍然不明確,但近年來的研究有了長(zhǎng)足的進(jìn)步,本文著重綜述HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其腎臟損害的發(fā)生機(jī)制及治療的研究進(jìn)展。冷球蛋白的性質(zhì)及分類冷球蛋白是在低溫(04)沉淀,復(fù)溫至37時(shí)再溶解的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物,檢測(cè)時(shí)在37取20ml血樣在4低溫放置7d,通過冷沉比容方法測(cè)定離心沉淀物量,通過免疫固定電泳分型,根據(jù)免疫化學(xué)成分冷球蛋白分為三型:型是單克隆冷球蛋白,型和型是混合性冷球蛋白(表1)。血清中型和型冷球蛋白的含量高,常大于5mgml, 型冷球蛋白的含量較低,常小于1 mgml。應(yīng)用敏感的免疫印跡或聚丙烯
3、酰胺凝膠電泳法,可以檢測(cè)出部分型冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和單克隆混合IgM2,稱為-型混合性冷球蛋白,為型與型冷球蛋白的中間狀態(tài)。MC患者的肝臟和骨髓中增殖的寡克隆B細(xì)胞中可檢測(cè)出這型冷球蛋白2。其中23的型或-或MC的RF為單克隆IgM-RF。小鼠的冷球蛋白主要是IgC3型3,部分原因是由于可變區(qū)存在陽(yáng)離子殘基,IgC3的清除,抑制其產(chǎn)生冷沉淀4、5.雖然人類型冷球蛋白血癥和HCV相關(guān)MC也以IgC3型占相對(duì)優(yōu)勢(shì)6,但影響人類冷球蛋白形成的結(jié)構(gòu)特征仍不清楚。表1冷球蛋白血癥的分類及病因類型 組成 發(fā)病率 病因型 單克隆IgG、IgA,IgM 10%15% 多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球
4、白血?。埽⒎呛谓芙鹆馨土龅攘馨驮錾约膊⌒蛦慰寺gM-RF(或IgG,IgA) 50%60%感染(主要是HCV感染), 與多克隆Ig(主要是IgG)結(jié)合 自身免疫或淋巴增生性 (混合性)(或IgC、IgA)疾病,“原發(fā)性”少見-型 寡克隆IgM-RF或多克隆 (混合性) 和單克隆混合的IgM 型 多克隆Ig與多克隆Ig-RF 30%40%感染(主要是HCV感染)(混合性) (主要是IgM)結(jié)合自身免疫性疾病多見,“原 發(fā)性”少見 冷球蛋白血癥的病因及發(fā)生機(jī)制冷球蛋白血癥主要見于三類疾?。ū?):(1)腫瘤,如多發(fā)性骨髓瘤,華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非何杰金淋巴瘤,產(chǎn)生單克隆
5、冷球蛋白;(2)自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和其它自身免疫性疾病;(3)包括病毒(如HBV、HCV 、EB病毒,柯薩奇B病毒和HIV)、細(xì)菌(如鏈球菌、梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌)和寄生蟲(如克氏錐蟲、瘧原蟲)7、8,以HCV感染多見,大多數(shù)感染產(chǎn)生是一過性的RF,可以促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除和抗原的呈遞。HCV感染、HCV相關(guān)腎損害與冷球蛋白血癥MC與HCV感染密切相關(guān),流行病學(xué)研究證實(shí),20%56%的HCV感染者存在型冷球蛋白血癥,約86%的意大利冷球蛋白血癥患者體內(nèi)可檢測(cè)出HCV-RNA。影響HCV感染者產(chǎn)生冷球蛋白血癥的因素包括地理位置9(歐洲南部60%的HC
6、V感染者存在冷球蛋白血癥),病程(冷球蛋白血癥是HCV感染的后期表現(xiàn)。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血癥的2倍)、肝病嚴(yán)重程度(MC者進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是不伴冷球蛋白血癥的4.87倍)和冷球蛋白的檢測(cè)方法。在HCV和HBV感染較低的地區(qū),非HCV或HBV相關(guān)的型冷球蛋白血癥(即“原發(fā)性”冷球蛋白血癥)相對(duì)多見10.HCV相關(guān)腎臟損害最常見的是伴MC的MPGN,占80%,其次是不冷球蛋白血癥的MPGN。70%90%伴型MC的MPGN存在HCV感染。約10%27%冷球蛋白血癥者有腎臟損害的臨床癥狀11,但近來的研究提示HCV相關(guān)腎級(jí)織有免疫復(fù)合物沉積或腎小球腎炎無臨床癥狀的更多,HCV相關(guān)肝衰竭
7、患者接受肝移植同時(shí)腎活檢發(fā)現(xiàn),25%30%患者雖然臨床無癥狀,但存在免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎,最常見的病理類型是MPGN12.日本也曾報(bào)道在188例HCV肝硬化尸檢者中發(fā)現(xiàn)54.8%存在腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積,但死前僅12.2%有腎小球腎炎的臨床癥狀。HCV感染冷球蛋白血癥產(chǎn)生的機(jī)制 HCV相關(guān)的MC的形成經(jīng)歷三個(gè)重要的階段:(1)慢性HCV感染;(2)B淋巴細(xì)胞克隆增殖:(3)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎,慢性HCV感染通過多種病毒蛋白與B淋巴細(xì)胞表面抗體結(jié)合持續(xù)刺激,導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的克隆增殖,產(chǎn)生IgM-RF是形成MC的關(guān)鍵。RF產(chǎn)生的固有性免疫(innate immunity)模型最近建立的
8、RF產(chǎn)生的固有性免疫小鼠模型見圖1.固有性免疫既產(chǎn)生抗體形成免疫復(fù)合物或冷球蛋白沉積,又促進(jìn)沉積局部的炎癥反應(yīng)。Toll樣受體(Toll like receptors ,TLRs)是固有性免疫受體家族中和重要成員,具有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用,在感染和自身免疫疾病時(shí),B細(xì)胞與包含外源性(如HCV)或內(nèi)源性(如染色質(zhì)或RNA)核苷酸的IgG抗原免疫復(fù)合物結(jié)合,在表面IgM、TLR9和下游銜接TLRS的信號(hào)分子如骨髓分化因子88參與下,這些免疫復(fù)合物刺激B細(xì)胞抗原受體和TLRs,促進(jìn)漿細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生RF13、14.研究顯示,糖基化終末產(chǎn)物的受體可與TLR9協(xié)同識(shí)別壞死細(xì)胞釋放的高遷移率族
9、(high mobility group box )染色體蛋白1-DNA復(fù)合物15.在感染時(shí),IgG免疫復(fù)合物包含有微生物核苷酸,其已在HCV感染中得到證實(shí),在熱殺滅細(xì)菌超免疫的兔模型證實(shí)微生物能誘導(dǎo)RF產(chǎn)生16.因此,在感染和自身免疫疾病過程中產(chǎn)生的某些抗原包含內(nèi)源性或外源性(如病毒)核苷酸,或其它TLRs激動(dòng)劑的免疫復(fù)合物,促進(jìn)自體反應(yīng)B細(xì)胞增殖13、14、17,產(chǎn)生RF和冷球蛋白血癥,但仍需進(jìn)一步的研究明確固有性免疫在RF產(chǎn)生和冷球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制中的作用,及針對(duì)這類疾病治療的新靶點(diǎn)和措施。HCV為TLLs激動(dòng)劑,HCV是單鏈RNA病毒,其一個(gè)基因組可能是TLR7或TLR8的配體,TLR
10、7多態(tài)性與進(jìn)展性肝纖維化和慢性HCV感染有關(guān)已被證實(shí),提示TLR7是人類對(duì)HCV感染的固有性免疫反應(yīng)的成分19.除了TLR7外,HCV核心和NS3蛋白可通過TLR2激活巨噬細(xì)胞20因此,在人類HCV慢性持續(xù)性感染過程中,通過協(xié)同刺激抗原受體和TLRs,包含HCV的免疫復(fù)合物可以促進(jìn)RF產(chǎn)生.HCV活化B細(xì)胞產(chǎn)生RF HCV感染肝細(xì)胞表達(dá)CD81,包膜蛋白E2可與CD81相互作用,CD81A也表達(dá)于B淋巴細(xì)胞,F(xiàn)2-CD81相互作用促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖21.除了與CD81結(jié)合外,HCVE2蛋白也是抗體應(yīng)答反應(yīng)的靶點(diǎn)。有研究顯示,HCVE2蛋白并發(fā)淋巴瘤的患者產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白可與E2結(jié)合,提示E
11、2蛋白可能也刺激B細(xì)胞抗原受體22,某些HCV感染并發(fā)非Hodgkin淋巴瘤患者樣,抗HCV-NS3抗體也被證實(shí)具有RF活性23,因此持續(xù)HCV感染可通過抗原受體,CD81刺激B淋巴細(xì)胞增殖和分化,促進(jìn)RF產(chǎn)生。冷球蛋白血癥性腎小球腎炎冷球蛋白血癥腎臟損害的臨床表現(xiàn)及病理特征型冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害者多見,約13的冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害(表2)腎臟損害的臨床表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為尿檢異常,腎病范圍的蛋白尿(約20%)、鏡下血尿或肉眼血尿,20%30%的患者伴有不同程度的腎功能減退,甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征,約半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的高血壓,病理改變以型膜增生性病變最常見,MC典型的腎臟組織學(xué)
12、特征為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白組成的“栓子”,常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1圖2),內(nèi)皮下見大量沉積物,可占據(jù)整個(gè)腎小球毛細(xì)血管袢(圖3),HE染色時(shí)為嗜伊紅性,PAS呈陽(yáng)性,Masson三色染色為紅色,非嗜銀,剛果紅染色陰性24.約30%可伴中小動(dòng)脈病變,包括壞死性血管炎。內(nèi)皮下沉積物等,免疫熒光可見腎小球毛細(xì)血管袢沉積物的成分與冷球蛋白的組成相一致,通常是IgM、IgG,可伴補(bǔ)體C3、C4、C1q及纖維素,IgM較少沉積于腎小球毛細(xì)血管袢,且IgM常伴k輕鏈的沉積,電鏡觀察內(nèi)皮下可見大量電子致密物,有時(shí)凸向管腔,形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子,常呈直徑約30nm的管狀結(jié)構(gòu),或呈束狀曲線樣,
13、橫切面則呈輪狀改變,毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性小血管炎,常合并腎外多系統(tǒng)的損害,典型的三聯(lián)癥為皮膚紫癜,乏力,關(guān)節(jié)炎,還可導(dǎo)致慢性肝損害,周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎,內(nèi)分泌紊亂和彌漫性血管炎,淋巴組織和肝組織的惡性腫瘤少見,對(duì)250例MC的臨床特征分析見表22.實(shí)驗(yàn)室檢查可以出現(xiàn)HCV抗體、HCV-RNA陰性,約70%的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,16%70%的RF陽(yáng)性,血清補(bǔ)體C4、C1q明顯降低,或伴有C3下降及冷球蛋白不同水平的升高,冷球蛋白血癥患者的預(yù)后差,腎臟損害是冷球蛋白血癥嚴(yán)重的并發(fā)癥,約10%的患者最終需透析治療,但影響預(yù)后的主要是心血管疾病和感
14、染25、26,約29%62%的患者死于心血管事件,其次是感染(10%21%)、肝功能衰竭(19%)、腫瘤(3%)。圖1腎小球彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生,袢腔內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞過碘酸雪夫染色(PAS),×400圖2腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物,袢內(nèi)血栓(PASM-Masson,×400)圖3內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松,見高密度的電子致密物呈小團(tuán)塊狀或不連續(xù)性分布(電鏡)表2 混合性冷球蛋白血癥的臨床特征臨床特征 發(fā)生率皮膚紫癜 98%乏力 98%關(guān)節(jié)痛 91%周圍神經(jīng)病變 81%肝臟損害 73%雷諾現(xiàn)象 32%干燥綜合征 51%腎臟損害 31%非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤 11%非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 8%肝細(xì)胞癌
15、 3%/冷球蛋白血癥 2/1補(bǔ)體C3(mg/dl)(參考值60130 mg/dl) 93±30補(bǔ)體C3(mg/dl)(參考值2055 mg/dl) 10±12抗核抗體 30%抗線粒體抗體 9%抗平滑肌抗體 18%HCV-Ab或HCV-RNA 92%HBsb 32%HBsb1%冷球蛋白血癥性腎臟損害的機(jī)制TLRs的作用, 固有性免疫的激活促進(jìn)腎臟損傷的進(jìn)展,TLRs其中具有重要的作用,包含RF、免疫球蛋白,抗原、TLRs激動(dòng)劑和補(bǔ)體復(fù)合物的冷球蛋白可促進(jìn)沉積部位的炎癥反應(yīng)27.白細(xì)胞和腎內(nèi)固有細(xì)胞通過受體識(shí)別這些成分,從而影響冷球蛋白血癥性腎臟損害的進(jìn)展,TLRs表達(dá)于免疫細(xì)
16、胞及部分非免疫細(xì)胞,識(shí)別病原體,誘導(dǎo)免疫應(yīng)答,TLR3表達(dá)人類樹突狀細(xì)胞,成纖維細(xì)胞和間質(zhì)上皮細(xì)胞,發(fā)揮抗病毒的固有性免疫作用,TLR3還表達(dá)于非免疫器官包括腎組織細(xì)胞,尤其是系膜細(xì)胞,生理情況下,TLR3在清除腎小球系膜區(qū)的病毒RNA具有重要的作用,最近一項(xiàng)研究顯示,HCV相關(guān)腎小球腎炎患者的腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)TLR3增加,提示包含病毒RNA的免疫復(fù)合物可激活系膜細(xì)胞表達(dá)TLR3,促進(jìn)腎小球炎癥反應(yīng),導(dǎo)致系膜細(xì)胞凋亡28.在冷球蛋白血癥性腎小球腎炎小鼠模型,腎小球表達(dá)的TLR4及其內(nèi)源性配體,纖維連接蛋白均上凋,形成內(nèi)部正反饋,放大炎癥反應(yīng)29.基于冷球蛋白血癥性MPGN、TLR4表達(dá)水平上
17、調(diào),對(duì)胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin ,TSLP)轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究顯示足細(xì)胞也表達(dá)TLR4進(jìn)一步體外培養(yǎng)顯示足細(xì)胞表達(dá)TLR4上調(diào),募集和活化單核白細(xì)胞,釋放細(xì)胞因子,這可能在冷球蛋白血癥性MPGN特征性的腎小球損傷起重要作用。為什么僅某些冷球蛋白復(fù)合物沉積于腎臟?已經(jīng)清楚促進(jìn)包含冷球蛋白在內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積于腎臟的因素有血素有血流動(dòng)力學(xué),與活化補(bǔ)體成分如C1q結(jié)合的能力,與腎小球基膜成分如纖維連接蛋白或與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合的能力,但這些因素的特異性尚有待進(jìn)一步明確30.從動(dòng)物模型得到的啟示TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠是第一個(gè)可復(fù)制的MC和MPG
18、N的動(dòng)物模型31,對(duì)其研究的比較深入,TSLP是由140個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),與TSLP受體和IL-7受體鏈復(fù)合物共同表達(dá)于單核細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞,它們相互作用促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖和分化,在不同啟動(dòng)因子調(diào)控下的TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠,可產(chǎn)生冷球蛋白血癥,有多器官損害的表現(xiàn),腎臟損害與人類MPGN非常類似。TSLP誘導(dǎo)冷球蛋白產(chǎn)生的機(jī)制仍不清楚,研究顯示,過表達(dá)TSLP干擾了B細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,導(dǎo)致了早期成熟階段的B細(xì)胞增加,并證實(shí)TSLP的效應(yīng)不信賴任何輔助和調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性32,在對(duì)輔助T細(xì)胞受體基因修飾,T細(xì)胞“敲除”,也可出現(xiàn)TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠典型的B細(xì)胞改變,TSLP轉(zhuǎn)基因模型腎臟損傷的
19、研究顯示,受損腎小球2種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員,蛋白酶連結(jié)素1和纖維蛋白酶原激活劑(PAI-1)表達(dá)上調(diào)33.這2種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員通過抑制凝血酶, 血漿和組織纖維蛋質(zhì)產(chǎn)生和凝血,進(jìn)一步研究顯示從TSLP小鼠獲得的包含致病性冷球蛋白的免疫復(fù)合物,在體外可以特異生長(zhǎng)因子B1表達(dá),而對(duì)組織IgC不具有這種效應(yīng),可直接導(dǎo)致腎小球損傷的介質(zhì)釋放,使冷球蛋白在腎小球沉積。其它冷球蛋白誘導(dǎo)腎小球腎炎模型的研究應(yīng)用補(bǔ)體成分C1q、C3、C4、C5、CD59a和B因子缺陷的小鼠,輸IgC冷球蛋白給小鼠,檢測(cè)腎小球急性損傷早期補(bǔ)體級(jí)聯(lián)促炎癥反應(yīng)的成分,發(fā)現(xiàn)冷球蛋白在腎組織沉積導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸
20、潤(rùn)信賴于C5a34.但干擾補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),包括減少C5和其它補(bǔ)體級(jí)反應(yīng)終產(chǎn)物的產(chǎn)生,并不能減輕TSLP模型小鼠的腎臟病變,因此,補(bǔ)體作為促炎癥反應(yīng)的介質(zhì)在冷球蛋白血癥相關(guān)性MPGN發(fā)病中的作用仍需進(jìn)一步研究35現(xiàn)有研究提高了對(duì)MPGN冷球蛋白血癥病理生理的認(rèn)識(shí),但尚未尋找到對(duì)患者有益的新的治療靶點(diǎn),最近研究顯示酷氨酸激酶受體抑制劑imatinib能顯著抑制TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠的冷球蛋白血癥,減輕冷球蛋白血癥的腎臟損傷及其它系統(tǒng)癥狀36,但其機(jī)制尚不明確,細(xì)胞計(jì)量術(shù)研究提示imatinib的作用可能與抑制骨髓B細(xì)胞發(fā)育有關(guān)37.酪氨酸激酶受體蛋白作為冷球蛋白的介質(zhì)和潛在的治療靶點(diǎn),其抑制劑制劑值得進(jìn)
21、一步研究。HCV相關(guān)冷球蛋白血癥性腎臟損害的治療針對(duì)HCV相關(guān)冷球蛋白血癥發(fā)生的不同階段分別給予干預(yù)措施直接清除病毒感染 對(duì)有慢性活動(dòng)性肝炎的患者,清除病毒血癥是首要的,推薦長(zhǎng)效干擾素pegylated(pegy-INF)聯(lián)合利巴韋林(Riba),持續(xù)病毒應(yīng)答(sustained virologic response ,SVP)率達(dá)53%71%43、44,但其遠(yuǎn)期效果尚不明確,同時(shí)需建立更好的評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)(如HCV基因型、宿主HLA等位基因)值得期待的是,隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展,以重組HCV蛋白疫苗為基礎(chǔ)的治療可能控制病毒感染45.需要強(qiáng)調(diào)的是對(duì)存在危及生命的快速進(jìn)展性并發(fā)癥(如腎小球
22、腎炎,感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變,廣泛的血管炎)無論HCV是否活動(dòng),都應(yīng)采用血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX(或利妥昔單抗RTX),對(duì)無癥狀的患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)??笲淋巴細(xì)胞增殖 RTX直接針對(duì)B淋巴細(xì)胞特異的CD20抗原,越來越多的報(bào)道顯示抗B細(xì)胞的治療改善了冷球蛋白血癥包括MPGN患者的臨床癥狀。62.5%的難治性冷球蛋白血癥患者能達(dá)到完全緩解,對(duì)中重度肝外癥狀表現(xiàn)的(如腎小球腎炎、感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變,皮膚血管炎)推薦先給予RTX治療46、47.但目前報(bào)道RTX治療HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的病例數(shù)少,缺乏冷球蛋白血癥腎臟損害的前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)來嚴(yán)格的評(píng)價(jià)和比較不同治療方案的優(yōu)劣。特別缺乏RTX并發(fā)癥的資料,
23、如是否可能加重HCV相關(guān)冷球蛋白血癥患者的病毒血癥及B淋巴細(xì)胞減少后感染的并發(fā)率??寡苎字委?對(duì)輕中度血管炎病變,可單用激素,對(duì)重度的病變建議采用血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX(或RTX).血漿置換可顯著清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物,特別是冷球蛋白,及炎癥介質(zhì)和毒素,尤其是在合并嚴(yán)重的并發(fā)癥如活動(dòng)性MPGN更應(yīng)首選血漿置換,后給予大劑量激素和CTX(或RTX)防止病情的反復(fù)48-50.但是不主張長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑,在有效控制血管炎活動(dòng)后,主要是抗病毒治療。化療皮質(zhì)激素單克隆B細(xì)胞增殖B細(xì)胞增殖B細(xì)胞淋巴瘤血漿置換產(chǎn)生不同的自身抗體、RF循環(huán)免疫復(fù)合物、混合性冷球蛋白HCV感染冷球蛋白血癥血管
24、炎B細(xì)胞克隆增加清除HCV病毒血癥(pegy-IHF+Riba)免疫抑制劑(CTX或RTX)圖4混合性冷球蛋白血癥治療的靶點(diǎn)HCV:丙肝病毒;pegy-INF:長(zhǎng)效干擾素;pegylated:利巴韋林;CTX:環(huán)磷酰胺;BTX:利妥昔單抗;RF:類風(fēng)濕因子快速進(jìn)展性MC, HCV+/-中重度MC, HCV+/-無或輕癥狀MC, HCV+/-RTXPE+P+CTXPegy-INF+Riba無效或部分有效有效有效無效有效完全緩解 監(jiān)測(cè)HCV+MC,pegy-INF+Riba監(jiān)測(cè)或小劑量激素圖5根據(jù)混合性冷球蛋白血癥的活動(dòng)性/嚴(yán)重性的治療HCV:丙肝病毒;MC:混合性冷球蛋白血癥;pegy-IFN:
25、長(zhǎng)效干擾素pegyated;Riba:利巴韋林;CTX:環(huán)磷酰胺;RTX:抗CD20單抗(利妥昔單抗);PE:血漿置換;P:皮質(zhì)激素HCV相關(guān)冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害時(shí)推薦根據(jù)尿蛋白水平和腎功能減退程度選擇給藥方案51、54(表3).對(duì)中量蛋白尿及腎功能損害進(jìn)展緩慢的,建議12個(gè)月的長(zhǎng)效干擾素(pegy-IFN)聯(lián)合Riba抗病毒治療,腎功能不全時(shí)應(yīng)減少pegy-IFN的劑量,在GFR50ml/min·1.73m2時(shí),不推薦使用Riba,以避免Riba導(dǎo)致的溶血性貧血,若在CKD35期患者使用Riba,應(yīng)減少劑量,密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白量,并應(yīng)用大劑量的重組紅細(xì)胞生成素(EPO)及補(bǔ)充鐵劑
26、55.對(duì)腎病范圍蛋白尿及合并快速進(jìn)展性腎功能減退時(shí),血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX(或RTX)是一線治療,在病情活動(dòng)控制后,再進(jìn)行第二階段的抗病毒治療。治療HCV肝病的不同方案已在廣泛應(yīng)用,針對(duì)腎臟病的給藥方案主要是根據(jù)治療肝病的經(jīng)驗(yàn),仍需要更深入的研究以建立腎臟受累患者的最佳治療方案。表3 丙型肝炎病毒相關(guān)冷球蛋白血癥腎臟損害的治療尿蛋白水平和腎功能減退程度 治療措施中量蛋白尿和(或)腎功能 抗病毒治療(pegy-IFN+Riba,療程12月)GFR50ml/min.1.73m2 (1)pegy-IFN pegy-IFN-a-2a 180ug/周皮下注射(肌酑清除率下降時(shí)調(diào)整為135ug/w
27、)或pegy-IFN-a-2b 1.5ug/kg周皮下注射(肌酐清除率下降時(shí)調(diào)整為1.0ug/kg周)(2)Riba 10-15 mg/kg.口服 (3)EPO 皮下注射,根據(jù)血Hb水平調(diào)整劑量中量蛋白尿和(或)腎功能 抗病毒治療(pegy-IFN+Riba,療程12月)GFR50ml/min.1.73m2 不推薦使用Riba,或在密切監(jiān)測(cè)以下使用: (1)小劑量的Riba,200mg/d或200-400mg*3/周(2)每周監(jiān)測(cè)血Hb水平 (3)大劑量EPO皮下注射,20000或40000IU/周腎病范圍蛋白尿和(或)快速進(jìn)展 第1階段:性腎功能減退(1)血漿置換3/周,療程2-3周(2)M
28、P沖擊(0.51.0g/d,連續(xù)3d)+口服激素(0.5mg/d逐漸減量到0.10.2mg/d,療程46月) (3)口服CTX(12 mg/kgd,療程24月)或RTX,iv,375mg/m2周,療程4周 第2階段:血管炎活動(dòng)控制后,抗病毒治療(同上)GFR:腎小球?yàn)V過率;pegy-IFN:長(zhǎng)效干擾素pegylated;Riba:利巴韋林;CTX:環(huán)磷酰胺;RTX:抗CD20單抗(利妥昔單抗);EPO:促紅細(xì)胞生成素;PE:血漿置換;MP:甲強(qiáng)龍;Hb:血紅蛋白結(jié)論:對(duì)冷球蛋白血癥的發(fā)病機(jī)制,流行病學(xué)和治療仍有許多問題未能解決,如冷球蛋白如何沉積于腎臟,某些免疫球蛋白和免疫球蛋白復(fù)合物在低溫下
29、沉淀的物理化學(xué)特性是什么,為什么僅部分HCV感染出現(xiàn)冷球蛋白血癥,為什么HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥出現(xiàn)在感染后期,是什么促進(jìn)冷球蛋白血癥的產(chǎn)生和發(fā)展,為什么某些冷球蛋白更具致病性,這些問題有待進(jìn)一步的研究來回答。參考文獻(xiàn)1 meyers cm, seeff lb, stehman-breen co, et al. hepatitis c and renal disease:an update. am j kidney dis, 2003, 42: 631-657.2 ferri c, zignego al, pileri sa. Cryoglobulins (review). j clin pa
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