固體制劑生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法

1、_固體制劑生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法一、質(zhì)量問題制劑生產(chǎn)過程由于種種原因造成制劑的質(zhì)量不合格， 尤其是在片劑生產(chǎn)中， 造成片劑質(zhì)量問題的因素更多。 現(xiàn)僅對片劑、 膠囊劑及注射劑生產(chǎn)中可能產(chǎn)生質(zhì)量問題的原因及解決方法作介紹。（一）片劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法1. 松片片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：藥物粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻?？蓪⑺幬锓鬯檫^ 100 目篩、選用黏性較強的黏合劑、 適當增加壓片機的壓力、 增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當，使顆粒質(zhì)地疏松或顆

2、粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層?？蛇x用適當黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。顆粒含水量太少， 過分干燥的顆粒具有較大的彈性、 含有結(jié)晶水的藥物在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇（50% 60%），混勻后壓片。藥物本身的性質(zhì)。密度大壓出的片劑雖有一定的硬度，但經(jīng)不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產(chǎn)生松片現(xiàn)象；密度小，流動性差，可壓性差，重新制粒。顆粒的流動性差，填入模孔的顆粒不均勻。有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。壓片機械的因素。

3、壓力過小， 多沖壓片機沖頭長短不齊， 車速過快或加料斗中顆粒時多時少?？烧{(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。2. 裂片片劑受到震動或經(jīng)放置時， 有從腰間裂開的稱為腰裂； 從頂部裂開的稱為頂裂， 腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：藥物本身彈性較強、 纖維性藥物或因含油類成分較多。 可加入糖粉以減少纖維彈性， 加強黏合作用或增加油類藥物的吸收劑，充分混勻后壓片。黏合劑或潤濕劑不當或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。顆粒太干、含結(jié)晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。有些結(jié)晶型藥物，未經(jīng)過充分的粉碎?？蓪⒋祟愃幬锍浞址鬯楹笾屏?。細粉過多、

4、 潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時逸出而被壓在片劑內(nèi)，當解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細粉與適當減少潤滑劑用量加以克服。壓片機壓力過大，反彈力大而裂片； 車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短， 中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車速，改進沖模配套，及時檢查調(diào)換。壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。3. 粘沖與吊沖壓片時片劑表面細粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、 不平有凹痕， 刻字沖頭更容易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，原因及解決方法：顆粒含水量過多、含有引濕性易

5、受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產(chǎn)生粘沖。應(yīng)注意適當干燥、降低操作室溫度、濕度，避免引濕性藥物受潮等。潤滑劑用量過少或混合不勻、細粉過多。 應(yīng)適當增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。精品資料_沖頭表面不干凈，有防銹油或潤滑油、新沖模表面粗糙或刻字太深有棱角?？蓪_頭擦凈、調(diào)換不合規(guī)格的沖模或用微量液狀石蠟擦在刻字沖頭表面使字面潤滑。此外，如為機械發(fā)熱而造成粘沖時應(yīng)檢查原因，檢修設(shè)備。沖頭與沖模配合過緊造成吊沖。應(yīng)加強沖模配套檢查，防止吊沖。4. 片重差異超限指片重差異超過藥典規(guī)定的限度，造成原因及解決方法：顆粒粗細分布不勻， 壓片時顆粒流速不同， 致使填入?？變?nèi)的顆粒粗細不均勻， 如粗顆

6、粒量多則片輕，細顆粒多則片重。應(yīng)將顆?；靹蚧蚝Y去過多細粉。如不能解決時，則應(yīng)重新制粒。如有細粉粘附?jīng)_頭而造成吊沖時可使片重差異幅度較大，此時下沖轉(zhuǎn)動不靈活，應(yīng)及時檢查，拆下沖模，擦凈下沖與?？准纯山鉀Q。顆粒流動性不好，流入?？椎念w粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應(yīng)重新制?；蚣尤脒m宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性。加料斗被堵塞，此種現(xiàn)象常發(fā)生于黏性或引濕性較強的藥物。應(yīng)疏通加料斗、 保持壓片環(huán)境干燥，并適當加入助流劑解決。沖頭與?？孜呛闲圆缓?，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖 ”現(xiàn)象，造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。車速過快，填充量不足。先下沖長短不一

7、，造成填料不一。分配器未安裝到位，造成填料不一。5. 崩解延緩指片劑不能在規(guī)定時限內(nèi)完成崩解影響藥物的溶出、 吸收和發(fā)揮藥效。 產(chǎn)生原因和解決方法如下：（ 1）片劑孔隙狀態(tài)的影響 水分的透入是片劑崩解的首要條件， 而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部具有很多孔隙狀態(tài)有關(guān)。 盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物， 但實際上它卻是一個多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并互相聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、 互相交錯， 有封閉型的也有開放型的。水分正是通過這些孔隙而進入到片劑內(nèi)部的，其規(guī)律可用下述的毛細管理論加以說明：L2=R cos /2 ·t上式即為液體在毛細管中流動的規(guī)律，式中L 為液體透入毛細

8、管的距離，為液體與毛細管壁的接觸角， R為毛細管的孔徑， 為液體的表面張力， 為液體的黏度， t 為時間。由于一般的崩解介質(zhì)為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質(zhì)（水分）透入片劑的四個主要因素是毛細管數(shù)量（孔隙率） 、毛細管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力 和接觸角。影響這四個因素的情況有：原輔料的可壓性。可壓性強的原輔料被壓縮時易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑 R 皆較小，因而水分透入的數(shù)量和距離L 都比較小，片劑的崩解較慢。實驗證明，在某些片劑中加入淀粉， 往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強， 有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結(jié)論，因為淀粉過多，則

9、可壓性差，片劑難以成型。顆粒的硬度。顆粒（或物料）的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙和孔隙徑 R 皆較小， 因而水分透入的數(shù)量和距離L 也都比較小， 片劑崩解亦慢； 反之剛崩解較快。壓片力。在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R 愈小，透入水的數(shù)量和距離 L 均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應(yīng)適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉為崩解劑，當壓力較小時， 片劑的孔隙率大， 崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。精品資

10、料_潤滑劑與表面活性劑。當接觸角大于 90°時，cos 為負值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角，如果 較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸角較大，則需加入適量的表面活性劑，改善其潤濕性，降低接觸角，使 cos 值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴重地影響片劑的濕潤性，使接觸角增大、水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121°，當它與顆?；旌蠒r，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強，使水分不易透入，崩解變慢， 尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現(xiàn)象更為明顯，如圖 4-1

11、4所示。同樣，疏水性潤滑劑與顆?；旌蠒r間較長、混合強度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較完全。因此片劑的孔隙壁具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產(chǎn)實踐中，應(yīng)對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴格的控制，以免造成大批量的浪費。（ 2）其他輔料的影響 黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的黏度強弱順序為：動物膠（如明膠） >樹膠（如阿拉伯膠） >糖漿 >淀粉漿。在具體的生產(chǎn)實踐中，必須把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當?shù)酿ず蟿┮约斑m當?shù)挠昧?。崩解劑。就目前國?nèi)現(xiàn)在的崩解劑品種而言，一般認為低取代羥丙基纖維素（ L-HPC

12、）和羧甲基淀粉鈉 CMS-Na）的崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉作為崩解劑普遍應(yīng)用的實際狀況并不矛盾，因為在崩解度能夠符合藥典要求的情況下，干淀粉因價廉、易得，仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的加入方法不同，也會產(chǎn)生不同的崩解效果。（ 3） 片劑貯存條件的影響片劑經(jīng)過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環(huán)境的溫度與濕度有關(guān)， 亦即片劑緩緩地吸濕， 使崩解劑 無法發(fā)揮其崩解作用， 片劑的崩解因此而變得比較遲緩。6. 溶出超限片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定的藥物， 即為溶出超限或稱為溶出度不合格。 片劑口服后，經(jīng)過崩解、溶出、吸收產(chǎn)生藥效，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥的實際療效。

13、未崩解的完整片劑的表面積很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小顆粒很多，表面積大幅度增加，溶出過程也隨之增至最大，藥物的溶出速度也最快，所以，能夠使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少藥物的片劑雖可迅速崩解，而藥物溶出卻很慢，因此崩度合格并不一定能保證藥物快速而完全的溶出， 也就不能保證具有可靠的療效。 對于許多難溶性藥物來說，這種溶出加快的幅度不會很大，尚需采取一些其他的方法來改善溶出。（ 1）研磨混合物疏水性藥物單獨粉碎時，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，粉碎的實際效率不高。與此同時，這種疏水性的藥物粒徑減小、比表面積增大， 會使片劑的疏水性增強，不利

14、于片劑的崩解和溶出。如果將這種疏水性的藥與大量的水溶性輔料共同研磨粉碎制成混合物，則藥物與輔料的粒徑都可以降低到很小。又由于輔料的量多， 所以在細小的藥物粒子周圍吸附著大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細小藥物粒子的相互聚集， 使其穩(wěn)定地存在于混合物中。 當水溶性輔料溶解時， 細小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質(zhì)中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與 20 倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出度大大加快。（ 2）制成固體分散物 將難溶性藥物制成固體分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用 1： 9 的吲哚美辛與 PEG6000制成的固體分散物粉碎后，加入適宜

15、輔料壓片，其溶出度呆得到很大的改善。（ 3）載體吸附將難溶性藥物溶于能與小混溶的無毒溶劑（如PEG400）中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附， 最后制成片劑 。由于藥物以分子的狀態(tài)吸附于硅膠， 所以在接觸到溶出介質(zhì)或胃腸液時，很容易溶解，大大加快了藥物的溶出速度。7. 片劑含量不均勻所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外對于小劑量的藥物精品資料_來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。（ 1） 混合不均勻 混合不均勻造成片含量不均勻的情況有以下幾種。主藥量與輔料量相差懸殊時， 一般不易混勻， 此時應(yīng)該采用等級遞增稀釋法進行混合或者將

16、小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中（一般稱為溶劑分散法），以確?；旌暇鶆颍?主藥粒子大小與輔料相差懸殊時，極易造成混合不勻，所以應(yīng)將主藥和輔料進行粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求一致，以便混合均勻； 粒子的形態(tài)如果比較復(fù)雜或表面粗糙，則粒子間的摩擦力較小大，一旦混勻后不易再分離，而粒子的表面光滑，則易在混合后的加工過程中相互分離， 難以保持其均勻的狀態(tài)； 當采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時， 由于大顆粒的孔隙率較高， 小顆粒的孔隙較低， 所以吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加工過程中由于振動等原因，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量

17、均勻度不合格。（ 2）可溶性成分在顆粒之間的遷移 這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。為了便于理解，現(xiàn)以顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程：在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中，顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了溫度差，因而，顆粒內(nèi)部的水分向外表面擴散時， 這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒的外表面， 這就是所謂的遷移過程。在干燥結(jié)束后，水溶性成分就集中在顆粒的外表面，造成顆粒內(nèi)外含量不均。當片劑中含有可溶性色素時， 這種現(xiàn)象表現(xiàn)得最為直觀， 濕混時雖已將色素及其他成分混合均勻，但顆粒干燥后，大部分色素已遷移到顆粒的外表面，內(nèi)部的顏色很淡，壓成片劑后，片劑表面形成很多 “

18、色斑 ”。為了防止 “色斑 ”出現(xiàn)，最根本的辦法是選用不溶性色素，例如使用色淀（即將色素吸附于吸附劑上再加到片劑中）。上述這種顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移，在通常的干燥方法中是很難避免的，而采用微波加熱干燥時， 由于顆粒內(nèi)外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移所造成的主要問題是片劑上產(chǎn)生色斑或花斑，對片劑的含量均勻度影響不大，但是，發(fā)生在顆粒之間的可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度，尤其是采用箱式干燥時， 這種現(xiàn)象最為明顯。 顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上擴散到上層顆粒的表面進行氣化，這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中，使上層顆粒中的

19、可溶性成分含量增大。當使用這種上層含藥量大、 下層含藥量小析顆粒壓片時，必然造成片劑的含量不均勻。因此當采用箱式干燥時，應(yīng)經(jīng)常翻動顆粒，以減少顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內(nèi)部的遷移。采用流化（床）干燥法時由于濕顆粒各自處于流化運動狀態(tài)，并不相互緊密接觸，所以一般不會發(fā)生顆粒間的可溶性成分遷移， 有利于提高片劑的含量均勻度， 但仍有可能出現(xiàn)色斑或花斑， 因為顆粒內(nèi)部的遷移仍是不可避免的。 另外，采用流化干燥法時還應(yīng)注意由于顆粒處于不斷的運動狀態(tài)，顆粒與顆粒之間有較大的摩擦、撞擊等作用，會使細粉增加，而顆粒表面往往水溶性成分較高，所以這些被磨下的細粉中的藥物（水溶性）成分含量也較高，不能輕

20、易地棄去，也可在投料時就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。8. 花斑與印斑片劑表面有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格，產(chǎn)生原因和解決方法。黏合劑用量過多、顆粒過于堅硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，均可造成印斑。可改進制粒工藝使顆粒較松，有色片劑可采用適當方法，使著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細均勻，松緊適宜，潤滑劑應(yīng)按要求先過細篩，然后與顆粒充分混勻。復(fù)方片劑中原輔料深淺不一， 若原輔料未經(jīng)磨細或充分混勻易產(chǎn)生花斑， 制粒前應(yīng)先將原料磨細，顆粒應(yīng)混勻才能壓片，若壓片時發(fā)現(xiàn)花斑應(yīng)返工處理。因壓片時油污由上沖落入顆粒中產(chǎn)生油斑

21、，需清除油污， 并在上沖套上橡皮圏防止油污落入。壓過有色品種清場不徹底而被污染。精品資料_9. 其他問題(1) 疊片指兩片疊成一片， 由于粘沖或上沖卷邊等原因致使片劑粘在上沖，此時顆粒填入?？字杏种貜?fù)壓一次成疊片或由于下沖上升位置太低，不能及時將片劑頂出，而同時又將顆粒加入?？變?nèi)重復(fù)加壓而成。 壓成疊片使壓片機易受損傷， 應(yīng)解決粘沖問題與沖頭配套、 改進裝沖模的精確性、排除壓片機故障。(2) 爆沖 沖頭爆裂缺角， 金屬屑可能嵌入片劑中。 由于沖頭熱處理不當， 本身有損傷裂痕未經(jīng)仔細檢查， 經(jīng)不起加壓或壓片機壓力過大，以及壓制結(jié)晶性藥物時均可造成爆沖。應(yīng)改進沖頭熱處理方法、加強檢查沖模質(zhì)量、調(diào)整

22、壓力、注意片劑外觀檢查。如果如果發(fā)現(xiàn)爆沖，應(yīng)立即查找碎片并找出原因加以克服。( 二 ) 片劑包衣過程中可能發(fā)生的問題及解決方法糖衣片包衣工序復(fù)雜，時間長，易發(fā)生的問題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學中能找到解決問題答案。糖衣已逐漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。(1) 起泡 原因是固化條件不當，干燥速度過快，應(yīng)掌握成膜條件和適宜的干燥速度。(2) 皺皮 片劑表面與包衣材料理化性質(zhì)影響?zhàn)じ剑?兩次包衣間加料間隔時間過短， 噴液量過多。應(yīng)掌握包衣材料的特性，調(diào)節(jié)間隔時間，適當降低包衣液的濃度，減少噴液量。(3) 色澤不勻 色素與薄膜衣材料未充分混勻， 或包衣處方中增塑劑、 色素及其他

23、附加劑用量不當，在干燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜表面?？蓪⒈∧ひ虏牧吓涑上∪芤憾鄧妿状危?qū)⑸嘏c薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機中碾磨均勻、細膩后加入。 調(diào)節(jié)空氣和溫度，減慢干燥速度。(4) 衣膜強度不夠 包衣材料配比不當， 衣層與藥物黏合強度低， 衣層厚度不夠。 改變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，除上述問題外，還有：在胃部已經(jīng)崩解。原因是腸溶衣材料選擇或配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層層次不夠或不均勻。應(yīng)選擇適宜材料掌握適當配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測定崩解合格后進一步包衣。在腸道內(nèi)不崩解而“排片 ”，原因是腸溶衣材料選擇不當，衣層過厚，貯藏期間發(fā)生變化，與胃液滲透有關(guān)，當

24、胃液滲入片心時，片心膨脹， 待進入腸液時， 腸溶衣溶解但片心只稍微膨脹而不完全崩解?？蛇x用腸溶衣材料調(diào)整配比， 掌握包衣層次， 選用適當崩解劑如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纖維素制粒的方法予以解決。( 三) 膠囊劑(1) 溶出度不合格 其原因主要是原料或輔料生產(chǎn)廠商工藝的變異，改變原料或輔料供應(yīng)商后影響原處方的溶出度。應(yīng)穩(wěn)定原、輔料供應(yīng)商。變更原、輔料后，應(yīng)進行工藝驗證。(2) 裝量差異超限 引起裝量差異不合格原因為顆粒流動性差，顆粒精細不均勻。 應(yīng)保持顆粒粗細較為均勻，減少細粉，增加流動性。加強顆粒填充過程中的稱量檢查，可每15 分鐘稱量一次。(3) 吸潮 導致水分不合格。 降低膠囊填充

25、、 存放間的濕度， 某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環(huán)境中易造成水分不合格。可改可鋁- 鋁包裝，提高氣密性。(4) 抗生素類效價下降 抗生素類藥物使用濕法制粒， 干燥過程加熱易引起藥物效價下降， 應(yīng)采用干法造粒。( 四 ) 注射劑生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的原因及解決方法(1)不溶性微粒纖維主要來自操作環(huán)境及操作人員的工作服。工作服應(yīng)使用長纖維織物，清潔衛(wèi)生的工具及其他輔助用具應(yīng)使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產(chǎn)生的原因較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，原因有注射用水被污染而不合格； 洗瓶的注射用水沖洗量不夠； 隧道烘箱冷卻段的高

26、效過濾器有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質(zhì)量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產(chǎn)生碎玻璃。萬級潔凈區(qū)的高效過濾器損壞，使?jié)崈魠^(qū)未達到潔凈要求。(2) 熱原檢查不合格的原因瓶子和塞子的滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設(shè)備應(yīng)定期驗精品資料_證，一般每年一次。發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即檢查、驗證。注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過12h，且需在 80以上保溫或65以上循環(huán)。生產(chǎn)環(huán)境未能達到生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。(3) 無菌檢查不合格 產(chǎn)生原因及解決辦法基本同熱原不合格。(4) 裝量不合格粉針。 國內(nèi)大多采用螺桿式分裝機，該機使用較平穩(wěn)， 收率較高。 裝量不合格原因主要有：藥粉粘滿計量螺桿，需

27、清除計量螺桿上的藥粉；控制裝量的彈簧達到疲勞極限，應(yīng)更換之。此外還有兩個螺桿分裝頭未能調(diào)到同步一致， 兩個料斗內(nèi)藥粉的量有差異， 藥粉太細或太粗，流動性差。水針劑。采用LSAG型拉絲灌裝裝量不準的原因主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復(fù)位， 灌液管路系統(tǒng)中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣， 解決問題的方法， 松的旋緊，不能用的更換，采用蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準確。輸液。裝量不準的原因主要有高位槽液位變化，轉(zhuǎn)速不穩(wěn)定，藥液灑漏瓶外。對應(yīng)處理方法是使液位保持穩(wěn)定，穩(wěn)定電壓，校正漏斗嘴及調(diào)整撥輪。(5) 焦頭 藥液濺滴于安瓿頸絲內(nèi)壁，熔封時在高溫下炭化造成焦頭，主要是由于針頭出液太快或

28、太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調(diào)節(jié)灌凸輪，后者，調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。 安瓿頸絲粗細不勻， 壓藥液動作與針頭行程配合不好， 也會造成焦頭，可采用相應(yīng)措施加以克服。二、設(shè)備故障設(shè)備發(fā)生故障是不可避免的，但設(shè)備發(fā)生故障不但影響正常生產(chǎn)，而且有可能給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風險，因此必須將設(shè)備故障的發(fā)生降到最低限度。發(fā)生故障，應(yīng)該及時維修。高速壓片機壓制同一規(guī)格藥片時， 壓力顯示值突然變得很大，機器無法正常工作主壓力傳感器與電腦之間的連接電纜可能有斷線主壓力傳感器的放大器的零點發(fā)生嚴重漂移斷電并斷開電腦連接的電纜，測量電橋阻值，如有開路或短路，應(yīng)分段檢查電纜，排除故障調(diào)整主壓力傳感器的放大

29、器機器跑藥粉多分料盤與模盤配合間隙太大刮料器與轉(zhuǎn)臺的縫隙過大中模高于轉(zhuǎn)臺檢查平臺與模盤的平行度，并控制其間隙在0.04-0.06mm之內(nèi)檢查調(diào)整貼緊檢查調(diào)平按下接通離合器按鈕，轉(zhuǎn)臺不能旋轉(zhuǎn)電磁離合器斷線或斷電離合器摩擦片之間的間隙過大壓片機的負荷過大按鈕及插件不良測量離合器阻值和工作電壓檢查、調(diào)整檢查參照電原理圖檢查控制線路全自動硬膠囊填充機排送膠囊不能入到囊板孔中卡囊彈簧開合時間不當，推囊爪、壓囊爪位置不當調(diào)整限位塊至適當位置，調(diào)整推、壓囊爪位置膠囊體、帽分離不良真空分離器表面有異物，造成與下囊板貼合不嚴底部頂桿位置不當，上、下囊板錯位囊板孔中有異物真空管路密封不嚴，真空度達不到要求排除廢囊

30、。清除異物調(diào)整頂桿位置。緊固囊板用毛刷清理清理過濾器，檢查真空系統(tǒng)，調(diào)節(jié)表壓離合器過載因計量模板錯動，使充填桿與計量孔不對中，造成摩擦力增大，甚至卡死因藥粉黏潮造成計量模板與密封環(huán)境摩擦力增大計量盤與密封環(huán)間隙不當離合器力矩變小松開講師模板緊固螺釘，用調(diào)試桿調(diào)整后擰緊緊固螺釘調(diào)整藥粉黏度、干燥度調(diào)整計量模板與密封環(huán)間隙轉(zhuǎn)動離合器螺母，增加摩擦力拉絲灌封機缺瓶灌液電氣控制線路斷路電磁鐵吸力弱頂 桿螺母松動更換線圏或接通斷路清洗吸鐵裝置內(nèi)腔，或調(diào)節(jié)電吸鐵芯間隙旋緊螺母有瓶無藥液頂桿栓污染堵塞，彈簧不能復(fù)位電氣控制線路短路拆洗或更換彈簧排除電氣故障設(shè)備故障記錄產(chǎn)生原因處理方法精品資料_螺桿式粉針分裝

31、機運轉(zhuǎn)中突然停車或開不起車劑量螺桿跳動量過大計量螺桿與粉嘴接觸，造成控制電器自動斷電拆卸漏斗，調(diào)整計量螺桿調(diào)整漏斗，使粉嘴不與計量螺桿發(fā)接觸膠塞蓋不到 瓶口上或 膠囊連續(xù) 下落膠塞卡口與瓶子不對位膠塞卡口松調(diào)整卡口與瓶子的對中性調(diào)整膠塞卡口軟膏自動灌裝封口機管杯對位不準馬氏機構(gòu)傳動條( 鏈 ) 銷、鍵松動馬氏輪槽、滾子磨損嚴重造成間隙過大連續(xù)馬氏機構(gòu)和杯盤的一對圓錐齒輪磨損嚴重、間隙過大緊固或更換銷、鍵更換馬氏機構(gòu)更換圓錐齒輪軟管折尾歪斜、不整、不貼合包裝材料尾部卷曲，長短不一三道折尾的高度調(diào)節(jié)不當翻轉(zhuǎn)折刀及其軸套磨損嚴重，造成翻轉(zhuǎn)折刀與鏟刀的間隙過大翻轉(zhuǎn)折刀和鏟刀的縫合線與杯軸線偏離各連桿孔

32、、銷軸磨損嚴重要求軟管尾部圓整，無卷的，管身長度公差 +0.5mm根據(jù)軟管尾部合理的折疊部位，嚴格調(diào)節(jié)的折尾裝置的高度更換翻轉(zhuǎn)折刀及其軸、套調(diào)節(jié)縫合線與杯軸線趨近重合連桿擴孔加套，更換銷軸注：本表內(nèi)容摘自醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備維護檢修規(guī)程。藥品生產(chǎn)所涉及的設(shè)備大多處于潔凈環(huán)境中運行。因此對參加這些設(shè)備維修的人員，也必須進行 GMP培訓，讓其了解衛(wèi)生及微生物學方面的知識，了解進入潔凈區(qū)域的有關(guān)SOP。使他們能遵守潔凈車間的有關(guān)制度，也使因設(shè)備維修而破壞潔凈環(huán)境的影響減少到最低限度。在線維修， 即在該設(shè)備所在的原安裝位置進行維修。但維修前應(yīng)清場， 將所有與藥品生產(chǎn)有關(guān)的原輔料、中間體、半成品、包裝材料等清理

33、出維修現(xiàn)場，維修工作也不得影響其他工序的生產(chǎn)，否則應(yīng)停止生產(chǎn)。對于注射劑等萬級潔凈區(qū)域設(shè)備的維修，在生產(chǎn)過程中，進入的維修人員應(yīng)按萬級潔凈區(qū)的更衣要求更衣，需帶入的工具及零配件也應(yīng)按要求清洗、滅菌后進入潔凈區(qū)。 有的制藥企業(yè)在車間內(nèi)設(shè)專門維修間，需維修的設(shè)備運到維修間維修，同時將完好的設(shè)備運到需維修的設(shè)備位置，這樣可避免因維修而影響生產(chǎn)。生產(chǎn)過程中很可能發(fā)生意外情況，如設(shè)備、通風系統(tǒng)出現(xiàn)故障或停電。因此必須有應(yīng)急措施，確保生產(chǎn)仍處于受控狀態(tài)。 首先應(yīng)制訂意外情況的應(yīng)急措施的制度，并對員工進行培訓，讓他們知道在發(fā)生意外情況時應(yīng)該采取的措施。設(shè)備故障， 立即通知維修人員進行維修。 通風系統(tǒng)故障或停

34、電， 不要打開通向低級潔凈區(qū)的門，立即向上級報告， 操作人員應(yīng)在原地靜候盡可能減少人員走動，如通風系統(tǒng)故障在短期內(nèi)排除及停電在5min 內(nèi)恢復(fù)，生產(chǎn)可繼續(xù)進行。如故障及停電時間較長，人員應(yīng)慢慢離開操作間，開門、關(guān)門應(yīng)輕手輕腳，盡可能減少對環(huán)境的破壞?？諝鈨艋到y(tǒng)恢復(fù)后，應(yīng)待運轉(zhuǎn)一段時間后( 具體時間應(yīng)根據(jù)停電或故障時間的長短，及空氣凈化系統(tǒng)的自凈能力由驗證數(shù)據(jù)確定) 或者由環(huán)境監(jiān)測人員對環(huán)境進行監(jiān)測，符合要求后方可開始生產(chǎn)。 對于注射劑， 此種情況下， 灌裝線 ( 分裝線 ) 上的空瓶及膠塞要全部作廢品處理。同時應(yīng)對灌裝設(shè)備進行在線清潔和在線滅菌，并對環(huán)境進行清潔和滅菌。鋁塑泡罩包裝單元操作在

35、泡罩成型、熱壓封合等方面出現(xiàn)問題的解決鋁塑泡罩包裝機由于生產(chǎn)廠商的不同而存在著很多種形式，國內(nèi)外產(chǎn)品的性能水平也存在著很大的差異，現(xiàn)有的鋁塑泡罩包裝機大體可以分為如下四類：滾筒連續(xù)式鋁塑泡罩包裝機（此種機型已逐步淘汰） 、板滾連續(xù)式鋁塑泡罩包裝機、平板間歇式鋁塑泡罩包裝機、平板連續(xù)式鋁塑泡罩包裝機（此種機型尚未廣泛使用）。鋁塑泡罩包裝機可以按成型和熱壓封合方式來區(qū)分，成型分為滾筒式和平板式。平板式正壓成型效果好于滾筒式真空成型；熱合也分為滾筒式和平板式平板式熱壓封合效果好于滾筒式熱壓封合，而滾筒式熱壓封合在速度、可 * 性等方面優(yōu)于平板式熱壓封合。精品資料_根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)鋁塑泡罩包裝機在使

36、用中容易在泡罩成型、熱壓封合等方面出現(xiàn)問題，下面簡要介紹如何解決這些問題。、泡罩成型根據(jù)泡罩成型是薄膜（硬片）加熱后通過模具并利用壓縮空氣或真空成型為所需要形狀、大小的泡罩的原理，因此當成型出的泡罩出現(xiàn)問題時需要從以下幾方面著手解決：（）薄膜（硬片）是否為合格產(chǎn)品；（）加熱裝置的溫度是否過高或過低；（）加熱裝置的表面是否粘連；（）成型模具是否合格，成型孔洞是否光滑，氣孔是否通暢；（）成型模具的冷卻系統(tǒng)是否工作正常、有效；（）滾筒式負壓成型的真空度、排氣速率能否達到正常值，管路有無非正常損耗；（）平板式正壓成型的壓縮空氣是否潔凈、干燥，壓力、流量能否達到正常值，管路有無非正常損耗；（）平板式正壓

37、成型模具是否平行夾緊帶，有無漏氣現(xiàn)象。、熱壓封合在滾筒式鋁塑泡罩包裝的熱壓封合過程中，帶與鋁箔是由相互平行的滾筒狀熱封輥和網(wǎng)紋輥在一定溫度和壓力作用下作嚙合式對滾來完成熱壓封合的。熱封輥和網(wǎng)紋輥的接觸為線性接觸，所需要的壓力相對較小。在平板式鋁塑泡罩包裝的熱壓封合過程中，帶與鋁箔是由相互平行的平板狀熱封板和網(wǎng)紋板在一定溫度和壓力作用下在同一平面內(nèi)來完成熱壓封合的。熱封板和網(wǎng)紋板的接觸為面狀接觸，所需要的壓力相對較大。不論是滾筒式還是平板式熱壓封合，當出現(xiàn)熱封網(wǎng)紋不清晰、網(wǎng)紋深淺不一、熱合時帶跑位造成硌泡等問題時需要從以下幾方面著手解決：（）鋁箔是否為合格產(chǎn)品，熱合面是否涂有符合要求的熱溶膠；（

38、）加熱裝置的溫度是否過高或過低；（）帶或鋁箔的運行是否有非正常的阻力；（）熱封模具是否合格，表面是否平整、光滑，帶上成型出的泡罩能否順利套入熱封輥（板）的孔洞內(nèi)；（）網(wǎng)紋輥（板）上的網(wǎng)紋是否紋路清晰、深淺一致；（）熱封模具的冷卻系統(tǒng)是否工作正常、有效；（）熱封所需的壓力是否正常；（）熱封輥（板）和網(wǎng)紋輥（板）是否平行。、有些技術(shù)先進的鋁塑泡罩包裝機裝備有各種自動監(jiān)控裝置，能夠起到各種保護作用，在發(fā)現(xiàn)下列問題時自動停止機器的運行：（）安全防護罩打開；（）壓縮空氣壓力不足；（）加熱溫度不夠；（）薄膜或鋁箔用完；（）包裝的藥品用完；（）某些工位機械過載；（）電路過載。在下列問題沒有解決之前，機器不能

39、夠啟動運行：（）安全防護罩未完全關(guān)閉；（）壓縮空氣壓力不足；（）加熱溫度不夠；（）缺少或鋁箔薄膜；（）過載或其它故障尚未排除；（）功能按鍵的設(shè)置有誤，急停開關(guān)鍵未復(fù)位等。精品資料_除上面提到的這些問題以外，在鋁塑包裝機的實際使用中可能還會遇到其它各種問題，需要具體問題具體分析，仔細認真地查找問題的產(chǎn)生原因是排除并解決問題的關(guān)鍵。泡騰片經(jīng)驗大全一、我也作了一段時間的泡騰片，感覺如果要作成水溶性的泡騰片的確不容易，粘沖是一個很難解決的問題，不妨考慮用酒石酸代替檸檬酸，那樣吸潮性就會大大降低，在50%的濕度下也能壓片，如果執(zhí)意要用檸檬酸，那你的濕度要控制在30%以下，溫度不能超過25 度，否則很難做

40、到不粘沖，我就是因為檸檬酸工藝要求太苛刻才改用酒石酸的，潤滑劑用PEG6000：氯化鈉 =2：3 的比例，效果不錯，你可以試試，而且工藝要求寬松。但是酒石酸遇到鈣鎂離子容易產(chǎn)生渾濁，藥檢所檢驗時用的是蒸餾水，則不會出現(xiàn)這個問題，所以報檢沒有問題。PS：根據(jù)你的處方來看，你不象是要作成水溶性泡騰片，那樣的話建議你加微分硅膠，但是不要用硬脂酸鎂，那東西泡騰后產(chǎn)生浮沫，影響觀感，患者不容易接受。二、 VC 25檸檬酸 11碳酸氫鈉 35羧甲基淀粉鈉8乳糖 12阿斯巴甜 1.5 甜橙香精 1PVPK30 4PEG6000 1微粉硅膠 1 ;硬脂酸鎂 0.5 三、 VitaminC(AscorbicAc

41、id)EffervescentTabletsNV(500mg)1.formulationI.Sodiumhydrogencarbonate.500gTartaricacid.430gII.Kollidon251.8g2-Propanol.200ml四、其余的不用考慮，就是車間相對濕度太高，造成輔料變潮。 所以我建議打開空調(diào)系統(tǒng)，降低相對濕度！即可！我原來做的泡騰片開始的時候也是很粘沖，后來我用了 2 種潤滑劑， PEG6000和微分硅膠，之后把濕度好好的控制了一下，硬脂酸鎂的確會有混濁！微粉硅膠也會有沉淀的。我看只有 PEG6000好些，但效果不明顯。最好的方法是將檸檬酸換成酒石酸或富馬酸，配

42、制將下列原料倒入 LOEDICE(4)混合器中，分 6 步混合 5 分鐘：1、酒石酸和重碳酸鈉；2. 抗壞血酸和抗壞血酸鈉；3.PEARLITOL? 200SD桔子香料和糖精鈉；4.分 3 步加 1/3 的 PEG6000和苯甲酸鈉；5.用 20 毫米平斜沖頭在 EXACTA21(5)中加壓 20 分鐘。 ? 片重： 2.25克 ? 硬度： 60N? 分解時間：大約 1分鐘。五、我以前作過泡騰片，粘沖是一個經(jīng)常遇到的問題，用酒石酸代替檸檬酸，吸潮性的確會大大降低，但是口感就不如檸檬酸的好了?？纯达嬃侠锍＜拥某C味劑就知道了，用酒石酸的很少，那是因為口感不好。對于濕度，我的經(jīng)驗是要控制在30%以下

43、，溫度盡量低，否則很難做到不粘沖。潤滑劑用PEG6000還是不錯的。應(yīng)該使用微粉硅膠，而不用硬脂酸鎂，因為泡騰后產(chǎn)生的浮沫，的確觀感太差。另外就是硬脂酸鎂是疏水性的，肯定影響片子的崩解，泡騰片的崩解一般要求是五分鐘之內(nèi)，水溫15 到 25 度之間，溶解或精品資料_分散在水中，無顆粒狀物留存.六、用好的潤滑劑，peg 的潤滑效果實在不敢恭維，成本可以接受的話，用jrs的硬脂富馬酸鈉，宣傳是可溶的，防粘效果我自己比較過，和硬脂酸鎂差不多。2. 樓主用可壓性淀粉作填充劑，會不會有沉淀？3.peg 乙醇溶解包裹，制備的顆粒，酸堿顆粒會有色差，壓片后有暗斑。樓主是否能接受？個人意見。同意樓上的，硬脂酸鎂

44、不容于水，會使藥品產(chǎn)生渾濁沉淀，PEG較好，而且6000 的效果要好于4000，建議用 6000。另外，濕度和溫度的控制很重要。溫度過高，中藥浸膏會出現(xiàn)溶解現(xiàn)象，很容易發(fā)粘，濕度就不用細說了吧，泡騰片吸潮可是很雷害的哦！所以建議樓主從以上兩個方面考慮，可能會有所幫助！七、泡騰片一般要求藥物成分是可溶性的，為保持崩解后溶液澄明，應(yīng)盡可能選用適宜的水溶性潤滑劑。生產(chǎn)過程中必須嚴格防止水分的吸收，顆粒（如果制粒）與壓片車間要控制空氣的溫濕度，相對濕度一般控制在 20 25，溫度 18 21 或者 1525。另外，有報道在大山楂泡騰片的生產(chǎn)工藝中，采用聚乙二醇的乙醇液同碳酸氫鈉混合，經(jīng)噴霧器形成細粉，

45、聚乙二醇可將碳酸氫鈉包裹，避免與酸直接接觸，增加制劑的穩(wěn)定性，同時解決了壓片時的粘沖問題。八、泡騰片粘沖 , 有以下幾種情況：1、輔料不合適；2、未加潤滑劑；3、生產(chǎn)環(huán)境不適宜。針對解決辦法：1、加少量微粉硅膠（01%），其防吸潮性能優(yōu)良；或用PEG將藥粉包裹，防止藥粉吸潮。2、硬脂酸鎂是疏水性的，會影響片子的崩解；若加入后你的片子崩解能合格，可以用；若不合格，建議你用 PEG。3、生產(chǎn)泡騰片和外部環(huán)境很重要，特別是濕度要求很嚴，最好在40 以下。上只是個人最近做泡騰片的心得，僅供參考，但愿能對你有所幫助。解決辦法：1、加大硬脂酸鎂的量到3%，如崩解能合格，可以用；若不合格，建議你用微粉硅膠；

46、2、加少量微粉硅膠（2%）替代硬脂酸鎂為潤滑劑和崩解劑，檸檬酸及碳酸氫鈉的比例是7：10，也可以是檸檬酸：碳酸氫鈉：碳酸鈉的比例是7：9： 1；當然可以在這個基礎(chǔ)上有所調(diào)整。酸堿用量至少要占到整個片劑重量的一半以上，才能滿足藥典的崩解時限要求。九、這個也是中藥.首先，做泡騰片所有原料和輔料都必須是溶于水的，硬脂酸鎂是疏水性物質(zhì)，肯定是不能用的，潤滑劑可用PEG、微粉硅膠。其次，酒石酸、碳酸氫鈉在一起是很容易粘沖的，可以考慮將碳酸氫鈉用熔融的PEG包裹，冷卻后干燥、粉碎，再與主藥、酒石酸一起制粒，粘沖就大大減輕了。第三，干燥時盡量使水分降低，最好1%以下。第四，在壓片前，慢慢開動壓片機，用大功率

47、的紅外燈烘烤壓片機轉(zhuǎn)盤。壓片機運轉(zhuǎn)一段時間后，沖頭發(fā)熱，上、下沖和中模溫度升高，粘沖就不那么明顯了。個人經(jīng)驗， 建議你將 PEG4000換成 PEG6000，并增加氯化鈉， 用量與 PEG6000為 2：3，PEG6000的用量為 5左右。十、 1、首先泡騰片的制備要注意的是空氣濕度的控制！開除濕機，開空調(diào)！2、處方上也要認真篩選，我做過的一個泡騰片的項目：酸源是富馬酸， 堿源用碳酸氫鈉， 潤滑劑用PEG4000（富馬酸也有潤滑作用），酸堿分開制粒，外加香精，（口服的泡騰片）效果很好！3、潤滑劑不能用硬脂酸鎂，滑石粉，因為它們是不溶于水的！上面的各位說的都不錯，估計大家都做了很多研究。泡騰片中

48、潤滑劑的選擇的確很頭痛。NaCl 在力度伸泡騰片的處方上并不是做潤滑劑用的，而是做引濕劑?。ㄖ挥杏昧怂?，才能在30 秒內(nèi)崩解），在一般泡騰片中做潤滑劑效果不是很明顯。L- 亮氨酸效果不錯， 但價格有問題。 使用時都必須過60 目以上篩， 并盡量干燥。精品資料_月桂醇硫酸鎂口感很差，難以在生產(chǎn)中運用。我們公司采用的進口壓片機，可以在每壓完一片后噴極少量的硬鎂搽沖頭，不會對產(chǎn)品有影響。另外要控制壓片時的濕度，注意吸濕問題。戰(zhàn)友分析。 NaCl 在力度伸泡騰片中做引濕劑高手啊。這種作用是一種應(yīng)用NaCl 的思路。十一、應(yīng)該是要澄清的。我覺得還是要從制粒的工藝上來解決，是否粒子的水分過高，需制得顆粒結(jié)實均勻 , 控制水份在2 3%以內(nèi)。如細