無菌藥品培訓(xùn)1

1、無菌藥品意識(shí)與責(zé)任意識(shí)與責(zé)任責(zé)責(zé)任：一個(gè)人不得不做的事或一個(gè)人必須承擔(dān)的事情。任：一個(gè)人不得不做的事或一個(gè)人必須承擔(dān)的事情。責(zé)任就是擔(dān)當(dāng)，就是付出，是分內(nèi)應(yīng)做的事情，也就是承擔(dān)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)責(zé)任就是擔(dān)當(dāng)，就是付出，是分內(nèi)應(yīng)做的事情，也就是承擔(dān)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的任務(wù)。的任務(wù)。責(zé)任意識(shí)，就是清楚明了地知道什么是責(zé)任，并自覺、認(rèn)真地履行自責(zé)任意識(shí)，就是清楚明了地知道什么是責(zé)任，并自覺、認(rèn)真地履行自己的職責(zé)，把責(zé)任轉(zhuǎn)化到行動(dòng)中去的心理特征。有責(zé)任意識(shí)，再危險(xiǎn)的己的職責(zé)，把責(zé)任轉(zhuǎn)化到行動(dòng)中去的心理特征。有責(zé)任意識(shí)，再危險(xiǎn)的工作也能減少風(fēng)險(xiǎn)；沒有責(zé)任意識(shí)，再安全的崗位也會(huì)出現(xiàn)險(xiǎn)情。責(zé)任工作也能減少風(fēng)險(xiǎn)；沒有責(zé)任意識(shí)，再

2、安全的崗位也會(huì)出現(xiàn)險(xiǎn)情。責(zé)任意識(shí)強(qiáng)，再大的困難也可以克服；責(zé)任意識(shí)差，很小的問題也可能釀成意識(shí)強(qiáng)，再大的困難也可以克服；責(zé)任意識(shí)差，很小的問題也可能釀成大禍！大禍！ 在無菌質(zhì)量控制過程中小的失誤，會(huì)造成很高的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在無菌質(zhì)量控制過程中小的失誤，會(huì)造成很高的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。注射劑：藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混注射劑：藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑分類注射劑分類大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑注射

3、劑特殊質(zhì)量要求：注射劑特殊質(zhì)量要求：1、無菌、無菌2、無熱原、無熱原3、不溶性微粒、不溶性微粒4、澄明度、澄明度無菌藥品：無菌藥品：無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥；包括無菌制劑和無菌原料藥；-條款解讀條款解讀本條款充分闡明了無菌藥品的定義和分類，只有在法定藥品標(biāo)準(zhǔn)本條款充分闡明了無菌藥品的定義和分類，只有在法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥才能稱為無菌藥品。中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥才能稱為無菌藥品。無菌制劑和無菌原料藥生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)均須滿足其質(zhì)量和預(yù)定無菌制劑和無菌原

4、料藥生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)均須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，與經(jīng)批準(zhǔn)的注冊資料一致。用途的要求，與經(jīng)批準(zhǔn)的注冊資料一致。無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)過驗(yàn)證的方法和規(guī)無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)過驗(yàn)證的方法和規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性決不能只依賴任何形式的最程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性決不能只依賴任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢驗(yàn)）。終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢驗(yàn)）。在無菌藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和在無菌藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。熱原的污染。無菌藥品檢查的核心無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分

5、為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品； 最終滅菌工藝；最終滅菌工藝；無菌藥品的生產(chǎn)工藝可分為兩類：無菌藥品的生產(chǎn)工藝可分為兩類： 無菌生產(chǎn)工藝；無菌生產(chǎn)工藝；非最終滅菌的無菌產(chǎn)品（車間工藝流程）d級(jí)級(jí)c級(jí)級(jí)b極背景下的極背景下的a級(jí)級(jí)燈檢燈檢包裝包裝去除微生物去除微生物的除菌過濾的除菌過濾灌封灌封注注射射用用水水原原輔輔料料所有和產(chǎn)品直所有和產(chǎn)品直接接觸物品的接接觸物品的滅菌滅菌滅菌滅菌洗瓶洗瓶滅菌驗(yàn)證控制滅菌驗(yàn)證控制檢驗(yàn)檢驗(yàn)合格合格無菌工藝驗(yàn)證無菌工藝驗(yàn)證

6、環(huán)境監(jiān)控環(huán)境監(jiān)控微生物負(fù)荷微生物負(fù)荷情況情況生生物物負(fù)負(fù)荷荷的的過過程程控控制制上瓶上瓶純化水純化水烘干烘干飲用水反滲透 、edi配制配制打包入庫打包入庫無菌檢查無菌檢查檢驗(yàn)合格使用前后過濾使用前后過濾器完整性測試器完整性測試多效蒸餾（1）f0值：值：指蒸汽滅菌程序賦予被滅菌物在指蒸汽滅菌程序賦予被滅菌物在121下的等效滅菌時(shí)間，通常用于不同下的等效滅菌時(shí)間，通常用于不同滅菌程序滅菌能力的評(píng)價(jià)。滅菌程序滅菌能力的評(píng)價(jià)。（2）無菌保證水平（）無菌保證水平（sal）：）：指一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品無菌保證的程度，用產(chǎn)品中非無菌品的概率表示，指一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品無菌保證的程度，用產(chǎn)品中非無菌品的概率表

7、示，如如sal= 10-6，含義為含義為106滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過1個(gè)。個(gè)。最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝存在本質(zhì)區(qū)別。最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝存在本質(zhì)區(qū)別。最終滅菌工藝是指：產(chǎn)品經(jīng)過滅菌處理符合無菌要求（最終滅菌工藝是指：產(chǎn)品經(jīng)過滅菌處理符合無菌要求（sal= 10-6）的生產(chǎn)）的生產(chǎn)工藝；首選工藝；首選f0值值12；其次，濕熱滅菌條件；其次，濕熱滅菌條件f0值值8；但是，如果濕熱滅菌條；但是，如果濕熱滅菌條件件f0值值8，無菌保證水平達(dá)不到要求的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照無菌生產(chǎn)工藝管理和，無菌保證水平達(dá)不到要求的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照無菌生產(chǎn)工藝管理和控制?？刂?。在無菌

8、生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌或除在無菌生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌，然后組合到一起。因?yàn)楫a(chǎn)品在最終容器中密封后不再進(jìn)行滅菌處理，所以菌，然后組合到一起。因?yàn)楫a(chǎn)品在最終容器中密封后不再進(jìn)行滅菌處理，所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，無菌生產(chǎn)工藝中的必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，無菌生產(chǎn)工藝中的每一步都需要驗(yàn)證并進(jìn)行嚴(yán)格控制。任何一個(gè)工序發(fā)生失誤，都將導(dǎo)致產(chǎn)品的每一步都需要驗(yàn)證并進(jìn)行嚴(yán)格控制。任何一個(gè)工序發(fā)生失誤，都將導(dǎo)致產(chǎn)品的污染。污染。我們生產(chǎn)的品種屬于哪種類型？我們生產(chǎn)的品種屬于哪種類型

9、？非最終滅菌的小容量注射劑非最終滅菌的小容量注射劑我們的生產(chǎn)工藝必須采用我們的生產(chǎn)工藝必須采用無菌生產(chǎn)工藝無菌生產(chǎn)工藝 1、生產(chǎn)人員的技能；、生產(chǎn)人員的技能；實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素 2、生產(chǎn)人員所接受的培訓(xùn)；、生產(chǎn)人員所接受的培訓(xùn)； 3、生產(chǎn)人員的工作態(tài)度；、生產(chǎn)人員的工作態(tài)度； 人如何在無菌藥品生產(chǎn)過程中最大限度降低微生物、各種微粒和熱原如何在無菌藥品生產(chǎn)過程中最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染？的污染？生產(chǎn)人員接受正確的培訓(xùn)，并能夠正確地執(zhí)行，以及時(shí)刻保持認(rèn)真生產(chǎn)人員接受正確的培訓(xùn)，并能夠正確地執(zhí)行，以及時(shí)刻保持認(rèn)真負(fù)責(zé)的工作態(tài)度，才能夠保證藥品生產(chǎn)負(fù)責(zé)的工作態(tài)

10、度，才能夠保證藥品生產(chǎn)“保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)”。 無菌藥品實(shí)施指南無菌藥品實(shí)施指南第四章第四章 人員人員4.1無菌藥品生產(chǎn)對(duì)人員的基本要求和原則；無菌藥品生產(chǎn)對(duì)人員的基本要求和原則；4.1.1人員的培訓(xùn)；人員的培訓(xùn)；4.1.2人員衛(wèi)生；人員衛(wèi)生；4.1.3人員監(jiān)測計(jì)劃；人員監(jiān)測計(jì)劃；4.1.1人員的培訓(xùn)人員的培訓(xùn)無菌操作區(qū)所有人員需明確自己的職責(zé)，熟悉與之相關(guān)的無菌操作區(qū)所有人員需明確自己的職責(zé)，熟悉與之相關(guān)的gmp要求；要求；更衣技術(shù)；更衣技術(shù)；潔凈室行為；潔凈室行為；微生物學(xué)；微生物學(xué)；衛(wèi)生學(xué)；衛(wèi)生學(xué)；無菌操作技術(shù)；無菌操作技術(shù)；接觸法取樣方法；接觸法取樣方法；污染控制；污

11、染控制；受微生物污染的藥品對(duì)病人安全的危害；受微生物污染的藥品對(duì)病人安全的危害；關(guān)鍵工藝特性；關(guān)鍵工藝特性；無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)域操作的特定書面規(guī)程；無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)域操作的特定書面規(guī)程； 4.1.2人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生 人員的衛(wèi)生狀況與藥品質(zhì)量有關(guān)。應(yīng)指定規(guī)程對(duì)員工進(jìn)行健康人員的衛(wèi)生狀況與藥品質(zhì)量有關(guān)。應(yīng)指定規(guī)程對(duì)員工進(jìn)行健康檢查，并保持良好的健康狀況，傳染病患者或體表有創(chuàng)傷的人員不檢查，并保持良好的健康狀況，傳染病患者或體表有創(chuàng)傷的人員不宜從事藥品生產(chǎn)工作。人員要保證良好的個(gè)人衛(wèi)生，勤洗澡，指甲宜從事藥品生產(chǎn)工作。人員要保證良好的個(gè)人衛(wèi)生，勤洗澡，指甲不留白邊，男員工不留長發(fā)，長胡須。不留白邊，男員工

12、不留長發(fā)，長胡須。 進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員患病（如咳嗽、感冒和其他類型感染）進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員患?。ㄈ缈人浴⒏忻昂推渌愋透腥荆r(shí)，應(yīng)向負(fù)責(zé)的管理人員及時(shí)報(bào)告；如患病狀況可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，時(shí)，應(yīng)向負(fù)責(zé)的管理人員及時(shí)報(bào)告；如患病狀況可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，管理者應(yīng)給這類員工另行安排適當(dāng)?shù)呐R時(shí)性工作。管理者應(yīng)給這類員工另行安排適當(dāng)?shù)呐R時(shí)性工作。 進(jìn)入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾物（如手表、戒指、耳環(huán)進(jìn)入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾物（如手表、戒指、耳環(huán)等），在生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)內(nèi)不得喝飲料、吃零食、嚼口香糖和吸煙、等），在生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)內(nèi)不得喝飲料、吃零食、嚼口香糖和吸煙、不得帶入手機(jī)等。不得帶入手機(jī)等。無

13、菌藥品實(shí)施指南無菌藥品實(shí)施指南第三章第三章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理3.2產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)要素產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)要素3.2.1物料物料3.2.2廠房設(shè)施廠房設(shè)施3.2.3設(shè)備設(shè)備3.2.4公用系統(tǒng)公用系統(tǒng)3.3關(guān)鍵控制項(xiàng)目關(guān)鍵控制項(xiàng)目3.3.1內(nèi)毒素控制內(nèi)毒素控制3.3.2時(shí)限管理時(shí)限管理3.3.3批次劃分批次劃分3.3.4清場管理清場管理3.3.5取樣管理取樣管理 無菌藥品的風(fēng)險(xiǎn)較大，質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒無菌藥品的風(fēng)險(xiǎn)較大，質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微?？刂?，同時(shí)，也應(yīng)特別關(guān)注防止混淆和交叉污染，產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性絕控制，同時(shí)，也應(yīng)特別關(guān)注防止混淆和交叉污染，產(chǎn)品無菌

14、或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。應(yīng)對(duì)無菌藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。應(yīng)對(duì)無菌藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程進(jìn)行良好的控制，首先，就是對(duì)物料進(jìn)行良好的質(zhì)量控制，對(duì)于無菌的全過程進(jìn)行良好的控制，首先，就是對(duì)物料進(jìn)行良好的質(zhì)量控制，對(duì)于無菌藥品生產(chǎn)中所用的物料，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：藥品生產(chǎn)中所用的物料，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：物料的供應(yīng)物料的供應(yīng)物料的驗(yàn)收、儲(chǔ)存、發(fā)放物料的驗(yàn)收、儲(chǔ)存、發(fā)放物料的取樣檢驗(yàn)物料的取樣檢驗(yàn)物料的傳遞物料的傳遞 物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，證明可以有效去除

15、物料內(nèi)包裝表面的微生物或顆粒。傳遞方式不應(yīng)對(duì)物料本身產(chǎn)生不良影響?；蝾w粒。傳遞方式不應(yīng)對(duì)物料本身產(chǎn)生不良影響。 物料的無菌傳遞方式應(yīng)根據(jù)物料的特性和工藝要求進(jìn)行選擇，如連續(xù)傳遞物料的無菌傳遞方式應(yīng)根據(jù)物料的特性和工藝要求進(jìn)行選擇，如連續(xù)傳遞的隧道烘箱、雙扉濕熱滅菌器或干熱滅菌柜等。當(dāng)采用雙扉滅菌設(shè)備傳遞時(shí)，的隧道烘箱、雙扉濕熱滅菌器或干熱滅菌柜等。當(dāng)采用雙扉滅菌設(shè)備傳遞時(shí)，應(yīng)有連鎖控制和報(bào)警系統(tǒng)，以防止兩側(cè)的門同時(shí)打開，并保證無菌區(qū)一側(cè)的門應(yīng)有連鎖控制和報(bào)警系統(tǒng)，以防止兩側(cè)的門同時(shí)打開，并保證無菌區(qū)一側(cè)的門只有在滅菌程序完成后才可以打開。只有在滅菌程序完成后才可以打開。 對(duì)于不能經(jīng)過干對(duì)于不能

16、經(jīng)過干/ /濕熱滅菌的物品可以考慮其他合適的滅菌方式，如輻照、濕熱滅菌的物品可以考慮其他合適的滅菌方式，如輻照、熏蒸、紫外照射等進(jìn)行處理，并在進(jìn)入無菌區(qū)前，使用適當(dāng)?shù)南疽汗裎锪习簟⒆贤庹丈涞冗M(jìn)行處理，并在進(jìn)入無菌區(qū)前，使用適當(dāng)?shù)南疽汗裎锪习b外表面進(jìn)行處理后傳入無菌室。裝外表面進(jìn)行處理后傳入無菌室。 無菌生產(chǎn)工藝用的藥液可以由與無菌生產(chǎn)區(qū)相毗鄰的配液室提供，經(jīng)過管無菌生產(chǎn)工藝用的藥液可以由與無菌生產(chǎn)區(qū)相毗鄰的配液室提供，經(jīng)過管道以除菌過濾的方式輸入無菌區(qū)，傳輸管線和過濾器應(yīng)考慮在線滅菌，如過濾道以除菌過濾的方式輸入無菌區(qū)，傳輸管線和過濾器應(yīng)考慮在線滅菌，如過濾器或管線使用滅菌柜滅菌時(shí)，

17、無菌區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移應(yīng)有防止污染的措施，如使用凈化器或管線使用滅菌柜滅菌時(shí)，無菌區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移應(yīng)有防止污染的措施，如使用凈化車等，連接管道和設(shè)備時(shí)，應(yīng)從高級(jí)別到低級(jí)別連接。車等，連接管道和設(shè)備時(shí)，應(yīng)從高級(jí)別到低級(jí)別連接。 3.2.23.2.2廠房設(shè)施廠房設(shè)施a a：氣鎖設(shè)計(jì)：氣鎖設(shè)計(jì) 人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)。人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)。 氣鎖主要功能：一是控制氣流組織，有效阻止空氣污染；二是保持兩個(gè)區(qū)氣鎖主要功能：一是控制氣流組織，有效阻止空氣污染；二是保持兩個(gè)區(qū)域間壓差，避免低壓報(bào)警；三是可以充當(dāng)更衣的區(qū)間；四是可以阻止特殊工藝域間壓差，避免低壓報(bào)警；三是可以充當(dāng)更衣的區(qū)間；四

18、是可以阻止特殊工藝污染物的侵入或外泄。污染物的侵入或外泄。 氣鎖是兩個(gè)不同潔凈區(qū)間的連接通道，因此可跨越氣鎖間設(shè)立壓差監(jiān)控系氣鎖是兩個(gè)不同潔凈區(qū)間的連接通道，因此可跨越氣鎖間設(shè)立壓差監(jiān)控系統(tǒng)，以監(jiān)控相鄰潔凈級(jí)別間的壓差，而不是相鄰房間間的壓差，氣鎖可采用連統(tǒng)，以監(jiān)控相鄰潔凈級(jí)別間的壓差，而不是相鄰房間間的壓差，氣鎖可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。3.2.23.2.2廠房設(shè)施廠房設(shè)施b b：潔凈級(jí)別確認(rèn)：潔凈級(jí)別確認(rèn) 潔凈級(jí)別確認(rèn)是廠房設(shè)施驗(yàn)證的一部分，并需要定期進(jìn)行再確認(rèn)，潔凈級(jí)潔凈級(jí)別確認(rèn)是廠房設(shè)施驗(yàn)證的

19、一部分，并需要定期進(jìn)行再確認(rèn)，潔凈級(jí)別確認(rèn)和潔凈區(qū)監(jiān)測是兩個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)該明確予以區(qū)分并分別管理。別確認(rèn)和潔凈區(qū)監(jiān)測是兩個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)該明確予以區(qū)分并分別管理。 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)靜態(tài)”和和“動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。房間在使用時(shí)會(huì)引起環(huán)境條件的惡化，因此靜態(tài)條件下的房間設(shè)計(jì)和的標(biāo)準(zhǔn)。房間在使用時(shí)會(huì)引起環(huán)境條件的惡化，因此靜態(tài)條件下的房間設(shè)計(jì)和測試應(yīng)考慮更高的標(biāo)準(zhǔn)，以確保達(dá)到動(dòng)態(tài)要求。測試應(yīng)考慮更高的標(biāo)準(zhǔn)，以確保達(dá)到動(dòng)態(tài)要求。 自凈時(shí)間是評(píng)估一個(gè)特性潔凈室整體性能的重要指標(biāo)，自凈時(shí)間的任何重自凈時(shí)間是評(píng)估一個(gè)特性潔凈室整體性能的重

20、要指標(biāo)，自凈時(shí)間的任何重大變動(dòng)都預(yù)示著潔凈室存在問題。大變動(dòng)都預(yù)示著潔凈室存在問題。3.2.23.2.2廠房設(shè)施廠房設(shè)施c c：壓差控制：壓差控制 控制相鄰房間壓差（也是氣流方向控制）對(duì)保護(hù)生產(chǎn)操作起著關(guān)鍵作用?？刂葡噜彿块g壓差（也是氣流方向控制）對(duì)保護(hù)生產(chǎn)操作起著關(guān)鍵作用。 gmpgmp規(guī)定規(guī)定“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10pa10pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)摹１匾獣r(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。壓差梯度?！睂?shí)際上，壓差保持實(shí)際上，壓

21、差保持1.5pa1.5pa可以控制氣流方向，但由于傳感器技術(shù)方可以控制氣流方向，但由于傳感器技術(shù)方面的局限，一般控制在面的局限，一般控制在5pa5pa。潔凈室壓差的設(shè)計(jì)通常是氣流由高潔凈級(jí)別向低潔。潔凈室壓差的設(shè)計(jì)通常是氣流由高潔凈級(jí)別向低潔凈級(jí)別。凈級(jí)別。3.2.23.2.2廠房設(shè)施廠房設(shè)施d d：氣流組織（氣流方向）：氣流組織（氣流方向） 氣流應(yīng)按照預(yù)先要求的方向進(jìn)行流動(dòng)，當(dāng)時(shí)的氣流組織有助于較快地滿足氣流應(yīng)按照預(yù)先要求的方向進(jìn)行流動(dòng)，當(dāng)時(shí)的氣流組織有助于較快地滿足環(huán)境的溫濕度和分級(jí)要求、有利于防止有害環(huán)境污染物對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。環(huán)境的溫濕度和分級(jí)要求、有利于防止有害環(huán)境污染物對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生

22、不利影響。首先可通過煙霧試驗(yàn)觀察單向流系統(tǒng)保護(hù)下的氣流和設(shè)備的相互作用，如果空首先可通過煙霧試驗(yàn)觀察單向流系統(tǒng)保護(hù)下的氣流和設(shè)備的相互作用，如果空氣因?yàn)橥牧鞫a(chǎn)生回流，系統(tǒng)必須重新平衡或調(diào)整。然后人員進(jìn)入操作時(shí)，繼氣因?yàn)橥牧鞫a(chǎn)生回流，系統(tǒng)必須重新平衡或調(diào)整。然后人員進(jìn)入操作時(shí)，繼續(xù)考察氣流流向，若操作時(shí)煙霧回流，必須建立操作規(guī)程以避免人員進(jìn)入上述續(xù)考察氣流流向，若操作時(shí)煙霧回流，必須建立操作規(guī)程以避免人員進(jìn)入上述區(qū)域，防止交叉污染。區(qū)域，防止交叉污染。 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維

23、持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。e e：人員控制：人員控制 各相關(guān)潔凈區(qū)可考慮設(shè)計(jì)門禁系統(tǒng)，限制不必要的人員出入；此外廠房設(shè)各相關(guān)潔凈區(qū)可考慮設(shè)計(jì)門禁系統(tǒng)，限制不必要的人員出入；此外廠房設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮設(shè)計(jì)錄像監(jiān)控系統(tǒng)或觀察窗，方便管理人員或其他人員從外部觀察、計(jì)時(shí)應(yīng)考慮設(shè)計(jì)錄像監(jiān)控系統(tǒng)或觀察窗，方便管理人員或其他人員從外部觀察、指導(dǎo)內(nèi)部的操作行為。指導(dǎo)內(nèi)部的操作行為。3.2.33.2.3設(shè)備設(shè)備 設(shè)備應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝技術(shù)要求，使用過程中不污染產(chǎn)品和環(huán)境，有利于清設(shè)備應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝技術(shù)要求，使用過程中不污染產(chǎn)品和環(huán)境，有利于清洗、消毒或滅菌，能

24、夠符合設(shè)備驗(yàn)證需要。洗、消毒或滅菌，能夠符合設(shè)備驗(yàn)證需要。 對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)，接觸內(nèi)包材或藥品的設(shè)備零部件應(yīng)考對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)，接觸內(nèi)包材或藥品的設(shè)備零部件應(yīng)考慮設(shè)計(jì)在線清洗、在線滅菌設(shè)施或者能夠便于拆卸后清洗和滅菌。上述設(shè)備部慮設(shè)計(jì)在線清洗、在線滅菌設(shè)施或者能夠便于拆卸后清洗和滅菌。上述設(shè)備部件應(yīng)盡可能在滅菌前組裝，以降低二次污染的風(fēng)險(xiǎn)。件應(yīng)盡可能在滅菌前組裝，以降低二次污染的風(fēng)險(xiǎn)。 滅菌方法的有效性應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以消除可能的滅菌盲區(qū)。滅菌方法的有效性應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，以消除可能的滅菌盲區(qū)。 專用部件的清洗應(yīng)考慮設(shè)計(jì)專用清洗設(shè)備，以確保清洗效果的重現(xiàn)性。人專用部件的清洗應(yīng)

25、考慮設(shè)計(jì)專用清洗設(shè)備，以確保清洗效果的重現(xiàn)性。人工清洗時(shí)應(yīng)考慮對(duì)清潔效果進(jìn)行必要的確認(rèn)。使用在線清洗工清洗時(shí)應(yīng)考慮對(duì)清潔效果進(jìn)行必要的確認(rèn)。使用在線清洗/ /滅菌系統(tǒng)的設(shè)備或滅菌系統(tǒng)的設(shè)備或管線應(yīng)配備除菌過濾器。管線應(yīng)配備除菌過濾器。 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜采用密閉系統(tǒng)。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜采用密閉系統(tǒng)。3.3.13.3.1內(nèi)毒素控制內(nèi)毒素控制第五十條：必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第五十二條：應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度，必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢測項(xiàng)目。第五十八條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)

26、品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。 注射劑的內(nèi)毒素污染可能由于微生物控制不佳而產(chǎn)生。注射劑的內(nèi)毒素污染可能由于微生物控制不佳而產(chǎn)生。a a：熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的概念：熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的概念： 熱原是引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，是注射用原料藥及制劑生熱原是引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)，是注射用原料藥及制劑生產(chǎn)廠通常面臨的問題。污染可能來源于原輔料、水、試劑、車間環(huán)境、設(shè)備等。產(chǎn)廠通常面臨的問題。污染可能來源于原輔料、水、試劑、車間環(huán)境、設(shè)備等。含有熱原的藥品進(jìn)入人體，會(huì)使人體出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、含有熱原的藥品進(jìn)入人體，會(huì)使人

27、體出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)危及生命。惡心嘔吐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)危及生命。3.3.13.3.1內(nèi)毒素控制內(nèi)毒素控制 細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種，目前醫(yī)藥行業(yè)中最普遍和最主要的外源性熱原，細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種，目前醫(yī)藥行業(yè)中最普遍和最主要的外源性熱原，主要物質(zhì)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中降解的脂多糖等，也稱內(nèi)毒素。主要物質(zhì)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中降解的脂多糖等，也稱內(nèi)毒素。 細(xì)菌內(nèi)毒素有三大特點(diǎn)：細(xì)菌內(nèi)毒素有三大特點(diǎn)：一、耐熱性強(qiáng)，部分內(nèi)毒素在一、耐熱性強(qiáng)，部分內(nèi)毒素在150150數(shù)小時(shí)也不會(huì)裂解；數(shù)小時(shí)也不會(huì)裂解；二、可濾過性，可通過一般濾器進(jìn)入濾液中，但能被活性炭

28、、硅藻土吸附；二、可濾過性，可通過一般濾器進(jìn)入濾液中，但能被活性炭、硅藻土吸附；三、不揮發(fā)性。三、不揮發(fā)性。b b：熱原污染的途徑：熱原污染的途徑（1 1）注射用水）注射用水 注射用水是設(shè)備、器具清洗、溶液配制的基礎(chǔ)，這是注射液污染的一個(gè)重注射用水是設(shè)備、器具清洗、溶液配制的基礎(chǔ)，這是注射液污染的一個(gè)重要原因。要原因。3.3.13.3.1內(nèi)毒素控制內(nèi)毒素控制b b：熱原污染的途徑：熱原污染的途徑（2 2）從原輔料中帶入）從原輔料中帶入 包裝不適宜或破損，以及一些本身容易滋生微生物的原輔料，如胰島素、包裝不適宜或破損，以及一些本身容易滋生微生物的原輔料，如胰島素、葡萄糖等。葡萄糖等。（3 3）從

29、容器、用具、管道和裝置等帶入）從容器、用具、管道和裝置等帶入 如：器具清洗后未能及時(shí)干燥，滋生微生物，繼而引發(fā)熱原污染；清洗過如：器具清洗后未能及時(shí)干燥，滋生微生物，繼而引發(fā)熱原污染；清洗過程不徹底或被外部清洗水污染；在滅菌除熱原過程中滅菌工藝條件發(fā)生偏離。程不徹底或被外部清洗水污染；在滅菌除熱原過程中滅菌工藝條件發(fā)生偏離。（4 4）制備過程中的污染）制備過程中的污染 制備過程中，由于操作時(shí)間長，裝置不密閉，人員操作不當(dāng)?shù)榷紩?huì)增加微制備過程中，由于操作時(shí)間長，裝置不密閉，人員操作不當(dāng)?shù)榷紩?huì)增加微生物污染的機(jī)會(huì)，從而可能產(chǎn)生熱原。生物污染的機(jī)會(huì)，從而可能產(chǎn)生熱原。技術(shù)要求：技術(shù)要求： 各工藝加工

30、前應(yīng)盡可能降低污染物水平，同時(shí)在加工過程中防止引入新的各工藝加工前應(yīng)盡可能降低污染物水平，同時(shí)在加工過程中防止引入新的污染，如潔凈環(huán)境的定期監(jiān)控、采取防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施、污染，如潔凈環(huán)境的定期監(jiān)控、采取防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施、a/ba/b區(qū)清洗和區(qū)清洗和消毒劑配制用水應(yīng)符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)、控制清潔效果。消毒劑配制用水應(yīng)符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)、控制清潔效果。 應(yīng)以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔對(duì)設(shè)備和用具進(jìn)行清潔、干燥和（或）消毒，以控制應(yīng)以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔對(duì)設(shè)備和用具進(jìn)行清潔、干燥和（或）消毒，以控制微生物污染水平和內(nèi)毒素的影響。清潔后應(yīng)及時(shí)干燥，必要時(shí)進(jìn)行滅菌處理。微生物污染水平和內(nèi)毒素的影響。清潔后應(yīng)及時(shí)干

31、燥，必要時(shí)進(jìn)行滅菌處理。 直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)清洗，并根據(jù)其性質(zhì)選擇合適的滅菌方式和除直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)清洗，并根據(jù)其性質(zhì)選擇合適的滅菌方式和除熱原方式，確保符合預(yù)期的使用目的。熱原方式，確保符合預(yù)期的使用目的。 除菌過濾和濕熱滅菌已經(jīng)被證明不能有效地除去內(nèi)毒素。除菌過濾和濕熱滅菌已經(jīng)被證明不能有效地除去內(nèi)毒素。 適當(dāng)?shù)脑O(shè)備清潔、干燥和儲(chǔ)存措施能有效地控制微生物污染水平及細(xì)菌內(nèi)適當(dāng)?shù)脑O(shè)備清潔、干燥和儲(chǔ)存措施能有效地控制微生物污染水平及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染水平。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于拆裝、清潔、消毒或滅菌。如沒有適當(dāng)?shù)亩舅氐奈廴舅?。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于拆裝、清潔、消毒或滅菌。如沒有適當(dāng)?shù)囊?guī)程，工藝

32、設(shè)備的上游及下游均有可能被細(xì)菌內(nèi)毒素污染。設(shè)備表面的內(nèi)毒素規(guī)程，工藝設(shè)備的上游及下游均有可能被細(xì)菌內(nèi)毒素污染。設(shè)備表面的內(nèi)毒素能被高溫干熱滅活，或通過清潔操作從設(shè)備表面除去。某些在線清潔操作可采能被高溫干熱滅活，或通過清潔操作從設(shè)備表面除去。某些在線清潔操作可采用適當(dāng)?shù)募兓蚱渌軇┻M(jìn)行初步清洗，接著用注射用水進(jìn)行最終沖洗。設(shè)用適當(dāng)?shù)募兓蚱渌軇┻M(jìn)行初步清洗，接著用注射用水進(jìn)行最終沖洗。設(shè)備完成清潔后，一般應(yīng)作干燥處理，必要時(shí)滅菌。使用其他溶劑時(shí)注意殘留。備完成清潔后，一般應(yīng)作干燥處理，必要時(shí)滅菌。使用其他溶劑時(shí)注意殘留。除去熱原的方法：除去熱原的方法：（一）加熱法：一般選用干熱滅菌法，

33、如（一）加熱法：一般選用干熱滅菌法，如250250、4545分鐘以上。分鐘以上。（二）酸堿法：酸法氧化，堿法水解。主要應(yīng)用于玻璃容器的去除熱原，如重（二）酸堿法：酸法氧化，堿法水解。主要應(yīng)用于玻璃容器的去除熱原，如重鉻酸鉀溶液浸泡或用稀氫氧化鈉溶液煮鉻酸鉀溶液浸泡或用稀氫氧化鈉溶液煮3030分鐘以上。分鐘以上。（三）蒸餾法：一般用于去除水中的熱源。如生產(chǎn)注射用水的過程中，原水被（三）蒸餾法：一般用于去除水中的熱源。如生產(chǎn)注射用水的過程中，原水被加熱后變?yōu)樗魵?，在蒸餾塔的螺旋管道中向上高速流動(dòng)，由于水的分子量很加熱后變?yōu)樗魵?，在蒸餾塔的螺旋管道中向上高速流動(dòng)，由于水的分子量很小，而內(nèi)毒素分子

34、量相對(duì)較大，在高速運(yùn)行中由于離心力的作用，分子量較大小，而內(nèi)毒素分子量相對(duì)較大，在高速運(yùn)行中由于離心力的作用，分子量較大的內(nèi)毒素被的內(nèi)毒素被“甩甩”出來，形成出來，形成“臟水臟水”流出，從而去除了或是部分去除了內(nèi)毒流出，從而去除了或是部分去除了內(nèi)毒素的水蒸氣繼續(xù)上升，到達(dá)冷凝塔后凝結(jié)成素的水蒸氣繼續(xù)上升，到達(dá)冷凝塔后凝結(jié)成“合格合格”注射用水。注射用水。（四）吸附法：常用的吸附劑為活性炭，可以脫色及有效去除熱原。由于活性（四）吸附法：常用的吸附劑為活性炭，可以脫色及有效去除熱原。由于活性炭自身的雜質(zhì)問題、清潔難度以及可能對(duì)藥物產(chǎn)生吸附，所以慎重使用。炭自身的雜質(zhì)問題、清潔難度以及可能對(duì)藥物產(chǎn)生

35、吸附，所以慎重使用。（五）超濾法：內(nèi)毒素在溶液中，尺寸一般不會(huì)超過（五）超濾法：內(nèi)毒素在溶液中，尺寸一般不會(huì)超過0.1m0.1m，所以，所以0.22m0.22m的除的除菌濾膜對(duì)內(nèi)毒素的去除沒有顯著效果。超濾濾膜控制在菌濾膜對(duì)內(nèi)毒素的去除沒有顯著效果。超濾濾膜控制在50-50050-500分子量，操作時(shí)分子量，操作時(shí)注意溫度和壓力。注意溫度和壓力。（六）其他方法：離子交換法、凝膠過濾法、微波、反滲透等。（六）其他方法：離子交換法、凝膠過濾法、微波、反滲透等。3.3.23.3.2時(shí)限管理：時(shí)限管理：法規(guī)要求：法規(guī)要求： 在一定的條件下，微生物將根據(jù)時(shí)間成幾何級(jí)數(shù)的增長，因此在一定的條件下，微生物將

36、根據(jù)時(shí)間成幾何級(jí)數(shù)的增長，因此“微生物污微生物污染水平監(jiān)測染水平監(jiān)測”實(shí)質(zhì)也是一種時(shí)間間隔管理的實(shí)施方法。同樣滅菌后的物品在存實(shí)質(zhì)也是一種時(shí)間間隔管理的實(shí)施方法。同樣滅菌后的物品在存放過程中，可能受到環(huán)境、人員的污染，出現(xiàn)微生物的滋生，進(jìn)而影響到產(chǎn)品放過程中，可能受到環(huán)境、人員的污染，出現(xiàn)微生物的滋生，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此對(duì)滅菌后的物品存放時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。的質(zhì)量，因此對(duì)滅菌后的物品存放時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 除了微生物要求外，部分產(chǎn)品在溶液或其他狀態(tài)下存在不穩(wěn)定性，極易講除了微生物要求外，部分產(chǎn)品在溶液或其他狀態(tài)下存在不穩(wěn)定性，極易講解，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，因此基于藥品化學(xué)穩(wěn)定性的時(shí)間管理，也是

37、確定存放時(shí)限解，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，因此基于藥品化學(xué)穩(wěn)定性的時(shí)間管理，也是確定存放時(shí)限的制定依據(jù)。的制定依據(jù)。 應(yīng)制定關(guān)鍵操作的時(shí)間限度，如藥液的準(zhǔn)備和過濾應(yīng)考慮從混合調(diào)配開始應(yīng)制定關(guān)鍵操作的時(shí)間限度，如藥液的準(zhǔn)備和過濾應(yīng)考慮從混合調(diào)配開始到過濾的時(shí)間、過濾到灌裝的存放時(shí)間、灌裝的產(chǎn)品在滅菌前的存放時(shí)間，以到過濾的時(shí)間、過濾到灌裝的存放時(shí)間、灌裝的產(chǎn)品在滅菌前的存放時(shí)間，以及已滅菌設(shè)備、容器和密閉系統(tǒng)等的儲(chǔ)存時(shí)間、除菌過濾器的過濾總時(shí)間等。及已滅菌設(shè)備、容器和密閉系統(tǒng)等的儲(chǔ)存時(shí)間、除菌過濾器的過濾總時(shí)間等。第五十六條：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔

38、時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定儲(chǔ)存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十七條：應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及儲(chǔ)存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。3.3.33.3.3批次劃分：批次劃分：法規(guī)要求：法規(guī)要求： 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立必要的企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立必要的“藥品批次管理藥品批次管理”文件，對(duì)藥品批次劃分進(jìn)行明確規(guī)文件，對(duì)藥品批次劃分進(jìn)行明確規(guī)定，應(yīng)能通過批號(hào)追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史。定，應(yīng)能通過批號(hào)追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史。 每個(gè)批次產(chǎn)品應(yīng)具有預(yù)期均一質(zhì)量特性，必要時(shí)應(yīng)采取亞批或其他管理方每個(gè)批次產(chǎn)品應(yīng)具有預(yù)期均一質(zhì)量特性，必要時(shí)應(yīng)采取亞批或其

39、他管理方式，確保潛在的質(zhì)量差異可以在最終產(chǎn)品批號(hào)、最終質(zhì)量檢驗(yàn)明確區(qū)分，并在式，確保潛在的質(zhì)量差異可以在最終產(chǎn)品批號(hào)、最終質(zhì)量檢驗(yàn)明確區(qū)分，并在批記錄中準(zhǔn)確記錄。批記錄中準(zhǔn)確記錄。 例如：小容量注射劑使用同一配制罐一次配制的藥液生產(chǎn)的產(chǎn)品，但使用例如：小容量注射劑使用同一配制罐一次配制的藥液生產(chǎn)的產(chǎn)品，但使用不同的滅菌設(shè)備或者同一滅菌設(shè)備進(jìn)行分次滅菌，可使用亞批號(hào)對(duì)每一滅菌批不同的滅菌設(shè)備或者同一滅菌設(shè)備進(jìn)行分次滅菌，可使用亞批號(hào)對(duì)每一滅菌批次進(jìn)行追蹤，最終檢驗(yàn)時(shí)每一亞批的產(chǎn)品進(jìn)行單獨(dú)的無菌檢驗(yàn)。次進(jìn)行追蹤，最終檢驗(yàn)時(shí)每一亞批的產(chǎn)品進(jìn)行單獨(dú)的無菌檢驗(yàn)。 第六十條：除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分

40、的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；3.3.43.3.4清場管理：清場管理：法規(guī)要求：法規(guī)要求：背景介紹：背景介紹： 為了防止藥品生產(chǎn)中不同品種、規(guī)格、批號(hào)間的污染和交叉污染，各生產(chǎn)為了防止藥品生產(chǎn)中不同品種、規(guī)格、批號(hào)間的污染和交叉污染，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或批號(hào)前，應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場所。工序在生產(chǎn)結(jié)束、更換品種及規(guī)格或批號(hào)前，應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場所。 清場是清場是“5s5s管理管理”（整理、整頓、清掃、清潔、素養(yǎng)）在污染控制方面的（整理、整頓、清掃、清

41、潔、素養(yǎng)）在污染控制方面的具體體現(xiàn)，其主要內(nèi)容包括清除非本批生產(chǎn)用物品，將待用物品正確放置和標(biāo)具體體現(xiàn)，其主要內(nèi)容包括清除非本批生產(chǎn)用物品，將待用物品正確放置和標(biāo)識(shí)等內(nèi)容。識(shí)等內(nèi)容。 清潔是去除殘留，防止交叉污染的關(guān)鍵工藝，國內(nèi)通常將清潔視為清場的清潔是去除殘留，防止交叉污染的關(guān)鍵工藝，國內(nèi)通常將清潔視為清場的主要內(nèi)容，清潔主要是清除上批產(chǎn)品的殘留污染，使上批產(chǎn)品殘留的活性成分主要內(nèi)容，清潔主要是清除上批產(chǎn)品的殘留污染，使上批產(chǎn)品殘留的活性成分對(duì)后續(xù)生產(chǎn)的污染控制在安全限度內(nèi)。從衛(wèi)生角度而言，清潔也可以去除關(guān)鍵對(duì)后續(xù)生產(chǎn)的污染控制在安全限度內(nèi)。從衛(wèi)生角度而言，清潔也可以去除關(guān)鍵第一百九十九條：

42、生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔劑待用狀態(tài)，檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。3.3.43.3.4清場管理：清場管理：背景介紹：背景介紹：操作區(qū)的微生物污染和非活性微粒污染，有助于設(shè)備消毒和滅菌，因此清潔和操作區(qū)的微生物污染和非活性微粒污染，有助于設(shè)備消毒和滅菌，因此清潔和消毒往往是緊密相連的。消毒往往是緊密相連的。 生產(chǎn)人員應(yīng)接受定期培訓(xùn)，形成按規(guī)程辦事、按規(guī)定填寫記錄、發(fā)生偏差生產(chǎn)人員應(yīng)接受定期培訓(xùn)，形成按規(guī)程辦事、按規(guī)定填

43、寫記錄、發(fā)生偏差應(yīng)及時(shí)匯報(bào)上級(jí)的良好習(xí)慣，從而最大限度地預(yù)防人為的污染因素。應(yīng)及時(shí)匯報(bào)上級(jí)的良好習(xí)慣，從而最大限度地預(yù)防人為的污染因素。實(shí)施指導(dǎo)：實(shí)施指導(dǎo)：a a：清場要求：清場要求生產(chǎn)前應(yīng)確定設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的生產(chǎn)前應(yīng)確定設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品。比如上批產(chǎn)品傳送線接口處可能出現(xiàn)產(chǎn)品意外脫落，生產(chǎn)線生產(chǎn)停機(jī)時(shí)雜品。比如上批產(chǎn)品傳送線接口處可能出現(xiàn)產(chǎn)品意外脫落，生產(chǎn)線生產(chǎn)停機(jī)時(shí)輸送線的殘留品或包裝材料，上批產(chǎn)品生產(chǎn)的作業(yè)記錄或者生產(chǎn)結(jié)束后設(shè)備維輸送線的殘留品或包裝材料，上批產(chǎn)品生產(chǎn)的作業(yè)記錄或者生產(chǎn)結(jié)束后設(shè)備維護(hù)用工具等，生

44、產(chǎn)人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況制定檢查清單，并逐一核查，由崗位負(fù)護(hù)用工具等，生產(chǎn)人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況制定檢查清單，并逐一核查，由崗位負(fù)責(zé)人或質(zhì)量人員復(fù)核簽字后方可生產(chǎn)。責(zé)人或質(zhì)量人員復(fù)核簽字后方可生產(chǎn)。稱量后暫不使用的物料或批生產(chǎn)結(jié)束時(shí)未使用完畢的尾料，應(yīng)在適當(dāng)潔凈級(jí)稱量后暫不使用的物料或批生產(chǎn)結(jié)束時(shí)未使用完畢的尾料，應(yīng)在適當(dāng)潔凈級(jí)別下密封完好。別下密封完好。3.3.43.3.4清場管理：清場管理：實(shí)施指導(dǎo)：實(shí)施指導(dǎo)：a a：清場要求：清場要求不同物料或者同一種物料的不同處理狀態(tài)應(yīng)有效隔離和顯著標(biāo)識(shí)（如已經(jīng)滅不同物料或者同一種物料的不同處理狀態(tài)應(yīng)有效隔離和顯著標(biāo)識(shí)（如已經(jīng)滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的區(qū)分，清潔工具與待清潔工具的區(qū)分等），防止誤用，菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的區(qū)分，清潔工具與待清潔工具的區(qū)分等），防止誤用，如無菌區(qū)廢棄的不合格品宜制定專區(qū)、使用顯著區(qū)分的專用容器存放；現(xiàn)場檢如無菌區(qū)廢棄的不合格品宜制定專區(qū)、使用顯著區(qū)分的專用容器存放；現(xiàn)場檢查用樣品或標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)