粉液雙室袋使用更安全

1、-作者xxxx-日期xxxx粉液雙室袋使用更安全【精品文檔】粉-液雙室袋制劑使用更安全2011/5/25/10:6來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)作者：應(yīng)星 魏小蘋 朱曉萍    【慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)】 將臨床上配制后不穩(wěn)定，需要臨時(shí)配制的粉針劑與大容量注射劑（溶解液）通過(guò)不同腔室組合在同一容器中即制成粉-液雙室袋制劑。其在臨床上主要特點(diǎn)是： ·    兼具非PVC軟袋輸液具有的封閉非空氣依賴系統(tǒng)，避免外界空氣或氣載污染物進(jìn)入容器，有效控制靜脈輸液環(huán)境空氣污染。     在絕對(duì)密閉包裝

2、環(huán)境下溶解，避免了其遭受常規(guī)穿刺配藥過(guò)程產(chǎn)生的微粒污染（穿刺落屑）和不潔凈配制環(huán)境的細(xì)菌污染，進(jìn)而避免患者因靜脈輸液污染出現(xiàn)輸液反應(yīng)，減少醫(yī)療事故的發(fā)生。     3無(wú)需專設(shè)輸液配制場(chǎng)所和專業(yè)配制人員，減輕臨床用藥和配藥操作的工作強(qiáng)度，提高工作效率，進(jìn)而提高醫(yī)療護(hù)理服務(wù)質(zhì)量，降低醫(yī)院人工和設(shè)備醫(yī)療成本。     4投藥量預(yù)先配好，減少醫(yī)療錯(cuò)誤發(fā)生；溶解操作過(guò)程簡(jiǎn)單，有利于緊急情況發(fā)生時(shí)能迅速地應(yīng)對(duì)。     5與傳統(tǒng)西林瓶與輸液（溶解液）混合配制相比，增加了藥物與輸液制劑的準(zhǔn)

3、確配制性。     6減少輸液藥劑配制時(shí)使用的一次性無(wú)菌加藥器和傳統(tǒng)存放粉針劑的玻璃西林瓶的消耗數(shù)量，節(jié)約材料使用；減少醫(yī)療廢棄物的產(chǎn)生；廢棄物處理簡(jiǎn)單環(huán)保。     粉-液雙室袋產(chǎn)品是將溶液與無(wú)菌粉針劑置于同一塑料容器不同腔室內(nèi)，該容器既要符合輸液用容器的要求，同時(shí)也要符合無(wú)菌粉針劑容器的要求。所以在進(jìn)行這類容器的評(píng)價(jià)時(shí)，除輸液用容器和材料的一般要求外，還需要考慮其與玻璃瓶容器的同等性及容器/材料與藥物相容性，而不能只是簡(jiǎn)單的以容器/材料符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求即可使用來(lái)評(píng)價(jià)其是否可用于粉-液雙室袋產(chǎn)品。  &

4、#160;  粉-液雙室袋容器制劑其主要生產(chǎn)工藝包括：膜>制袋>溶解液罐裝>滅菌>無(wú)菌分裝>包裝，其中有三個(gè)關(guān)鍵步驟必須確保，即虛焊強(qiáng)度（弱封強(qiáng)度）、生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌操作和無(wú)菌保證、產(chǎn)品阻隔性能。     目前，在我國(guó)還未有粉-液雙室袋容器包裝的制劑上市，而這類產(chǎn)品在日本已有15年臨床應(yīng)用的歷史，在美國(guó)也有近十年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。雙室袋輸液雙室袋輸液臨床輸液治療時(shí)通常會(huì)將13種藥物加入基本輸液中，在配制過(guò)程中因穿刺和混合而使輸液理化性質(zhì)變化都會(huì)產(chǎn)生大量的不溶性微粒，微粒進(jìn)入人體后會(huì)堵塞毛細(xì)血管形成血栓和肉芽

5、腫；配制過(guò)程還有可能出現(xiàn)錯(cuò)配和細(xì)菌污染，增加護(hù)理人員的勞動(dòng)強(qiáng)度，增加具有潛在感染危險(xiǎn)的針刺傷發(fā)生幾率，不利于護(hù)理人員的職業(yè)安全；配制過(guò)程耗時(shí)，不利于患者急救用藥。為此，臨床上亟須能快速方便使用的治療輸液。于是人們?cè)O(shè)想使用雙室容器包裝輸液，在生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯藏過(guò)程中，分裝于一個(gè)包裝的兩個(gè)隔室內(nèi)的成分始終保持隔離，使用時(shí)通過(guò)外力使隔室的可開(kāi)間隔打開(kāi)，兩室相通，混合后即可使用。這種“全合一”理念在疫苗注射裝置中已廣泛應(yīng)用，如德國(guó)Vetter公司的Lyo-Ject疫苗產(chǎn)品就采用一種雙室注射裝置。此外，也有小容量注射劑容器采用此種雙室裝置，如Haber等發(fā)明了一種中間隔有可破裂隔層的雙室藥瓶。然而，要將該

6、“全合一”的包裝形式應(yīng)用于在輸液產(chǎn)品，鑒于包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備工藝要求苛刻，截至上個(gè)世紀(jì)90年代進(jìn)展緩慢。近年來(lái)，隨著非聚氯乙烯（PVC）復(fù)合膜的發(fā)展，雙室袋輸液產(chǎn)品迅速發(fā)展起來(lái)。雙室袋輸液強(qiáng)調(diào)的是在與外界完全隔絕的情況下混合兩種成分進(jìn)行配制，避免藥液污染。根據(jù)雙室內(nèi)容物的物態(tài)不同，雙室袋可分為液液雙室和固液雙室，液液雙室主要用于全營(yíng)養(yǎng)輸液和透析液，克服溶液配伍穩(wěn)定性問(wèn)題；而固液雙室中固體內(nèi)容物大多為頭孢類和青霉素類抗生素等在水中不穩(wěn)定的藥物，當(dāng)然也可以是抗腫瘤藥物，避免了臨床使用時(shí)配制的諸多不利因素。液液雙室：解決配伍穩(wěn)定性問(wèn)題全營(yíng)養(yǎng)輸液全營(yíng)養(yǎng)輸液含有各種氨基酸、葡萄糖和各種電解質(zhì)，其中葡萄糖

7、和色氨酸會(huì)發(fā)生美拉德（Maillard）反應(yīng)，配伍不穩(wěn)定，因此有人將葡萄糖改換成木糖醇或山梨醇，但葡萄糖作為能量來(lái)源的優(yōu)點(diǎn)是其他糖類難以替代的。為了解決配伍穩(wěn)定問(wèn)題，日本人將輸液中的色氨酸換成乙酰色氨酸；而1984年Frese-nius Kabi公司在前西德上市的雙室袋全營(yíng)養(yǎng)制劑AMINOMIX，其中A袋裝氨基酸溶液，B袋裝葡萄糖電解質(zhì)溶液，臨用時(shí)擠開(kāi)袋間可開(kāi)封條，混合后使用；日本味之素株式會(huì)社在1993年仿制了該產(chǎn)品。透析液在各種腎透析液和腹膜透析液中，碳酸氫鹽透析液使用安全，患者耐受性好，生物相容性明顯優(yōu)于乳酸鹽。但碳酸氫鹽會(huì)與透析液中的鈣離子反應(yīng)生成沉淀，一般分別包裝，臨用前混合。200

8、4年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了BAXTER公司的雙室袋腎透析液產(chǎn)品ACCUSOL。2003年，日本味之素株氏會(huì)社則在本國(guó)上市了雙室袋腎透析液HF-SOLITABWKIT。國(guó)內(nèi)上海長(zhǎng)征富民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙袋組合系統(tǒng)與中美合資的廣州百特醫(yī)療用品有限公司的雙袋組合系統(tǒng)類似，不同于上述雙室袋產(chǎn)品。國(guó)外Hickman等采用擠出吹塑一次成型工藝制備液液雙室容器。該容器中隔比外壁薄，且寬度小于雙室的相對(duì)兩側(cè)壁，形成凹陷，使用時(shí)方便牽拉，使中隔斷裂，兩室溶液可以均勻混合。該生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，但是只能生產(chǎn)硬質(zhì)塑料容器，不能直接灌裝藥液，若加以改進(jìn)，可以制成軟袋并能同時(shí)灌封則更好。固液雙室：解決水不穩(wěn)定問(wèn)題國(guó)外Futag

9、awa等發(fā)明了一種可防水的雙室袋，裝固體藥物的隔室前外層覆鋁箔，可以遮光，防止水蒸氣穿透。1996年，大冢制藥株式會(huì)社在日本上市了世界上第一個(gè)頭孢類雙室袋產(chǎn)品頭孢唑啉鈉氯化鈉注射液。Barney等發(fā)明了帶有小扣保持折疊狀態(tài)的雙室袋，B.BRAUN公司應(yīng)用此項(xiàng)專利技術(shù)制備出雙室袋容器DUPLEX。該公司1993年便開(kāi)始研究該技術(shù)，直到2001年7月，第一個(gè)采用該項(xiàng)技術(shù)的產(chǎn)品頭孢唑啉鈉葡萄糖注射液才被FDA批準(zhǔn)上市。2004和2005年，頭孢噻肟和頭孢曲松鈉的兩種葡萄糖雙室袋注射液也分別上市。我國(guó)湖南千山制藥機(jī)械有限公司開(kāi)發(fā)的雙室雙管輸液袋也申請(qǐng)了實(shí)用新型專利，其袋體內(nèi)分隔為兩個(gè)區(qū)域，兩區(qū)域之間用

10、可拉開(kāi)分割焊縫隔開(kāi)，出藥嘴與兩室之任一室相連。上述雙室袋產(chǎn)品在制袋過(guò)程中時(shí)均需有一個(gè)制雙室過(guò)程，生產(chǎn)設(shè)備要求高。德國(guó)人Muller等則設(shè)計(jì)了兩只袋，分別獨(dú)立灌裝藥液并滅菌，之后再用可開(kāi)焊縫接合起來(lái)，兩室之間采用用邊緣連接或膠管連接，使用時(shí)該邊緣或膠管通過(guò)外力可以打開(kāi)，使兩室相通，藥液混溶備用。該技術(shù)很好地解決了兩種成分不能在相同條件下滅菌的難題，避免了敏感成分在滅菌過(guò)程中降解或失效，且工藝簡(jiǎn)單，類似于單室袋產(chǎn)品，因此工藝優(yōu)勢(shì)明顯。包裝材料：國(guó)產(chǎn)非PVC期待加緊開(kāi)發(fā)雙室袋輸液的包裝材料至關(guān)重要，可極大地影響產(chǎn)品質(zhì)量?，F(xiàn)應(yīng)用比較廣泛的輸液包裝為玻璃瓶和硬質(zhì)塑料瓶，它們存在一個(gè)共同的弱點(diǎn)，即在使用過(guò)

11、程中需形成空氣回路，從而增加了輸液過(guò)程中的二次污染，特別是在醫(yī)院雜菌較多和衛(wèi)生條件較差的地方使用,造成的污染更加嚴(yán)重。PVC輸液軟袋在使用過(guò)程中可依靠自身張力壓迫藥液滴出,大大降低了藥液被二次污染的概率。但缺點(diǎn)是，其中含有致癌性增塑劑鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局早在2000年9月即叫停了PVC輸液袋的注冊(cè)。近年來(lái),發(fā)達(dá)國(guó)家輸液產(chǎn)品普遍使用非PVC多層共擠膜或復(fù)合膜軟袋。雙室袋的關(guān)鍵是可開(kāi)焊封在平常存放時(shí)嚴(yán)格隔離雙室，而使用時(shí)在一定外力下打開(kāi)，使兩室相通。這就要求其材料機(jī)械性質(zhì)不隨外力而發(fā)生線性變化，封條和包裝材料一般應(yīng)相同，故采用非PVC復(fù)合膜就成為最佳選擇。非PVC

12、復(fù)合膜彈性好，抗跌落，耐高溫，透光好，對(duì)水汽和氧的阻隔性能好，且熱封性能好，可以強(qiáng)焊和弱焊，弱焊的封條可在一定外力下打開(kāi)，使隔斷的雙室相通，因此現(xiàn)在上市的雙室袋基本上均采用非PVC復(fù)合膜。我國(guó)連云港中金鋁箔包裝有限公司研制生產(chǎn)的非PVC復(fù)合膜推廣應(yīng)用剛剛起步，現(xiàn)該復(fù)合膜幾乎全部依賴進(jìn)口，致使雙室袋產(chǎn)品生產(chǎn)成本居高不下，因此應(yīng)加緊開(kāi)發(fā)和推廣使用國(guó)產(chǎn)PVC復(fù)合膜。三點(diǎn)不足：亟待認(rèn)真改進(jìn)完善雙室袋包裝的輸液非常符合臨床上安全、迅速、方便輸液治療的要求，尤其適合戰(zhàn)時(shí)輸液，也利于保證醫(yī)療條件落后地區(qū)人民的用藥安全，應(yīng)大力發(fā)展推廣。但雙室袋本身仍存在一些不足。一是固液雙室包裝中固體活性藥物劑量不能隨患者病

13、情自由調(diào)節(jié)，因此必須增加包裝規(guī)格。二是為了確保滅菌和貯藏運(yùn)輸過(guò)程中可開(kāi)焊縫的密封性及使用時(shí)能方便打開(kāi)，對(duì)包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備和工藝穩(wěn)定性要求很高，如何保證高成品率是工業(yè)化生產(chǎn)中不可回避的問(wèn)題，尤其是國(guó)產(chǎn)材料和設(shè)備要面臨更大的質(zhì)量穩(wěn)定性問(wèn)題。三是雙室袋包裝材料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待建立與完善，國(guó)外雖有不少產(chǎn)品面市，但國(guó)內(nèi)有關(guān)這方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，也未見(jiàn)國(guó)家或行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)頒布，因此亟須制定相應(yīng)的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。胡昌勤主任隨國(guó)家局團(tuán)組赴日本進(jìn)行藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制調(diào)研 2009-11-05 14:08  2009年8月30日至2009年9月4日，由國(guó)家局注冊(cè)司化藥處侯仁

14、萍處長(zhǎng)帶隊(duì)，中檢所胡昌勤、藥審中心黃曉龍、魏農(nóng)農(nóng)、國(guó)家局綜合處夏軍平和國(guó)合司周冉一行六人赴日本對(duì)藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制進(jìn)行調(diào)研。本次調(diào)研主要從以下四方面對(duì)即配型產(chǎn)品進(jìn)行較為全面的了解。一、                      日本厚生勞動(dòng)省藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)（PMDA）對(duì)即配型產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)通過(guò)PMDA的介紹與雙方之間的交流，了解到日本厚生勞動(dòng)省對(duì)粉-液即配型雙室袋包材的基本要求原則

15、上是按照日局方的塑料容器試驗(yàn)法來(lái)確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求。對(duì)其穩(wěn)定性，通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察并確認(rèn)溶解液及藥物的溶出以及與包材的相容性等問(wèn)題。包材和藥物之間的相容性、是否有溶出等，可以通過(guò)日局方的塑料容器試驗(yàn)法中的溶出試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。（包材的）滲透性方面，相關(guān)的試驗(yàn)方法及標(biāo)準(zhǔn)要求在日局方的塑料容器試驗(yàn)法中也都有要求，可通過(guò)此試驗(yàn)進(jìn)行滲透性的試驗(yàn)。針對(duì)即配型產(chǎn)品在申報(bào)審評(píng)上的一些特殊要求。PMDA介紹：在日本，最簡(jiǎn)單的即配型產(chǎn)品是在注射筒內(nèi)裝入藥物，此類產(chǎn)品如注射筒已作為醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)并取得批文，則只需將藥物裝入注射筒內(nèi)，將即配型產(chǎn)品整體作為藥品進(jìn)行申報(bào)即可；但如果此注射筒未取得批文，則在即配型產(chǎn)品整體

16、作為藥品進(jìn)行申報(bào)的同時(shí)，也需將注射筒作為醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)。如果內(nèi)裝藥品為仿制藥時(shí)，只需進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)即可，不過(guò)也有部分此類產(chǎn)品須重新申報(bào)注冊(cè)。作為厚生省對(duì)于粉液即配型產(chǎn)品的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，可總結(jié)歸納為以下兩點(diǎn)：第一、對(duì)即配型產(chǎn)品的兩個(gè)不同腔室內(nèi)的藥品，分別進(jìn)行單獨(dú)的審評(píng)，即其中的輸液采用輸液的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，而抗生素則采用抗生素的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審評(píng)，這是審評(píng)的基本原則。第二、在日局方中有塑料容器試驗(yàn)法，即配型產(chǎn)品所用包材必須符合塑料容器試驗(yàn)法的有關(guān)要求。符合塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)是最起碼的要求，包裝材料首先要符合日局方的塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還需將藥品放入最后包裝形式下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，通過(guò)穩(wěn)

17、定性試驗(yàn)結(jié)果來(lái)判斷其是否符合要求。簡(jiǎn)而言之，即首先要符合日局方的塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)，但最終還要通過(guò)對(duì)在最終包裝形態(tài)下的產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)以確認(rèn)在溶出等方面是否符合要求。雖然是即配型產(chǎn)品，但和玻璃容器裝抗生素是完全一樣的，對(duì)于粉-液即配型雙室袋產(chǎn)品，液體部分須通過(guò)最終滅菌， F0值可達(dá)12以上。對(duì)于粉末灌裝部分，與一般的玻璃容器無(wú)菌灌裝的要求一樣，需要考察無(wú)菌灌裝的條件等，這些都需要在審批前對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)以及工藝進(jìn)行檢查，確認(rèn)后才能進(jìn)行產(chǎn)品審批。目前日本已上市的粉-液即配型雙室袋，其液體部分的F0均大于12，粉末灌裝也完全是在無(wú)菌狀態(tài)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝并達(dá)到與玻璃容器灌裝同樣的標(biāo)準(zhǔn)。二、 

18、                     即配型產(chǎn)品在審評(píng)中的關(guān)注點(diǎn)在經(jīng)過(guò)與PMDA的交流后，代表團(tuán)專程拜訪了日本粉-液即配型產(chǎn)品的藥學(xué)主審人員谷本教授。谷本教授認(rèn)為，對(duì)于粉-液即配型產(chǎn)品，首先需要進(jìn)行玻璃瓶容器包裝產(chǎn)品與即配型產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。因?yàn)椴煌陌b材料對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量可能產(chǎn)生不同的影響。塑料材料與固體的抗生素接觸時(shí)，就可能涉及到合成塑料添加物對(duì)抗生素的影響，所以需要考慮塑料添加物對(duì)抗生素

19、的影響。因抗生素粉末有可能與塑料容器相互作用，可能會(huì)有物質(zhì)滲出，有時(shí)甚至還會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而影響藥物的質(zhì)量，故需要提供充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明抗生素與包裝容器具有良好的相容性。玻璃瓶裝抗生素和塑料袋裝抗生素，質(zhì)量同等是基本原則。對(duì)于雙室袋產(chǎn)品，一個(gè)腔室存放抗生素，一個(gè)腔室存放溶解液?？股夭糠郑瑧?yīng)與玻璃瓶產(chǎn)品具有同質(zhì)性，并達(dá)到同等的質(zhì)量；同時(shí)考慮到塑料包裝容器（因?yàn)椴Ａ恳呀?jīng)有很長(zhǎng)的使用歷史，故知道它沒(méi)有多大的問(wèn)題）的好壞會(huì)大大影響抗生素的質(zhì)量，所以在溶解液這部分，在確認(rèn)它的質(zhì)量的時(shí)候，除了采用與一般玻璃瓶一樣的確認(rèn)方法以外，還要考慮某些溶出的物質(zhì)在混合以后會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生的影響，這需要進(jìn)行比較細(xì)致

20、的研究。粉-液即配型產(chǎn)品在生產(chǎn)中的重點(diǎn)就是無(wú)菌保障水平。首先要確保原料的無(wú)菌，其次需要在無(wú)菌狀態(tài)下的無(wú)菌灌裝，同時(shí)在灌裝時(shí)，如有用到一些氣體（如氮?dú)猓?，氣體也都要保持無(wú)菌狀態(tài)，也就是整個(gè)生產(chǎn)工藝從原料到生產(chǎn)，一定要注意無(wú)菌保證這一重點(diǎn)。按照ICH的規(guī)定，現(xiàn)在對(duì)無(wú)菌灌裝、無(wú)菌工藝完全是按照GMP的要求對(duì)整個(gè)工藝過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格控制。抗生素雙室袋產(chǎn)品在制備過(guò)程的熱封也是較為關(guān)鍵的工藝，需要考察熱封過(guò)程對(duì)抗生素的影響。如果使用膠粘合的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行封口，則更要注意它會(huì)不會(huì)有溶出，是否對(duì)產(chǎn)品有影響，雙室袋的封口的難度和要求都是非常高的。另外，粉液即配型產(chǎn)品的GMP管理對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。如果GMP能做的

21、非常好，能從GMP管理對(duì)其進(jìn)行控制，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)該沒(méi)有問(wèn)題。對(duì)于粉-液即配型雙室袋藥品，日本的管理是：抗生素要符合作為抗生素藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，溶解液也要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在這兩個(gè)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）都符合時(shí)還需要從GMP的角度再去確認(rèn)生產(chǎn)企業(yè)是否達(dá)到GMP要求，這點(diǎn)非常重要。需要再次強(qiáng)調(diào)與藥品質(zhì)量相關(guān)的包裝材料。日局方塑料容器試驗(yàn)法作為包材審評(píng)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，必須符合要求，但這僅僅是一個(gè)最基本的要求。另外，日局方塑料容器試驗(yàn)法是針對(duì)所有包材而言的，但是針對(duì)抗生素產(chǎn)品還要進(jìn)行更進(jìn)一步的技術(shù)審評(píng)。以軟袋的水蒸氣透過(guò)率為例，如水蒸氣透過(guò)率只是符合要求，則放置三年后，可能內(nèi)容物的溶劑因揮發(fā)而減少，導(dǎo)致滲透壓升高，同時(shí)

22、，溶解以后的抗生素濃度都會(huì)發(fā)生變化，所以從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，在設(shè)計(jì)這個(gè)（產(chǎn)品）時(shí)，對(duì)于包材的水蒸氣透過(guò)就要進(jìn)行比較嚴(yán)格的控制。所用的塑料包裝材料除應(yīng)符合日局方的塑料容器試驗(yàn)法以外，對(duì)每個(gè)產(chǎn)品所用的包材都應(yīng)該進(jìn)行研究確認(rèn)。當(dāng)然，針對(duì)每個(gè)包材的特定的添加物要進(jìn)行確認(rèn)的話，難度可能比較高，這一點(diǎn)可能做不到。但是，最起碼要對(duì)可能出現(xiàn)的這一類的添加物進(jìn)行研究，看到底是否會(huì)超出日局方的技術(shù)要求。三、即配型產(chǎn)品在日本的臨床使用情況代表團(tuán)專訪了東京大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，了解粉-液即配型產(chǎn)品在臨床使用的具體情況。藥劑科的藥劑調(diào)制流程為：處方計(jì)算調(diào)制發(fā)放藥劑。對(duì)于粉液即配型雙室袋產(chǎn)品，確實(shí)能方便的臨床使用，降低了藥品在配

23、制過(guò)程中的染菌幾率。對(duì)于傳統(tǒng)包裝產(chǎn)品和即配型產(chǎn)品的使用比例，不同的產(chǎn)品存在較大的差異。如抗生素產(chǎn)品，通常在單次給藥量大的情況下，則需一次使用多個(gè)單劑量包裝的即配型產(chǎn)品，臨床使用起來(lái)并不方便，此時(shí)，玻璃瓶裝（傳統(tǒng)粉針）的用量就較大；如單劑量包裝的即配型產(chǎn)品能有效滿足臨床治療需要，則雙室袋產(chǎn)品在臨床使用中所占比例就大。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和傳統(tǒng)粉針在臨床上的不良反應(yīng)，目前沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示兩者存在差異。該醫(yī)院通過(guò)試驗(yàn)比較不同品種的粉-液即配型產(chǎn)品與玻璃瓶包裝的粉針，結(jié)果顯示大部分的粉-液即配型產(chǎn)品的可見(jiàn)異物以及不溶性微粒數(shù)目均低于玻璃瓶包裝的粉針產(chǎn)品。由此可以看出，粉-液即配型產(chǎn)品的質(zhì)量不低于傳統(tǒng)的玻璃

24、瓶包裝的粉針。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和玻璃瓶包裝的粉針的價(jià)格問(wèn)題。同樣一個(gè)產(chǎn)品不同的包裝，粉-液即配型產(chǎn)品價(jià)格高約200400日元（折合人民幣14-28元）。但是玻璃瓶在溶解的時(shí)候還需要使用針筒等配套使用的醫(yī)療器械，所以加上這些配套器械的費(fèi)用，從整體使用價(jià)格而言，即配型產(chǎn)品價(jià)格還要便宜一些。一般來(lái)說(shuō)醫(yī)生還是希望使用即配型產(chǎn)品的，主要原因有兩點(diǎn)：第一、可以使護(hù)士在操作時(shí)更方便；第二、醫(yī)生對(duì)于無(wú)菌非常重視。所以大多數(shù)的醫(yī)生還是會(huì)從護(hù)士的操作便利性和無(wú)菌的安全性來(lái)選擇即配型產(chǎn)品。四、          

25、            座談?dòng)懻撆c生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)觀摩本次考察活動(dòng)中，代表團(tuán)還與日本大冢公司從事即配型產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)人員進(jìn)行了比較充分的座談與討論，并分別對(duì)正在生產(chǎn)粉-液即配型產(chǎn)品與液-液即配型產(chǎn)品的兩條生產(chǎn)線進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)觀摩。了解到的粉-液即配型產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)如下：粉-液多室袋注射劑除了滿足液體部分的終端過(guò)度殺滅的無(wú)菌條件、粉體灌裝的無(wú)菌保障水平符合基本要求之外，還有以下特殊要求：1、     制袋灌裝設(shè)備及生產(chǎn)工藝必須進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)封邊強(qiáng)

26、度、隔壁（虛焊）的隔離和開(kāi)通效果及可靠性進(jìn)行確認(rèn)。2、     滅菌工藝可同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品的滅菌和干燥（濕熱滅菌釜兼有滅菌和無(wú)菌干燥功能），滅菌工藝必須進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)空室滅菌效果、滅菌后的干燥效果進(jìn)行驗(yàn)證。3、     滅菌后產(chǎn)品的卸載以及輸送至粉體灌裝前的無(wú)菌保證工藝主要通過(guò)配置層流保護(hù)下的自動(dòng)卸載設(shè)備和自動(dòng)傳輸裝置實(shí)現(xiàn)，以防止人員操作而產(chǎn)生的污染。4、     無(wú)菌灌裝的粉末吸濕較強(qiáng)且水分會(huì)影響藥物穩(wěn)定性，所以在生產(chǎn)過(guò)程中必須嚴(yán)格控制無(wú)菌混粉、灌裝區(qū)域內(nèi)的溫度、相對(duì)濕度和袋

27、內(nèi)的水分以及部件和工具的干燥度。5、     生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)不同階段的中間產(chǎn)品進(jìn)行檢漏，包括密封檢查、檢漏、阻隔膜密封檢查等，以此保證最終成品的密封性能。6、     產(chǎn)品采用阻隔膜包裝，可有效阻斷一定氧氣、水蒸氣透過(guò)，且通過(guò)單側(cè)透明阻隔膜包裝可對(duì)無(wú)菌灌裝粉末進(jìn)行目視檢查；并根據(jù)實(shí)際需要，可以在阻隔膜內(nèi)側(cè)加入抗氧劑和干燥劑以除去氧氣和水分，避免導(dǎo)致對(duì)藥物氧化、分解造成的變色和穩(wěn)定性下降。7、     粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時(shí)間應(yīng)該嚴(yán)格控制。8、  &#

28、160;  對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的潔凈度，除定期實(shí)施環(huán)境監(jiān)測(cè)和空調(diào)系統(tǒng)檢測(cè)外，應(yīng)采用在線監(jiān)測(cè)裝置。五、結(jié)語(yǔ)通過(guò)此次對(duì)即配型產(chǎn)品的調(diào)研，對(duì)這類產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)控制要素和在日本的審評(píng)與基本技術(shù)要求都有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，也對(duì)這類產(chǎn)品在臨床的使用有了初步的認(rèn)識(shí)。這些都為我國(guó)進(jìn)行即配型產(chǎn)品的技術(shù)評(píng)價(jià)與管理提供了非常好的參考信息，有助于我國(guó)對(duì)此類產(chǎn)品的技術(shù)評(píng)價(jià)與管理。胡昌勤主任隨國(guó)家局團(tuán)組赴日本進(jìn)行藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制調(diào)研 2009-11-05 14:08  2009年8月30日至2009年9月4日，由國(guó)家局注冊(cè)司化藥處侯仁萍處長(zhǎng)帶隊(duì)，中檢所胡昌勤、藥審中心黃曉龍、魏農(nóng)農(nóng)、國(guó)家局綜合處夏

29、軍平和國(guó)合司周冉一行六人赴日本對(duì)藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制進(jìn)行調(diào)研。本次調(diào)研主要從以下四方面對(duì)即配型產(chǎn)品進(jìn)行較為全面的了解。一、                      日本厚生勞動(dòng)省藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)（PMDA）對(duì)即配型產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)通過(guò)PMDA的介紹與雙方之間的交流，了解到日本厚生勞動(dòng)省對(duì)粉-液即配型雙室袋包材的基本要求原則上是按照日局方的塑料容器試驗(yàn)法來(lái)確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求。對(duì)其穩(wěn)定性

30、，通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察并確認(rèn)溶解液及藥物的溶出以及與包材的相容性等問(wèn)題。包材和藥物之間的相容性、是否有溶出等，可以通過(guò)日局方的塑料容器試驗(yàn)法中的溶出試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。（包材的）滲透性方面，相關(guān)的試驗(yàn)方法及標(biāo)準(zhǔn)要求在日局方的塑料容器試驗(yàn)法中也都有要求，可通過(guò)此試驗(yàn)進(jìn)行滲透性的試驗(yàn)。針對(duì)即配型產(chǎn)品在申報(bào)審評(píng)上的一些特殊要求。PMDA介紹：在日本，最簡(jiǎn)單的即配型產(chǎn)品是在注射筒內(nèi)裝入藥物，此類產(chǎn)品如注射筒已作為醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)并取得批文，則只需將藥物裝入注射筒內(nèi)，將即配型產(chǎn)品整體作為藥品進(jìn)行申報(bào)即可；但如果此注射筒未取得批文，則在即配型產(chǎn)品整體作為藥品進(jìn)行申報(bào)的同時(shí)，也需將注射筒作為醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)。如果內(nèi)

31、裝藥品為仿制藥時(shí)，只需進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)即可，不過(guò)也有部分此類產(chǎn)品須重新申報(bào)注冊(cè)。作為厚生省對(duì)于粉液即配型產(chǎn)品的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，可總結(jié)歸納為以下兩點(diǎn)：第一、對(duì)即配型產(chǎn)品的兩個(gè)不同腔室內(nèi)的藥品，分別進(jìn)行單獨(dú)的審評(píng)，即其中的輸液采用輸液的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，而抗生素則采用抗生素的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審評(píng)，這是審評(píng)的基本原則。第二、在日局方中有塑料容器試驗(yàn)法，即配型產(chǎn)品所用包材必須符合塑料容器試驗(yàn)法的有關(guān)要求。符合塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)是最起碼的要求，包裝材料首先要符合日局方的塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還需將藥品放入最后包裝形式下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來(lái)判斷其是否符合要求。簡(jiǎn)而言之，即首先要符合日局方的

32、塑料容器試驗(yàn)法的標(biāo)準(zhǔn)，但最終還要通過(guò)對(duì)在最終包裝形態(tài)下的產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)以確認(rèn)在溶出等方面是否符合要求。雖然是即配型產(chǎn)品，但和玻璃容器裝抗生素是完全一樣的，對(duì)于粉-液即配型雙室袋產(chǎn)品，液體部分須通過(guò)最終滅菌， F0值可達(dá)12以上。對(duì)于粉末灌裝部分，與一般的玻璃容器無(wú)菌灌裝的要求一樣，需要考察無(wú)菌灌裝的條件等，這些都需要在審批前對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)以及工藝進(jìn)行檢查，確認(rèn)后才能進(jìn)行產(chǎn)品審批。目前日本已上市的粉-液即配型雙室袋，其液體部分的F0均大于12，粉末灌裝也完全是在無(wú)菌狀態(tài)下進(jìn)行無(wú)菌灌裝并達(dá)到與玻璃容器灌裝同樣的標(biāo)準(zhǔn)。二、      &#

33、160;               即配型產(chǎn)品在審評(píng)中的關(guān)注點(diǎn)在經(jīng)過(guò)與PMDA的交流后，代表團(tuán)專程拜訪了日本粉-液即配型產(chǎn)品的藥學(xué)主審人員谷本教授。谷本教授認(rèn)為，對(duì)于粉-液即配型產(chǎn)品，首先需要進(jìn)行玻璃瓶容器包裝產(chǎn)品與即配型產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。因?yàn)椴煌陌b材料對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量可能產(chǎn)生不同的影響。塑料材料與固體的抗生素接觸時(shí)，就可能涉及到合成塑料添加物對(duì)抗生素的影響，所以需要考慮塑料添加物對(duì)抗生素的影響。因抗生素粉末有可能與塑料容器相互作用，可能會(huì)有物質(zhì)滲出，

34、有時(shí)甚至還會(huì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而影響藥物的質(zhì)量，故需要提供充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明抗生素與包裝容器具有良好的相容性。玻璃瓶裝抗生素和塑料袋裝抗生素，質(zhì)量同等是基本原則。對(duì)于雙室袋產(chǎn)品，一個(gè)腔室存放抗生素，一個(gè)腔室存放溶解液?？股夭糠?，應(yīng)與玻璃瓶產(chǎn)品具有同質(zhì)性，并達(dá)到同等的質(zhì)量；同時(shí)考慮到塑料包裝容器（因?yàn)椴Ａ恳呀?jīng)有很長(zhǎng)的使用歷史，故知道它沒(méi)有多大的問(wèn)題）的好壞會(huì)大大影響抗生素的質(zhì)量，所以在溶解液這部分，在確認(rèn)它的質(zhì)量的時(shí)候，除了采用與一般玻璃瓶一樣的確認(rèn)方法以外，還要考慮某些溶出的物質(zhì)在混合以后會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生的影響，這需要進(jìn)行比較細(xì)致的研究。粉-液即配型產(chǎn)品在生產(chǎn)中的重點(diǎn)就是無(wú)菌保障水平。首先要確

35、保原料的無(wú)菌，其次需要在無(wú)菌狀態(tài)下的無(wú)菌灌裝，同時(shí)在灌裝時(shí)，如有用到一些氣體（如氮?dú)猓瑲怏w也都要保持無(wú)菌狀態(tài)，也就是整個(gè)生產(chǎn)工藝從原料到生產(chǎn)，一定要注意無(wú)菌保證這一重點(diǎn)。按照ICH的規(guī)定，現(xiàn)在對(duì)無(wú)菌灌裝、無(wú)菌工藝完全是按照GMP的要求對(duì)整個(gè)工藝過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格控制?？股仉p室袋產(chǎn)品在制備過(guò)程的熱封也是較為關(guān)鍵的工藝，需要考察熱封過(guò)程對(duì)抗生素的影響。如果使用膠粘合的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行封口，則更要注意它會(huì)不會(huì)有溶出，是否對(duì)產(chǎn)品有影響，雙室袋的封口的難度和要求都是非常高的。另外，粉液即配型產(chǎn)品的GMP管理對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。如果GMP能做的非常好，能從GMP管理對(duì)其進(jìn)行控制，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)該沒(méi)有問(wèn)題。對(duì)于粉

36、-液即配型雙室袋藥品，日本的管理是：抗生素要符合作為抗生素藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，溶解液也要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在這兩個(gè)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）都符合時(shí)還需要從GMP的角度再去確認(rèn)生產(chǎn)企業(yè)是否達(dá)到GMP要求，這點(diǎn)非常重要。需要再次強(qiáng)調(diào)與藥品質(zhì)量相關(guān)的包裝材料。日局方塑料容器試驗(yàn)法作為包材審評(píng)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，必須符合要求，但這僅僅是一個(gè)最基本的要求。另外，日局方塑料容器試驗(yàn)法是針對(duì)所有包材而言的，但是針對(duì)抗生素產(chǎn)品還要進(jìn)行更進(jìn)一步的技術(shù)審評(píng)。以軟袋的水蒸氣透過(guò)率為例，如水蒸氣透過(guò)率只是符合要求，則放置三年后，可能內(nèi)容物的溶劑因揮發(fā)而減少，導(dǎo)致滲透壓升高，同時(shí)，溶解以后的抗生素濃度都會(huì)發(fā)生變化，所以從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，在設(shè)計(jì)這個(gè)

37、（產(chǎn)品）時(shí)，對(duì)于包材的水蒸氣透過(guò)就要進(jìn)行比較嚴(yán)格的控制。所用的塑料包裝材料除應(yīng)符合日局方的塑料容器試驗(yàn)法以外，對(duì)每個(gè)產(chǎn)品所用的包材都應(yīng)該進(jìn)行研究確認(rèn)。當(dāng)然，針對(duì)每個(gè)包材的特定的添加物要進(jìn)行確認(rèn)的話，難度可能比較高，這一點(diǎn)可能做不到。但是，最起碼要對(duì)可能出現(xiàn)的這一類的添加物進(jìn)行研究，看到底是否會(huì)超出日局方的技術(shù)要求。三、即配型產(chǎn)品在日本的臨床使用情況代表團(tuán)專訪了東京大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，了解粉-液即配型產(chǎn)品在臨床使用的具體情況。藥劑科的藥劑調(diào)制流程為：處方計(jì)算調(diào)制發(fā)放藥劑。對(duì)于粉液即配型雙室袋產(chǎn)品，確實(shí)能方便的臨床使用，降低了藥品在配制過(guò)程中的染菌幾率。對(duì)于傳統(tǒng)包裝產(chǎn)品和即配型產(chǎn)品的使用比例，不同

38、的產(chǎn)品存在較大的差異。如抗生素產(chǎn)品，通常在單次給藥量大的情況下，則需一次使用多個(gè)單劑量包裝的即配型產(chǎn)品，臨床使用起來(lái)并不方便，此時(shí)，玻璃瓶裝（傳統(tǒng)粉針）的用量就較大；如單劑量包裝的即配型產(chǎn)品能有效滿足臨床治療需要，則雙室袋產(chǎn)品在臨床使用中所占比例就大。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和傳統(tǒng)粉針在臨床上的不良反應(yīng)，目前沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示兩者存在差異。該醫(yī)院通過(guò)試驗(yàn)比較不同品種的粉-液即配型產(chǎn)品與玻璃瓶包裝的粉針，結(jié)果顯示大部分的粉-液即配型產(chǎn)品的可見(jiàn)異物以及不溶性微粒數(shù)目均低于玻璃瓶包裝的粉針產(chǎn)品。由此可以看出，粉-液即配型產(chǎn)品的質(zhì)量不低于傳統(tǒng)的玻璃瓶包裝的粉針。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和玻璃瓶包裝的粉針的價(jià)格問(wèn)題。同樣一個(gè)產(chǎn)品不同的包裝，粉-液即配型產(chǎn)品價(jià)格高約200400日元（折合人民幣14-28元）。但是玻璃瓶在溶解的時(shí)候還需要使用針筒等配套使用的醫(yī)療器械，所以