化學治療藥物概論

1、病毒和細菌病毒和細菌3化療藥化療藥抗腫瘤抗腫瘤抗病原抗病原微生物微生物抗寄生蟲抗寄生蟲抗菌藥抗菌藥抗真菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗病毒藥4藥效學藥效學藥動學藥動學致病作用致病作用抗病能力抗病能力抗病原體作用抗病原體作用防治作用及不良反應防治作用及不良反應機體機體抗菌抗菌藥物藥物 病原病原微生物微生物機體、抗菌藥及病原體之間的關系機體、抗菌藥及病原體之間的關系理想的抗微生物藥應具備以下特點理想的抗微生物藥應具備以下特點：對病原體：有高度選擇性；對病原體：有高度選擇性；對機體：無毒或毒性很低；對機體：無毒或毒性很低；藥物自身：藥代動力學特性顯著；藥物自身：藥代動力學特性顯著； 強效、長效、使用方便、價格

2、低廉；強效、長效、使用方便、價格低廉； 病原體對其不易產生耐藥性。病原體對其不易產生耐藥性。5藥物對病原體的作用、作用強度、藥物對病原體的作用、作用強度、作用機制作用機制；藥物的藥物的臨床應用臨床應用;藥物對機體可能產生的藥物對機體可能產生的毒副作用毒副作用；機體對藥物的處理過程；機體對藥物的處理過程；病原體對藥物產生耐藥的過程、病原體對藥物產生耐藥的過程、耐藥機制耐藥機制，預防，預防 和克服耐藥的措施；和克服耐藥的措施；抗微生物藥物的藥理學任務抗微生物藥物的藥理學任務6第一節(jié) 常用術語1抗菌藥抗菌藥 antibacterial drugs2抗菌譜抗菌譜 antibiogram ， antib

3、acterial spectrum3抗菌活性抗菌活性 antibacterial activity4抑菌藥抑菌藥 bacteriostatic drugs5殺菌藥殺菌藥 bactericidal drugs6化療指數化療指數 chemotherapeutic index，CI7選擇性毒性選擇性毒性 selective toxicity8抗生素抗生素 antibiotics9. 抗生素后效應抗生素后效應 post antibiotic effect, PAE 10. 初次接觸效應初次接觸效應 first exposure effect, FEE. 7 minimal inhibitory con

4、centration，MIC minimal bactericidal concentration，MBCin vitro 藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。 藥物對病原體表現出抑制及藥物對病原體表現出抑制及/或殺傷作用，或殺傷作用，而對宿主細胞無害。而對宿主細胞無害。 在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC 0號管：作為陰性對照號管：作為陰性對照(正常對照正常對照)，只有，只有1ml培養(yǎng)基培養(yǎng)基。1-6號管：號管：每一個試管中含有每一個試管中含有1ml培養(yǎng)基，培養(yǎng)基，均均接種接種104/ml細菌細菌，每一個試管

5、下每一個試管下面的數值代表利福平的濃度面的數值代表利福平的濃度ug/ml。第第1管不含抗生素的細菌生長管不含抗生素的細菌生長為為陽陽性對照，經性對照，經37 ，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁渾濁度度，MIC是指第是指第5管中利福平的濃度（管中利福平的濃度（0.0032ug/ml）。）。 664 10-4 532 10-4 416 10-4 38 10-4 24 10-4 1 009 在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的種細菌的MIC 平皿平皿1不含抗生素為陽性對照，平皿不含抗生素為陽性對照，平皿2、3、4中抗生素濃度以中抗生素濃

6、度以0.02、0.04和和0.08ug/ml遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的敏感性是不同的。可以進行更多系列的稀釋，以便可以同時測敏感性是不同的?？梢赃M行更多系列的稀釋，以便可以同時測定對所有定對所有12種細菌的最低抑菌濃度。種細菌的最低抑菌濃度。1234某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml)微 生 物青 霉素 G氨 芐青 霉素頭 孢孟 多紅 霉素四 環(huán)素氯 霉素慶 大霉 素利 福平替 考拉 寧革 蘭 氏 陽 性 球 菌金 黃 色 葡 萄 球 菌0.060.0680.130.1340.130.0160

7、.13表 皮 葡 萄 球 菌128180.06410.130.0080.13化 膿 性 葡 萄 球 菌0.030.0160.250.0160.130.580.060.06肺 炎 鏈 球 菌0.060.030.50.030.06110.060.06糞 腸 球 菌20.51280.060.13280.50.13革 蘭 氏 陰 性 細 菌大 腸 桿 菌 SKF6420.564110.258128肺 炎 球 菌-6420.50.1316128普 通 變 形 球 菌12820.13128810.138128綠 膿 桿 菌128-11281680.138128淋 球 菌0.060.030.030.250.

8、060.1320.1332流 感 嗜 血 桿 菌80.50.2520.250.1310.1364 532 10-4 416 10-4 3610-4 2410-4 1 0 664 10-4 利福平對金黃色葡萄球菌的利福平對金黃色葡萄球菌的MBC 1. 檢測檢測 利福平對金黃色葡萄球菌的利福平對金黃色葡萄球菌的MIC（接種的細菌數（接種的細菌數 105）；）； 2. 取出少許培養(yǎng)液，經適當稀釋后（降低取出少許培養(yǎng)液，經適當稀釋后（降低3個數量級）個數量級）涂布于含不同濃涂布于含不同濃 度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中；度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中； 3. 經經37 培養(yǎng)培養(yǎng)48hr后觀察菌落數。沒有細菌生

9、長的平皿中的藥物濃度即后觀察菌落數。沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即 為該藥的為該藥的MBC藥敏試驗藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈抑菌圈13抗菌藥物分類抗菌藥物分類v按藥物作用性質按藥物作用性質 殺菌藥殺菌藥 靜止期殺菌：靜止期殺菌：氨基糖苷類等氨基糖苷類等 繁殖期殺菌：繁殖期殺菌：-內酰胺類等內酰胺類等 抑菌藥抑菌藥 速效：速效：大環(huán)內酯類等大環(huán)內酯類等 慢效：慢效：磺胺類等磺胺類等v按藥物來源按藥物來源 天然、半合成、人工合成天然、半合成、人工合成v按藥物化學結構按藥物化學結構14影響影響細胞膜細胞膜通透性通透性（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素（多黏菌素、制霉菌素、兩

10、性霉素B)細胞漿細胞漿 抑制抑制細胞壁細胞壁合成合成（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）影響影響蛋白質合成蛋白質合成全過全過程抑制（氨基糖苷類）程抑制（氨基糖苷類）抑制抑制DNA合成合成（喹諾酮）（喹諾酮）影響影響RNA合成合成（利福霉素）（利福霉素）細菌結構與抗菌藥物作用部位細菌結構與抗菌藥物作用部位影響影響葉酸代謝葉酸代謝 (磺胺類）磺胺類）30S亞基抑制：四環(huán)素類、大觀霉素50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素對氨苯甲酸15抗菌藥物作用機制抗菌藥物作用機制一一. 影響細菌細胞壁的合成影響細菌細胞壁的合成改變胞漿膜的通透性改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質的合成抑制細菌蛋白

11、質的合成影響核酸代謝影響核酸代謝影響葉酸代謝影響葉酸代謝16基本結構基本結構:肽聚糖肽聚糖 peptidoglycan 胞壁粘肽胞壁粘肽 mucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOH17G+細菌G細菌細菌細胞壁結構與青霉素結合蛋白結合，抑制轉肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯結，導致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。18對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對靜止期細菌作用小對靜止期細菌作用小對缺乏細胞壁的微生物無作用對缺乏細胞壁的微生物無作用19破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。

12、破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。多粘菌素多粘菌素E（多肽類）：（多肽類）： 陽離子與膜磷脂結合，使膜功能受損陽離子與膜磷脂結合，使膜功能受損兩性霉素（兩性霉素（ 抗真菌藥）：抗真菌藥）： 選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，改變膜通透性改變膜通透性鏈霉素（氨基糖苷類）鏈霉素（氨基糖苷類） ： 離子吸附，胞漿膜受損，通透性增加，細菌內物質離子吸附，胞漿膜受損，通透性增加，細菌內物質外漏外漏 藥物作用特點：藥物作用特點： 1.選擇性差選擇性差 2.毒性作用大毒性作用大201.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細菌蛋抗菌藥物臨床常用劑量選擇

13、性影響細菌蛋白質合成而不影響人體細胞的功能。白質合成而不影響人體細胞的功能。 細菌核糖體：70S-50S+30S 人核糖體：80S60S+40S2.抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的不同階段白質合成的不同階段起始、肽鏈延伸階段、終止階段21四、影響核酸代謝四、影響核酸代謝 1.抑制核酸聚合抑制核酸聚合特點：特點： 不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的DNA結合結合 ； 同時抑制同時抑制DNA和和RNA的合成；的合成； 多作為抗腫瘤藥，少數用作抗原蟲藥多作為抗腫瘤藥，少數用作抗原蟲藥。 22 復制酶抑制劑復制酶抑制劑 （

14、喹諾酮類）（喹諾酮類） 聚合酶抑制劑聚合酶抑制劑 （利福平）（利福平） 轉錄酶抑制劑轉錄酶抑制劑 阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物抗皰疹病毒抗皰疹病毒 齊多夫定（齊多夫定（AZT）是胸苷的類似物）是胸苷的類似物抗抗HIV病毒病毒2.酶抑制物酶抑制物23二氫二氫蝶啶蝶啶+L-谷谷氨酸氨酸NH2COOH二氫二氫葉酸葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶TMP 乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶（-）二氫葉二氫葉酸合酶酸合酶PABA四氫四氫葉酸葉酸菌體菌體一碳一碳單位單位載體載體的輔的輔酶轉酶轉移酶移酶嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶合成蛋白質合成蛋白質葉酸還葉酸還原酶原酶外源性葉酸外源性葉

15、酸（人及動物）（人及動物）五、影響葉酸代謝五、影響葉酸代謝 （-）磺胺類磺胺類砜類砜類細菌細菌蝶啶蝶啶24第三節(jié)第三節(jié) 化療藥物的耐藥性化療藥物的耐藥性 resistance 當對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長當對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為細菌耐藥性。細菌耐藥性。 特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。 cross resistance： 對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也產生耐藥。產生耐藥。 multipe

16、 resistance，又稱，又稱 multi-drug resistance，MDR： 細菌通過互不聯系的耐藥機制對兩種或兩種以上細菌通過互不聯系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產生耐藥。的抗生素產生耐藥。25(intrinsic resistance) 固有耐藥性是由染色體介導的、代代相傳的固有耐藥性是由染色體介導的、代代相傳的天然耐藥性。天然耐藥性。(acquired resistance) 獲得性耐藥性主要由質粒（獲得性耐藥性主要由質粒（plasmid）介導，其）介導，其攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。 獲得耐藥性也可由質粒將耐

17、藥基因轉移給染色獲得耐藥性也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。體而遺傳后代，成為固有耐藥性。26二二. 耐藥機制耐藥機制: 內酰胺酶內酰胺酶- 內酰胺類抗生素內酰胺類抗生素氨基糖苷鈍化酶氨基糖苷鈍化酶-氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氯霉素乙酰轉移酶氯霉素乙酰轉移酶-氯霉素氯霉素酯酶酯酶I，II-大環(huán)內酯類抗生素大環(huán)內酯類抗生素核苷轉移酶核苷轉移酶-林可霉素林可霉素1. 產生滅活酶產生滅活酶降低靶蛋白的親和力降低靶蛋白的親和力增加靶蛋白的數量增加靶蛋白的數量 合成新的靶蛋白合成新的靶蛋白 2. 改變靶位結構改變靶位結構3. 抗生素的滲透障礙抗生素的滲透障礙降低外膜通透性

18、降低外膜通透性加強主動排出系統加強主動排出系統4.細菌菌膜形成細菌菌膜形成27 主動外排系統（主動外排系統（active efflux system)抗生素外排泵穿透抗生素外排泵穿透G-的外膜和內膜示意圖的外膜和內膜示意圖外膜蛋白外膜蛋白附加蛋白附加蛋白轉運子轉運子28細菌的主動外排系統細菌的主動外排系統外排系統外排系統 作用底物作用底物 內膜轉運載體內膜轉運載體 存在的細菌存在的細菌MF家族家族 土霉素土霉素 OtrB 龜裂鏈絲菌龜裂鏈絲菌 四環(huán)素四環(huán)素 TetL 枯草桿菌枯草桿菌 氟喹諾酮類、氯霉素氟喹諾酮類、氯霉素 NorA 金葡菌金葡菌 氯霉素、氟喹諾酮類、溴乙啡啶氯霉素、氟喹諾酮類、

19、溴乙啡啶 Bmr 枯草桿菌枯草桿菌 季銨類化合物季銨類化合物 QacA 金葡菌金葡菌 萘啶酸萘啶酸 ErmB 大腸埃希菌大腸埃希菌 RND家族家族 四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、 MexB 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 內酰胺類內酰胺類SMR家族家族 季銨類化合物季銨類化合物 QacE 產氣克雷伯菌產氣克雷伯菌ABC家族家族 大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 MsrA 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌29菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝置上形成；置上形成；菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內膜等；菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內膜等；菌

20、膜形成速度緩慢，感染后出現癥狀的時間較緩菌膜形成速度緩慢，感染后出現癥狀的時間較緩慢，但包裹在菌膜內的細菌一旦大量釋放，便可立慢，但包裹在菌膜內的細菌一旦大量釋放，便可立即引起急性感染；即引起急性感染；宿主的防衛(wèi)系統很難解決由菌膜引起的感染。宿主的防衛(wèi)系統很難解決由菌膜引起的感染。細菌形成菌膜的特點細菌形成菌膜的特點30轉化轉化 transformation轉導轉導 transduction 接合接合 conjugation轉座轉座 transposition（一）突變或垂直轉移（一）突變或垂直轉移 突變突變 mutation （二）水平轉移（二）水平轉移31控制細菌耐藥的措施控制細菌耐藥的措

21、施1.合理應用抗菌藥物；2. 可用一種抗菌藥物控制的感染不使用多種抗菌藥物聯合；3. 窄譜抗菌藥可控制的感染不使用廣譜抗菌藥物；4. 嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應癥，避免濫用；5. 醫(yī)院內對耐藥菌感染的患者采取相應的消毒隔離措施，防止院內交叉感染；6. 對抗菌藥物藥加強管理，抗菌藥物必須憑醫(yī)生處方購買。32抗菌藥物的合理應用抗菌藥物的合理應用 一一. 抗微生物藥臨床應用的基本原則抗微生物藥臨床應用的基本原則 1. 嚴格按照適應癥，參考諸多因素合理用藥；嚴格按照適應癥，參考諸多因素合理用藥； 2. 病毒性感染和發(fā)熱不明原因者不易用抗菌藥；病毒性感染和發(fā)熱不明原因者不易用抗菌藥； 3.

22、 掌握抗菌藥劑量及療程；掌握抗菌藥劑量及療程； 4. 盡量避免局部應用抗菌藥；盡量避免局部應用抗菌藥； 5. 嚴格掌握抗菌藥物預防應用及聯合應用適應。嚴格掌握抗菌藥物預防應用及聯合應用適應。 33 二二. 抗微生物藥的聯合應用抗微生物藥的聯合應用 1.抗微生物藥聯合用藥的意義抗微生物藥聯合用藥的意義 發(fā)揮藥物的協同抗菌作用，提高療效；發(fā)揮藥物的協同抗菌作用，提高療效； 延遲或減少耐藥菌的出現；延遲或減少耐藥菌的出現； 擴大抗菌范圍；擴大抗菌范圍； 減少單一用藥劑量，從而減少毒副反應。減少單一用藥劑量，從而減少毒副反應。 2.濫用抗微生物藥物的聯合應用不良后果濫用抗微生物藥物的聯合應用不良后果 增加不良反應發(fā)生率；增加不良反應發(fā)生率； 二重感染；二重感染； 增加耐藥菌株。增加耐藥菌株。34在使用量、銷售量前