關(guān)于21三體綜合癥的綜述

1、關(guān)于21三體綜合征的綜述性論文 三體綜合征又稱唐氏綜 21合征或者先天愚型或Down綜合征，是活產(chǎn)胎兒中最常見的21三體綜合征是人類最罕見的一種染色體病。據(jù)報道，新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率為1/800，母親年齡愈大，本病的發(fā)病率愈高，60患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)。按染色體核型分析可將21-三體綜合征患兒分為3型：21三體型/標準型（95%），易位（2.5%-5%）和嵌合型（2%-4%），21三體綜合征患者的主要臨床表現(xiàn)為：1.明顯的智力障礙，智力低下，智商在20-25之間，生長發(fā)育遲緩，出生時身長.體重低于正常兒，骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯位。2.特殊面容，且常呈現(xiàn)嗜題和喂養(yǎng)困難，小

2、頭，耳位低，眼距寬，外眼角上斜，鼻梁低平，口常張開，舌大且常伸出口外，又稱''伸舌樣癡呆''。3.多發(fā)畸形，四肢短，由于韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過度彎曲，手指粗短，小指向內(nèi)彎曲。4.隨著年齡增長，其智能低下表現(xiàn)逐漸明顯，動作發(fā)育和性發(fā)育部延遲。5.因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率也增高1030倍。如存活至成人期，則常在30歲以后出現(xiàn)老年性癡呆癥狀。約5%為先天性心臟病，也有胃腸道畸形，趾距寬，通慣掌頻率高。6.皮膚紋理特征通貫手，atd角增大；第4、5指橈箕增多；腳趾球脛側(cè)弓形紋，第5趾只有一條指橫紋。一、21三體綜合征的發(fā)病機理：21號染色體多了一條，即2

3、1三體。最新研究發(fā)現(xiàn)母親年齡與減數(shù)分裂中2l號染色體改變的重組類型相關(guān)。母親年齡是影響發(fā)病率的重要原因。根據(jù)國外資料，如果一般人群出生時的母親年齡平均為28.2歲，則唐氏患兒的母親年齡平均為推薦精選34.4歲。隨年齡的增長，分娩出患兒的風險逐漸增高。臨床上生育期的高齡婦女指年齡在35歲以上的婦女，其生育的子女中癡呆兒和畸形兒的發(fā)生率明顯增高。因為產(chǎn)婦年齡過大，卵細胞可能會發(fā)生變化，同時人體（包括卵巢）受各種有害物質(zhì)和射線的影響也越來越大。這些因素都會使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機會增多。遺傳物質(zhì)的載體染色體在細胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見的就是21號染色體不分離，結(jié)果導致3條21染色體和單條21

4、號染色體胚胎，幾乎所有的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體胚胎則會順利度過妊娠生產(chǎn)，結(jié)果出現(xiàn)先天愚型（唐氏綜合征）患兒。有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關(guān)。當父親年齡超過39歲時，出生患兒的風險增加。如空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會經(jīng)濟狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結(jié)論已開始動搖?，F(xiàn)在理論提示上述因素均可能導致染色體異常的胚胎發(fā)生?，F(xiàn)有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生唐氏和先天畸形兒的重要原因。國外用“星期天嬰兒”來稱呼夫妻在假日酒后受孕的貌丑低智兒。最近有人研究后指出肝炎病毒可影響胎兒細胞的染

5、色體，個別發(fā)生唐氏綜合征。該研究顯示，婦女在妊娠前及妊娠前期的病毒感染也可能是唐氏綜合征的發(fā)病原因。二、 國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀：1） 產(chǎn)前篩查的國內(nèi)外現(xiàn)狀90年代初，美國、英國等西方主要發(fā)達國家陸續(xù)開展唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查。對于篩查指標含量的檢測，普遍采用昂貴并且操作復雜的全自動酶免分析儀和全自動化學發(fā)光儀，相關(guān)的研究以酶聯(lián)免疫吸附法和化學發(fā)光免疫法定量分析為主。90年代末，我國也開始進口相應(yīng)的昂貴設(shè)備，并在個別大醫(yī)院進行唐氏綜合癥。唐氏綜合癥篩查一般可分為早期及中期篩查。孕早期篩查所指的是在妊第1至3個月，孕中期篩查所指的是在妊第4至6個月。在唐氏綜合癥篩查早期的研究均采用孕中期篩查為主。而進行

6、篩查的時間一般為15至20孕周。根據(jù)國際標準 ，如篩查陽性者將建議接受羊水穿刺染色體檢測以作確切診斷，一般在孕中期約20周左右進行引產(chǎn)等終止妊娠手術(shù)。通常國際上以孕24周引產(chǎn)為限期，由于中期引產(chǎn)手術(shù)是有一定的風險，所以目前國外學者更關(guān)注于研究盡早（10-3周）篩查的可行性及其相關(guān)的方法，對于篩查陽性病例者可以經(jīng)細胞遺傳學確診，無論對于胎兒、醫(yī)生及孕婦均有足夠時間作出適當?shù)臏蕚浼坝懻?，以便極早決定胎兒的取舍，此舉不但可以最大程度的減輕孕婦精神壓力和創(chuàng)傷，同時又可以使終止妊娠更加安全可靠。國內(nèi)計劃生育行業(yè)有關(guān)唐氏兒的篩查工作主要是從妊娠中期開始的。由于單獨血清學篩查或超聲檢查唐氏綜合癥檢出的陽性率

7、低，綜合血清及超聲檢查可提高檢出率，降低假陽性。傳統(tǒng)的篩查是指首先對血清中的一項或多項標志物濃度進行篩查。測出血清中標志物的濃度后，運用統(tǒng)計學方法測算出唐氏綜合癥的危險系數(shù)，然后對危險系數(shù)大的孕婦做進一步分子生物學診斷（取羊水檢測），利用熒光原位雜交方法鑒定21號染色體是否異常。從唐氏綜合癥國內(nèi)外研究現(xiàn)狀可以看出，國內(nèi)關(guān)于唐氏綜合癥的篩查重視晚于國外，國內(nèi)篩查方法的研究落后于國外，所以國內(nèi)本土篩查系統(tǒng)的篩查率較國外低，由此可見研制一套適用于中國孕婦產(chǎn)前篩查，檢出率較高的唐氏綜合癥篩杳軟件的迫切性和重要性。2 細胞遺傳學的分析推薦精選推薦精選121三體型/標準型：核型為47,XX/XY,+21。

8、這類先天愚型占已全部病例的95%。主要原因是由于配子生成過程中（主要是母方）發(fā)生了21號染色體不分離，而雙親外周血淋巴細胞核型都正常。研究表明21三體型先天愚型患者80%是由于其母親生殖細胞在減數(shù)分裂時發(fā)生不分離的結(jié)果。一般認為母親懷孕時年齡大增加子代先天愚型的比例。2嵌合型（mosaicism, mos）：核型為46,XX或XY/47,XX或XY,+21。此類先天愚型占已報道的2.7%。本型是因受精卵在早期分裂過程中染色體不分離所引起，臨床表現(xiàn)隨正常細胞所占百分比而定。臨床表現(xiàn)一般比21三體型輕；如果三體型細胞數(shù)很少，則表型可與正常人無異，一般嵌合體細胞占9%以上才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。此外也應(yīng)注意

9、嵌合體中除了正常細胞和21三體嵌合外可能也有21三體和其它異常細胞之間的嵌合，如47, XY,+21/47, XY,+19或47, XY,+21/45,XO，46,X,+21/47,XX,+21， 48,XXY,+2113。發(fā)生原因是不分離現(xiàn)象在受精卵的卵裂過程中。3易位型：常見的有相互易位，羅伯遜易位和同源染色體之間發(fā)生易位而形成等臂染色體。以羅伯遜易位最常見。羅伯遜易位是指發(fā)生在近端著絲粒染色體的一種相互易位，亦稱著絲粒融合，其21號染色體長臂易位到另一近端著絲粒染色體上。易位型先天愚型占4.8%，臨床癥狀同21三體型。發(fā)生的原因大多數(shù)是由于親代生殖細胞形成時發(fā)生了易位，其中以DG易位最常

10、見，D組中以14號染色體為主14，即核型為 46，XX（或 XY）14，t（14q21q），少數(shù)為15號。也有部分患者的親代之一是平衡易位攜帶著，核型為45, XX/XY, -14, -12, +t(14q21q)，二代的發(fā)病風險顯著提高。另一種為GG易位，是由于G組中兩個21號染色體發(fā)生著絲粒融合，形成等臂染色體t（21q21q），或一個21號易位到一個22號染色體上，t（21q22q），較少見2-4。4雙重三體：21三體綜合癥患者合并其它異常的染色體。例如48, XXY,+21。這種類型比較罕見2。521部分三體：近年來發(fā)現(xiàn)由于易位而產(chǎn)生的21部分三體亦可以導致先天愚型，其臨床癥狀和21三

11、體一樣。還發(fā)現(xiàn)如果易位多余的21號染色體片段含有21q22帶，就會發(fā)生先天愚型。多余的片段中不含有此片段，就不會發(fā)生。所以21q22帶可能是導致先天愚型的關(guān)鍵片段2目前研究發(fā)現(xiàn)在21號染色體上的關(guān)鍵片斷包括：DSCR（基因定位在21q22.3）15，DSCR2（基因定位在21q22.3）16，DSCR3（基因定位在21q22.2）17DSCR4（基因定位在21q22.2）18，D21S55（基因定位在21q22.2）19。三21三體綜合癥產(chǎn)前篩查的方法當前21三體綜合征的主要產(chǎn)前診斷方法包括侵入性產(chǎn)前診斷和非侵入性產(chǎn)前診斷。一般在早孕期或者中孕期對孕婦進行血清學篩查，早孕期篩查和中孕期篩查被用

12、做檢測胎兒染色體非整倍體的常規(guī)產(chǎn)前篩查項目，但是這些檢查并非診斷性的，而且可能會漏篩的非整倍體病例，并且 的假陽性率，。因此有必要對血清學篩查高風險和（或）超檢查判定為高風險或年齡 歲的孕婦進一步作侵入性產(chǎn)前診斷。1、入侵性診斷方法 產(chǎn)前檢查可以作入侵性診斷，入侵性診斷通常有以下幾種： （1）羊水細胞制備染色體 羊膜穿刺抽出羊水細胞，培養(yǎng)9-12天后，進行染色體核型分析。常規(guī)羊膜腔穿刺術(shù)通常在孕16-20周進行，此期間羊水量己達200-400m1，胎兒漂浮羊膜腔內(nèi)，穿刺危險小，且羊水中有活力的細胞比例最高，易成功。羊水細胞診斷染色異常疾病的可靠性超過99%，但是侵入性檢查對胎兒可造成一定的損害

13、，如導致醫(yī)源性流產(chǎn)。據(jù)統(tǒng)計進行羊膜腔穿刺檢查流產(chǎn)率約為0.3% ，再加上羊水細胞需培養(yǎng)2至3周，確診后孕婦只能行引產(chǎn)術(shù)、承受很大痛苦。 （2）絨毛細胞制備染色體 1983年，Simoni用直接法成功地進行了絨毛組織的染色體核型分析，并用于1例DS的產(chǎn)前診斷 。絨毛組織檢查提供了1個孕早期產(chǎn)前診斷方法。孕9-11周時，在超聲監(jiān)測下從胎盤邊緣取少量絨毛組織進行培養(yǎng)，并作染色體核型分析。絨毛活檢比妊娠中期羊膜穿刺更易引起流產(chǎn)，據(jù)統(tǒng)計進行絨毛取樣檢查流產(chǎn)率約為0.6%。同時，還應(yīng)注意避免母體細胞及其他細胞污染。 (3)胎兒血細胞培養(yǎng)制備染色體 該方法經(jīng)腹穿刺胎兒臍血，培養(yǎng)48-72小時后制片，此法能校

14、正羊水細胞。絨毛細胞培養(yǎng)出現(xiàn)的假嵌合體，結(jié)果準確可靠。此法自然流產(chǎn)發(fā)生率反復的臍帶穿刺，可導致穿刺點出血，造成胎兒急性貧血，嚴重者可致胎兒及新生兒死亡。 以上方法都是通過把一支細針頭穿過孕婦的肚皮，進入子宮，然后抽取妊娠的細胞進行檢驗。由于需要把儀器放進母親體內(nèi)，所以這兩種檢查稱為入侵性檢查。以上三種入侵檢測方法會引起0.3%-1.5%的流產(chǎn)機會。但是，由于這兩種檢查抽取的胎盤絨毛組織和胎水的細胞成分和胎兒的一樣，檢驗細胞樣本的染色體便可準確驗出胎兒是否患上唐氏綜合癥，準確度達到經(jīng)典的細胞遺傳學方法是診斷唐氏綜合癥的金標準，但此方法有實驗周期長、費力、羊水細胞培養(yǎng)成功與否多種因素的影響等缺點，

15、這說明僅靠常規(guī)的細胞遺傳學方法進行唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查是不夠的。 2、非入侵性的篩查方法 由于入侵性的絨毛抽吸和羊膜穿刺術(shù)等篩查手段可能導致流產(chǎn)，所以較安全的方法是進行非入侵性篩查試驗，以評估胎兒患上唐氏綜合癥的幾率，篩查結(jié)果顯示懷有唐氏綜合癥胎兒幾率較高的孕婦才需要接受入侵性的診斷，經(jīng)過篩查，只有約5%的孕婦需要作入侵性診斷，但非入侵性篩查準確度不及上述入侵性的診斷高。 非入侵性篩查試驗有三種方法：超聲唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查法、孕婦血清篩查和將二者結(jié)合起來進行產(chǎn)前篩查。 1、超聲唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查法 超聲進行唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查是一種非侵入性的檢查方法，即能有效降低出生缺陷，又可以極大地減少由于侵入

16、性檢查所造成地正常胎兒地流產(chǎn)。超聲唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查方法是通過超聲測量10-13周孕胎兒的頭臀長，確定推薦精選“超聲孕周”后，再測量胎兒的頸部半透明層厚度（Nichol Translucency, NT）, NT大于等于2.5mm為篩查陽性病例（NT閾值為2.5） 。對篩查陽性的病例建議羊水穿刺，再經(jīng)細胞遺傳學證實，進而研究各地區(qū)或民族的胎兒NT與CRL以及孕周的關(guān)系。目前該篩查方法主要運用于妊娠10-13周產(chǎn)前篩查，即妊娠早期唐氏綜合癥風險篩查中 。 2、孕婦血清篩查 孕婦血清篩查是通過抽取母親的血液樣本，檢驗其中一項或幾項指標的含量，和相同懷孕天數(shù)正常孕婦血清中的同種標記物含量相比較，通過

17、計算機軟件計算胎兒患唐氏綜合癥的風險值。目前，測定孕婦血清標志物含量方法有磁性分離酶聯(lián)免疫測定法及放射免疫法等。 3、超聲篩查和孕婦血清篩查相結(jié)合 據(jù)資料統(tǒng)計，頸皮厚度試驗能夠監(jiān)測出大約69%唐氏綜合癥胎兒；懷孕周進行的孕婦血清篩查能夠檢測出約70%的患病胎兒；綜合頸皮厚度和對懷孕至20周的孕婦血清篩查能夠監(jiān)測出大約86%的患病胎兒 。 4、無創(chuàng)性產(chǎn)前基因診斷唐氏綜合癥 近年來發(fā)現(xiàn)孕婦外周血中存在少量胎兒細胞，國外己從孕婦靜脈外周血中分離到少量胎兒細胞，對孕婦及胎兒均未造成任何不良影響，并成功地對一些主要的遺傳性疾病，如各型地中海貧血、Duchenne's肌營養(yǎng)不良癥、囊性纖維化癥、苯

18、丙酮尿癥、血友病等進行產(chǎn)前基因檢測，因?qū)儆谝环N無創(chuàng)性產(chǎn)前檢查而日益受到重視和深入研究。國內(nèi)少數(shù)單位也開始嘗試此種方法 ，但均因胎兒細胞在孕婦外周血中的含量極少，估計胎兒有核紅細胞數(shù)量僅為母血細胞的1/105-1/109，而明顯阻礙了產(chǎn)前基因診斷的開展。為此，可以通過優(yōu)化孕婦外周血胎兒細胞的分離方法，簡化胎兒細胞的鑒定步驟，以提高胎兒細胞的富集率，并嘗試對21三體綜合征進行無創(chuàng)性產(chǎn)前基因診斷 。四母血中胎兒細胞在21三體綜合征產(chǎn)前診斷中的問題與展望 使用母血中胎兒細胞進行非侵入性產(chǎn)前診斷的兩個難點是： 母血中的胎兒細胞稀少，存在大量的母血細胞背景； 需要鑒定屬于胎兒來源。利用母血中的胎兒細胞進行三體綜合征的診斷，目前需解決的問題是：有沒有更特異的胎兒細胞標志以區(qū)分母兒細胞？如何建立簡便的、易于操作的、價格又相對低廉的紅細胞分離技術(shù)？母親外周血胎兒細胞數(shù)目的增多可否作為輔助進行胎兒。推薦精選四治療目前尚無有效治療方法。主要是對癥處理，注意預防患兒感染，加強訓練。如伴有其他畸形可考慮手術(shù)矯正，合并心血管疾病可行手術(shù)修補。對于21三體綜合癥，目前主要在于預防，應(yīng)加強婚前、孕前、產(chǎn)前以及新生兒