線性二次方程模式的基本理解課件

1、 1 L-Q 模式的表達式是什麼？建立這一模式的表達式是什麼？建立這一 DNA 雙鏈斷裂模型雙鏈斷裂模型的分子生物學的基礎理論是如何表述的？簡述的分子生物學的基礎理論是如何表述的？簡述/值的生值的生物學涵義與數(shù)學涵義。物學涵義與數(shù)學涵義。2 敘述臨床放療非常規(guī)超分割照射方式的理論基礎（放射敘述臨床放療非常規(guī)超分割照射方式的理論基礎（放射生物學依據(jù)），你認為哪些情況下適宜采用超分割治療生物學依據(jù)），你認為哪些情況下適宜采用超分割治療方案？方案？3 放射腫瘤學臨床時間劑量因子研究所需遵循的兩項基本放射腫瘤學臨床時間劑量因子研究所需遵循的兩項基本原則是什麼？原則是什麼？4 相對于常規(guī)治療，超分割和加

2、速分割治療是如何實現(xiàn)治相對于常規(guī)治療，超分割和加速分割治療是如何實現(xiàn)治療增益的？療增益的？5 相對于常規(guī)治療，加速分割和超分割治療在治療方式和相對于常規(guī)治療，加速分割和超分割治療在治療方式和臨床效應方面各有什麼特征，如何選擇常規(guī)或加速臨床效應方面各有什麼特征，如何選擇常規(guī)或加速/超分超分割治療？割治療？6 一定射線劑量的照射，正常組織可表現(xiàn)為早期一定射線劑量的照射，正常組織可表現(xiàn)為早期（急性）反應和晚期反應兩種類型，其本質(zhì)的反（急性）反應和晚期反應兩種類型，其本質(zhì)的反應機制是什幺？應機制是什幺？7 列舉腫瘤細胞受到一定劑量照射后表現(xiàn)有加速再列舉腫瘤細胞受到一定劑量照射后表現(xiàn)有加速再增殖的證據(jù)，

3、臨床放射治療的對策是什幺？增殖的證據(jù)，臨床放射治療的對策是什幺？8 根據(jù)你理解的深度，談談什幺是急性反應組織，根據(jù)你理解的深度，談談什幺是急性反應組織，什幺是晚反應組織？什幺是晚反應組織？9 晚期并發(fā)癥發(fā)生的幾率和嚴重程度是否與急性反晚期并發(fā)癥發(fā)生的幾率和嚴重程度是否與急性反應有關？應有關？10 什幺是治療時間現(xiàn)象，臨床治療中，急性反應嚴什幺是治療時間現(xiàn)象，臨床治療中，急性反應嚴重，是否應讓患者稍事休息，提出你的見解。重，是否應讓患者稍事休息，提出你的見解。1924. Crowther 細胞分裂抑制與照射劑量之間存在定量關系細胞分裂抑制與照射劑量之間存在定量關系1931. Blackwood

4、輻射敏感體積輻射敏感體積1932. Coutard 經(jīng)典分割照射方式經(jīng)典分割照射方式1944. Strandquist 280 例皮膚癌、唇癌，繪制時間劑量等效例皮膚癌、唇癌，繪制時間劑量等效 曲曲 線線 D T 0.33 1946. Led 出版出版 輻射對活細胞作用靶學說經(jīng)典之作輻射對活細胞作用靶學說經(jīng)典之作1947. Timofeeff-Ressovsky 和和Zimmer 合著生物學中的擊中合著生物學中的擊中 原理原理1956. Puck 和和 Marcus HeLa S3 細胞株細胞株 建立第一條細胞劑建立第一條細胞劑 量效應曲線量效應曲線1957. Elkind 和和 Whitmo

5、ve 提出多靶方程提出多靶方程1962. Bender 和和 Gooch 提出修正的多靶單擊模型方程提出修正的多靶單擊模型方程1969. Ellis 皮膚結(jié)締組織皮膚結(jié)締組織 提出名義標準劑量概念提出名義標準劑量概念 D = NSD T 0.11 N 0.24 TDF = n d 1.538 x-0.169 103 1972. A.M. Kellerer 和和 H.H. Rossi 提出線性平方模型提出線性平方模型 f = e (D + D 2 ) 1973. K.H. Chadwich 和和 H.P. Leenhouts 提出建立在生物學提出建立在生物學 意義上的線性二次方程式意義上的線性二

6、次方程式 f = e -(D + D 2 )1978. Withers 晚期反應組織更敏感于分次劑量的變化晚期反應組織更敏感于分次劑量的變化 建立超分割治療依據(jù)建立超分割治療依據(jù)1981. Chadwich 和和 Leenhouts 出版放射生物學分子出版放射生物學分子 理論理論 建立建立 DNA DSB 為基礎的分子模型為基礎的分子模型 fp N = fp ( D + D2 ) = fp 2 n D + fp f1n (1- K)n1 1 k1D2D0值：人類腫瘤值：人類腫瘤 100160 cGy，180 cGy 提示局部失敗可能；提示局部失敗可能；N 值：值： D0 值相同，值相同，N 值

7、較高，提示較大的值較高，提示較大的 Dq 值值 （較強的修復（較強的修復 SLD 能力，初始斜率小，輻射抗拒）能力，初始斜率小，輻射抗拒） Dq 值相同，值相同，N 值較高，提示值較高，提示 5 7 Gy 劑量域有相對為劑量域有相對為 低的存活比例低的存活比例D 值：較低的值：較低的 D 值，提示值，提示 1 3 Gy 劑量域有相對為低的存活比劑量域有相對為低的存活比 例，較低的例，較低的 SF2 分數(shù)分數(shù)反映細胞放射敏感性的三個參數(shù)的相關性：反映細胞放射敏感性的三個參數(shù)的相關性： log N = Dq / D0 放射腫瘤學放射腫瘤學 一個世紀的遺撼一個世紀的遺撼Coutard 常規(guī)方案的平衡

8、中掩藏有可以收獲的治療增益常規(guī)方案的平衡中掩藏有可以收獲的治療增益Withers 保持同樣生物效應，分割劑量與總劑量表現(xiàn)雙對保持同樣生物效應，分割劑量與總劑量表現(xiàn)雙對 數(shù)線性相關，晚反應組織等效曲線斜率普遍大于數(shù)線性相關，晚反應組織等效曲線斜率普遍大于 急性反應組織急性反應組織Thames 和和 Fowler 超分割治療和加速分割治療超分割治療和加速分割治療 研究研究 臨床對理論的證實臨床對理論的證實 時間劑量因子研究原則時間劑量因子研究原則 不造成正常組織嚴重晚期損傷的前提下，盡可能提高不造成正常組織嚴重晚期損傷的前提下，盡可能提高 腫瘤的局部控制劑量腫瘤的局部控制劑量 不造成正常組織嚴重急

9、性放射反應前提下，盡可能保不造成正常組織嚴重急性放射反應前提下，盡可能保持療效而縮短總治療時間持療效而縮短總治療時間 超分割治療的理論基礎超分割治療的理論基礎 1932 Coutard 常規(guī)，傳統(tǒng)，經(jīng)典；常規(guī)，傳統(tǒng)，經(jīng)典； 經(jīng)驗性最優(yōu)秀的平衡；經(jīng)驗性最優(yōu)秀的平衡； 換一種說法，是一種妥協(xié)。換一種說法，是一種妥協(xié)。 1978 Withers 晚反應組織晚反應組織 對分次劑量的改變帶給總劑量的對分次劑量的改變帶給總劑量的 影響影響 要較急性反應組織更為敏感；要較急性反應組織更為敏感； 因此，降低分次劑量可不增加晚反應損傷的因此，降低分次劑量可不增加晚反應損傷的 水平水平 而較大幅度地提高總劑量，從

10、而改善腫而較大幅度地提高總劑量，從而改善腫 瘤的瘤的 局部控制率；局部控制率； 釋放了掩藏于常規(guī)治療中本該可以收獲的治釋放了掩藏于常規(guī)治療中本該可以收獲的治 療增益。療增益。 1983 Thames 1984 Fowler 臨床實施超分割治療，臨床實施超分割治療， 使頭頸癌的局部控制率提高了使頭頸癌的局部控制率提高了 10 15 %. 對于放射腫瘤學臨床治療而言對于放射腫瘤學臨床治療而言 降低分割劑量；增加照射次數(shù)，雖然達同樣水降低分割劑量；增加照射次數(shù)，雖然達同樣水 平的腫瘤控制效應平的腫瘤控制效應(TCP)，需要稍稍提高總劑需要稍稍提高總劑 量，但卻大幅度降低了量，但卻大幅度降低了 晚反應

11、組織晚反應組織 發(fā)生損傷發(fā)生損傷 ( NTCP ) 的幾率的幾率; 而若保持而若保持 NTCP 不變不變, 則可允許較大幅度地提則可允許較大幅度地提 高照射劑量高照射劑量, 相對于腫瘤組織而言相對于腫瘤組織而言, 則一定可以則一定可以 提高提高 TCP.（一）常規(guī)治療方案一）常規(guī)治療方案 70 Gy / 35 38 F / 7 7.5 Wks (二）超分割治療方案二）超分割治療方案 1. D 增加，增加， n 增加，增加， d 明顯下降，明顯下降，OTT 相對不變。相對不變。 （準超分割：（準超分割：D 不增加，余相同）不增加，余相同） 2. 在正常組織的耐受劑量限度內(nèi)，小分割劑量允許給予在正

12、常組織的耐受劑量限度內(nèi)，小分割劑量允許給予 更高的總劑量，因此可給予腫瘤相對更高生物效應劑更高的總劑量，因此可給予腫瘤相對更高生物效應劑 量的局部控制。量的局部控制。 3. 細胞周期的重新分布減少了對氧效應的依賴，小劑量細胞周期的重新分布減少了對氧效應的依賴，小劑量 照射時照射時 OER下降，腫瘤獲得放射增敏。下降，腫瘤獲得放射增敏。 4. 急性反應可能相對加重，但對于急性反應可能相對加重，但對于 / 值大的腫瘤可獲得值大的腫瘤可獲得 治療增益。治療增益。 5. 頭頸部腫瘤，每日兩次，每次頭頸部腫瘤，每日兩次，每次 1.11.2Gy，間隔間隔 38hrs。 腫瘤控制率顯著提高，但粘膜反應加重。

13、腫瘤控制率顯著提高，但粘膜反應加重。 當總量超過當總量超過 76.8 Gy 時，晚期并發(fā)癥增加。時，晚期并發(fā)癥增加。 常規(guī)方案常規(guī)方案 70 Gy / 35 F / 7 wks. 超分割方案超分割方案 ，每日兩次，每次，每日兩次，每次 1.15 GY， 間間 隔隔 6 - 8 hrs. 總劑量總劑量 80.5 Gy / 7 wks. 結(jié)果顯示，局部控制率顯著提高，總生存率提結(jié)果顯示，局部控制率顯著提高，總生存率提高，但粘膜反應嚴重，晚期并發(fā)癥無差異。高，但粘膜反應嚴重，晚期并發(fā)癥無差異。（三）加速分割治療方案三）加速分割治療方案1. OTT 顯著縮短，相對于顯著縮短，相對于 OTT 縮短的程度

14、，縮短的程度，n、 d 和和 D不變不變或減少?；驕p少。 （準加速分割：由于治療間斷而總治療時間未縮短，余相（準加速分割：由于治療間斷而總治療時間未縮短，余相同）。同）。2 . 給予一定總劑量的前提給予一定總劑量的前提 下，總治療時間的縮短降低了治療下，總治療時間的縮短降低了治療期間內(nèi)腫瘤細胞再增值的幾率，提高腫瘤控制。期間內(nèi)腫瘤細胞再增值的幾率，提高腫瘤控制。3. D 不增加，照射時間間隔足以使損傷得到完全修復，總治不增加，照射時間間隔足以使損傷得到完全修復，總治療時間對晚期正常組織損傷的影響很小，可以實現(xiàn)治療增療時間對晚期正常組織損傷的影響很小，可以實現(xiàn)治療增益。益。4. 當當 OTT 顯

15、著縮短時，治療期間控制腫瘤細胞再增殖所需顯著縮短時，治療期間控制腫瘤細胞再增殖所需的附加劑量亦可相應減少，同時為防止嚴重的急性反應，的附加劑量亦可相應減少，同時為防止嚴重的急性反應，亦要求照射劑量有所下降，當前者的下降幅度更大時，方亦要求照射劑量有所下降，當前者的下降幅度更大時，方案可獲治療增益。案可獲治療增益。 5. 連續(xù)短程快速分割（連續(xù)短程快速分割（CHART) 頭頸部腫瘤，每日三次，每次頭頸部腫瘤，每日三次，每次 1.5 Gy，間隔間隔 6 hrs, 連連 續(xù)續(xù) 12 天，總量天，總量 54 Gy, 結(jié)果結(jié)果, 局部控制率改善局部控制率改善, 急性反應恢復延遲急性反應恢復延遲, 晚期并

16、發(fā)癥晚期并發(fā)癥 除放射性脊髓炎外除放射性脊髓炎外, 有一定程度減輕。有一定程度減輕。 同期小野推量加速分割同期小野推量加速分割 中晚期口咽癌，常規(guī)分割中晚期口咽癌，常規(guī)分割 70.6 Gy / 52 54 天；加速天；加速 分割且于療程分割且于療程 前前 / 中中 時間段予同期小野推量，時間段予同期小野推量， 68.4 73.4 Gy / 4265 天，后者腫瘤局部控制率、腫天，后者腫瘤局部控制率、腫 瘤生存專率明顯提高，但急性反應發(fā)生率瘤生存專率明顯提高，但急性反應發(fā)生率 亦明顯亦明顯 上升，晚期并發(fā)癥未增加。上升，晚期并發(fā)癥未增加。 周劑量梯度遞增加速分割周劑量梯度遞增加速分割 治療期間每

17、周劑量梯度遞增，開始給予較低照射劑治療期間每周劑量梯度遞增，開始給予較低照射劑 量，以刺激正常粘膜的再增殖反應，以耐受后期加量，以刺激正常粘膜的再增殖反應，以耐受后期加 強的治療。強的治療。（四）加速超分割治療方案四）加速超分割治療方案 同時體現(xiàn)超分割和加速分割的特征。同時體現(xiàn)超分割和加速分割的特征。生物生物數(shù)學模型類型數(shù)學模型類型 現(xiàn)象型模型現(xiàn)象型模型 尋求參數(shù)化數(shù)學描述尋求參數(shù)化數(shù)學描述 機理型模型機理型模型 尋求概念性的參數(shù)化描述尋求概念性的參數(shù)化描述1972 1986 國際上提出國際上提出 9 種模型種模型 4 種種 單徑跡加雙徑跡模式單徑跡加雙徑跡模式 4 種種 單徑跡加多徑跡模式單

18、徑跡加多徑跡模式 1 種種 修復模式修復模式常用細胞存活曲線模型常用細胞存活曲線模型 簡單的多靶單擊模型簡單的多靶單擊模型 f = 1(1e-D/D0)N 修正的多靶單擊模型修正的多靶單擊模型 f = e -D/D1 1(1e -D/D0)N 二次線性平方模型二次線性平方模型 f = e(D+D2) L - Q 模式的合理假設模式的合理假設 1. DNA 完整性完整性 2. DNA DSB 導致細胞死亡導致細胞死亡 3. 生物指標與生物指標與 DNA DSB 直接相關直接相關 4. 效應嚴重程度與效應嚴重程度與 DNA DSB 均數(shù)成正比均數(shù)成正比 5. DNA DSB 數(shù)量依賴于輻射能量沉積

19、及自由基竟爭數(shù)量依賴于輻射能量沉積及自由基竟爭 6. 有效的有效的 DNA DSB 數(shù)量取決于數(shù)量取決于 DNA 損傷的生化修復損傷的生化修復輻射能量沉積理論上的兩種可能輻射能量沉積理論上的兩種可能 N = D +D 2DNA 斷裂數(shù)與存活比率斷裂數(shù)與存活比率 呈指數(shù)性反比關系呈指數(shù)性反比關系 S = e -N S = e (D+D2) 半對數(shù)坐標系半對數(shù)坐標系 表現(xiàn)為表現(xiàn)為 存活率的對數(shù)為劑量的線性平方函數(shù)存活率的對數(shù)為劑量的線性平方函數(shù) - ln S =D+D 2 E = D+D 2 L Q 曲線特征曲線特征1. 介于兩種極端情況之間介于兩種極端情況之間 E1 = D 和和 E2 = D2

20、 2. 初始斜率不為初始斜率不為 03. 第四象限拋物線圖形，連續(xù)彎曲曲線第四象限拋物線圖形，連續(xù)彎曲曲線4. 沒有量化參數(shù)沒有量化參數(shù) D0 Dq N 等等 5. 曲線特異性，曲線特異性， 僅為僅為 ， 所描述所描述 生物學涵義生物學涵義：當當 D = /時時 E1 = D = (/) = 2/ E2 = D 2= (/) 2= 2/ E1 = E2 當當 D /或高或高 LET 生物效應主導為生物效應主導為 E = D 2 晚反應組織損傷更多為晚反應組織損傷更多為D 2，顯然顯然/ 值較小值較小數(shù)學涵義：數(shù)學涵義： n 次照射次照射 d 分割量的分割量的 L - Q 表達式表達式 S =

21、e n(d+d2) E = nd + nd2 D = nd 代入代入 E = D + D d 同除以同除以 ED 1/D = (/E) + (/E) d 總劑量的倒數(shù)為分次量總劑量的倒數(shù)為分次量 d 的一次線性函數(shù)的一次線性函數(shù) /= (/E) / (/E) 圖象上來看圖象上來看/= OB / ( OB / OC ) = OC 公式公式 n1(d1 + d12) = n2(d2 + d22) 亦即亦即 n1（ /）d1 + d12 = n2（ /）d2 + d22 d 確定求確定求 n 的變換值的變換值 n2 = n1 (d1/d2) (/+ d1)/(/+ d2) n 確定求確定求 d 的變

22、換值的變換值 d2 = d1 (n1/n2) (/+ d1)/(/+ d2) n1 d1 d2 確定求確定求 n2 n1 d1 n2 確定求確定求 d2 亦可亦可 D1/D2 = (/+ d2)/(/+ d1)方案變換選擇方案變換選擇 的一般性原則的一般性原則 1. D 1.8 2 Gy 有利于晚反應組織防護有利于晚反應組織防護 2. 日分次照射總量日分次照射總量 6 hr 4. 兩周照射劑量兩周照射劑量 1 因此因此 BED D 晚反應組織晚反應組織 / 值小，值小， 同樣劑量的晚反應組織效應同樣劑量的晚反應組織效應 大于急性反應組織大于急性反應組織 E = D (+ d) 同除以同除以 E

23、 / = (/ ) + d D E / 稱生物總效應稱生物總效應 ( TE ) (/ ) + d 稱分次因子稱分次因子 療程中療程中 d 多次變換時，多次變換時， TE = PE1+ PE2 + PES 常規(guī)常規(guī) n = 35 d = 2 Gy D = 70 Gy 則則 BED10 = 84 Gy BED3 = 116.7 Gy 超分割超分割 n = 70 d = 1.15 Gy D = 80 Gy 則則 BED10 = 89.8 Gy BED3= 111.4 Gy BED10 6.9 % BED3 4.5 % 治療增益治療增益 12.6 % 被迫中斷，恢復照射，后續(xù)補償被迫中斷，恢復照射，后

24、續(xù)補償 對腫瘤局部控制率對腫瘤局部控制率 P 的估計的估計 P = 649.9-0.5761T-23.8D(1+d/462)+0.2271T D2 HDR E = n(d + d2) E = D (+ d) BED = D 1 + d / (/ ) LDR E = D + d2 f ( t) BED = D 1 + D f ( t) / (/ ) 其中其中 f ( t) = 2 1 -（1-e- t) / t / t 或或 f ( t) = 2 t -（1-e- t) /（ t）2 其中其中 t 連續(xù)照射時間連續(xù)照射時間 = 0.693 / T1/2 T1/2 = 半值修復時間半值修復時間 相

25、對效應劑量比相對效應劑量比 RED = BEDLDR / BEDHDR 若若 T1/2 則則 / RED T1/2 = 0.75 hr RED=1 當腫瘤當腫瘤 RED 正常組織正常組織 RED，宜選擇宜選擇 HDR LDR 向向 HDR 的等效轉(zhuǎn)換的等效轉(zhuǎn)換 d = 1/2 (/ ) 1 +1+4 BEDLDR / n (/ ) 1. 不適晚反應組織時間劑量關系的評價不適晚反應組織時間劑量關系的評價2. 適于適于 5 30 次分割，次分割，n 時，時，N 指數(shù)指數(shù) 3. T 需減去增值潛伏時間，需減去增值潛伏時間，TC 時，時， T 指數(shù)指數(shù)4. 高高 LET , N 指數(shù)指數(shù),如中子照射皮

26、膚如中子照射皮膚 N0.045. 各異的適用公式各異的適用公式 皮膚皮膚 D= NSD T0.11 N0.24 肺肺 D=BED T0.06 N0.37 CNS D=BED T0.05 N0.45L Q 模式局限性模式局限性 f = e - (d + d2)1. SLD 獲完全修復，細胞沒有增值獲完全修復，細胞沒有增值2. 多數(shù)多數(shù) / 值來自動物實驗值來自動物實驗3. 適用于適用于 1 8 Gy 分割量分割量; d 2 Gy有時估計過高有時估計過高4. / 在在 2 4 Gy，對等效劑量估計的不準確程度對等效劑量估計的不準確程度 上升上升5. 多種因素影響多種因素影響/ 值的穩(wěn)定性值的穩(wěn)定性 / 值范圍，急性反應組織值范圍，急性反應組織 6 14 Gy 估計判斷估計判斷 10 Gy 晚期反應組織晚期反應組織 1.5 5 Gy 估計判斷估計判斷 3 Gy 1. 處于不同周期時相處于不同周期時相 2. 當當 d 或劑量率或劑量率時，時， / 3. 皮膚照射面